I-期臨床藥代動力學試驗設(shè)計

1、期臨床藥代動力學試驗設(shè)計1. 單次給藥臨床藥代動力學研究     (1) 受試者例數(shù) 812     (2) 藥物劑量 一般選用低、中、高三種劑量。劑量的確定主要根據(jù)期臨床耐受性試驗的結(jié)果,以及討論后確定的期臨床試驗時采用的治療劑量,高劑量組劑量必須小于人最大耐受的劑量。     (3) 研究步驟 受試者在試驗日前一日進入期臨床監(jiān)護室(或病房),晚上進統(tǒng)一清淡飲食,然后禁食10小時,不禁水過夜。次日早上空腹

2、(注射給藥時不需空腹)口服藥物,用150200ml溫水送服(如需收集尿樣,則在服藥前排空膀胱),服藥后1小時后可適量飲水,24小時后進統(tǒng)一清淡飲食。按試驗方案在服藥前、后不同時間采取血樣或尿樣(如需收集尿樣,應(yīng)記錄總體后,留取所需量)。試驗期間受試者均應(yīng)在監(jiān)護室(病房)內(nèi),避免劇烈運動,禁服茶、咖啡及其他含咖啡和醇類飲料。 (4) 采樣點的確定 采樣點的確定對藥代動力學研究結(jié)果具有重大的影響。服藥前采空白血樣品,一個完整的血藥濃度時間曲線,應(yīng)包括藥物各時相的采樣點,一般在血藥濃度時間曲線峰前部至少取4個點,峰后部取6或6個以上的點,一般共為1113個采樣點。即至少應(yīng)有35個

3、消除半衰期的時間,或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/101/20。 如果同時采取尿樣時,則應(yīng)采取服藥前尿樣及服藥后收集不同時間段的尿樣。為保證最佳的采樣點,建議在正式試驗前,進行預試驗工作,然后根據(jù)預試驗的結(jié)果,審核并修正原設(shè)計的采樣點。    (5) 藥代動力學參數(shù)的估算 試驗中測得的各受試者的血藥濃度時間的數(shù)據(jù)一般可用模型法或非房室模型分析,進行藥代動力學參數(shù)的估算,求得新藥的主要藥代動力學參數(shù),包括有: Ka、 Tmax(實測值)、Cmax(實測值)、AUC(梯形法求算)、Vd、Kel、t1/2和CL等。從

4、尿藥濃度估算藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。(6) 新藥申報時應(yīng)提供的數(shù)據(jù)包括以下幾方面 各個受試者的血藥濃度時間數(shù)據(jù)及曲線圖和其平均值(±SD)及曲線圖。 提供各受試者的主要藥代動力學參數(shù)和其平均數(shù)值(±SD)I 對新藥單劑量給藥臨床藥代動力學的規(guī)律和特點進行扼要的討論和小結(jié)。   多次給藥臨床藥代動力學研究藥物臨床試驗網(wǎng)0AfXq&r2Q!s dj新藥在臨床上將連續(xù)多次應(yīng)用或消除 t1/2較長時,應(yīng)考慮該藥多次給藥可能引起體內(nèi)積蓄或改變藥代動力學規(guī)律,故需對該藥進行多次藥帶動力學研究,指在

5、考察新藥多次給藥后的穩(wěn)濃度(Css)、達穩(wěn)態(tài)濃度的速率和程度、藥物谷、峰濃度之間的波動系數(shù)(DF)和藥代動力學規(guī)律是否發(fā)生改變、是否存在藥物積蓄作用及Css和臨床藥理效應(yīng)(藥效和不良反映)的關(guān)系。如果不進行多次給藥試驗時應(yīng)加以說明。    (1) 受試者的選擇和要求,試驗藥物的要求和受試者的例數(shù) 均同單次給藥      (2) 試驗藥物劑量 采用期臨床試驗擬訂的一種治療劑量。并根據(jù)單次給藥藥代動力學參數(shù)中的消除半衰期和期臨床試驗給藥方案中制訂的服藥間歇和給藥日數(shù),取

6、定總服藥次數(shù)和劑量。     (3) 研究步驟 受試者在試驗期間內(nèi)在期臨床試驗室監(jiān)護下進行服藥、采集樣本和活動。以上試驗如為口服藥物則均用150200ml溫水送服，受試者早、中、晚三餐均進統(tǒng)一飲食。     (4) 采樣點的確定 根據(jù)單劑量藥代動力學求得的消除半衰期，估算新藥可能達到穩(wěn)態(tài)濃度的時間，但在達穩(wěn)態(tài)之時，應(yīng)連續(xù)測定3天的谷濃度（給藥前）以確定以達穩(wěn)態(tài)濃度。一般采樣點最好安排在不同天的早上空腹給藥前，以排除飲食、時辰以及其他因素的干擾。當確定已達穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次

7、給藥后，采取一系列血樣，包括各時相（同單次給藥），以測定穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線。      (5) 藥代動力學參數(shù)的估算 根據(jù)試驗中測定的3次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線數(shù)據(jù)，求得相應(yīng)的藥代動力學參數(shù);峰時間（Tmax）、峰濃度（Cmax）、消除（血漿）半衰期（t1/2）、消除率（CL）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Cav）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下面積（AUCss）及DF（波動系數(shù)）等藥代動力學參數(shù)。      (6) 新藥申報時提供的數(shù)據(jù)  各受試者的三次

8、谷濃度數(shù)據(jù) 各受試者最后一次服藥后的穩(wěn)態(tài)濃度時間的數(shù)據(jù)和曲線圖及其平均數(shù)據(jù)（±SD）和曲線圖。 各受試者最后一次用藥后的有關(guān)吸收分布及消除的主要藥代動力學參數(shù)及其平均值（±SD） 各受試者的Css、Cav、DF的數(shù)據(jù)和其平均值（±SD） 多次給藥的藥代動力學的規(guī)律和特點及與單次給藥藥代動力學進行比較，并做扼要討論和小結(jié)。     進食對口服藥物制劑藥代動力學影響的研究指在觀察口服藥物在飲食前、后服藥時對藥物藥代動力學，特別對藥物的吸收過程的影響。    進

9、行本試驗時，受試者的選者和要求， 試驗藥物的要求均同前。   試驗步驟：本試驗應(yīng)采用隨機雙周期交叉設(shè)計。受試者例數(shù) 68例（男性）。藥物劑量 同單次口服期臨床試驗治療劑量。試驗步驟 受試者隨機分2組。一組在試驗前禁食10小時左右，于次日早晨空腹口服藥物，用150200ml溫水送服，服藥后，4小時進統(tǒng)一飲食，嚴格控制進餐量（牛奶1杯、面包2片、雞蛋2個、肉腸2片、蔬菜色拉1勺）。其余步驟均同前。另一組受試者在試驗前禁食10小時后，進統(tǒng)一飲食后，立即口服藥物（5分鐘內(nèi)），用150 200ml溫水送服，4小時后進統(tǒng)一飲食。其余步驟均同上。兩組清洗期為1或2周或更長。   采樣點的取定 主要藥代動力學參數(shù)(Cmax、Tmax、AUC)的估算，新藥申報時應(yīng)提供的數(shù)據(jù)等方面均同單次給藥藥代動力學研究。最后對進食是否影響該藥吸收及其藥代動力學規(guī)律進行分析和小結(jié)。      期和期臨床試驗中的藥代動力學研究新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動力學研究，包括單次給藥或/和多次給藥的藥代動力學研究，