通脈顆粒工藝方案

1、通脈顆粒工藝驗證方案xxxx藥業(yè)有限公司2016 年驗證方案審批表項目名稱通脈顆粒工藝驗證方案驗證類別驗證類型完成日期方案起草部門方案起草人起草日期驗證參加人員驗證組長驗證范圍 和程度驗證范圍：通脈顆粒工藝規(guī)程。程度：確認(rèn)通脈顆粒工藝規(guī)程的重現(xiàn)性，證明按照通脈顆粒提取、制劑工藝規(guī)程進(jìn)行操作，能夠生產(chǎn)出符合注冊標(biāo) 準(zhǔn)和預(yù)定用途的產(chǎn)品。會簽人員對驗證 方案的審查意見生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人 （簽字）日期質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人 （簽字）日期驗證委員會主任 （簽字）日期目錄一、概述二、驗證目的三、驗證小組成員職責(zé)四、工藝文件五、驗證方法六、工藝驗證七、產(chǎn)品的檢驗八、偏差調(diào)查：九、再驗證；十、結(jié)果評價與結(jié)論十一、驗證委員

2、會意見十二、驗證方案培訓(xùn)附件1、批生產(chǎn)記錄附件2、批檢驗記錄一、概述隨著國家對通脈顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，為確保通脈顆粒能夠符合現(xiàn) 行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照驗證管理文件規(guī)定對通脈顆粒生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行再驗 證。通過工藝驗證證明通脈顆粒生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、具有重現(xiàn)性。按照該產(chǎn)品 生產(chǎn)工藝規(guī)程能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品。 本工藝驗證是在廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗方法、關(guān)鍵生 產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗證合格且在有效期的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。二、驗證目的按通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程、有關(guān)GMP管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 及驗證文件要求，連續(xù)進(jìn)行三批生產(chǎn)，證實設(shè)計的工藝過程的實用性，設(shè) 計的生產(chǎn)工藝和設(shè)計產(chǎn)品質(zhì)

3、量能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、 操作規(guī)程合理、設(shè)備與生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點合理，具有可靠性和 重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。三、驗證小組成員職責(zé)成員姓名所在部門、職務(wù)3.1驗證小組成員:組長生產(chǎn)部長副組長質(zhì)量部長組員-r -h- 口 丄乙員組員QC組員QA組員設(shè)備部長組員主任組員操作工組員物供部長負(fù)責(zé)驗證方案的審批負(fù)責(zé)驗證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗證方案規(guī)定項目的順利實施負(fù)責(zé)驗證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。負(fù)責(zé)驗證報告的審批，負(fù)責(zé)發(fā)放驗證證書。3.2生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗證方案的起草、設(shè)計及實施.負(fù)責(zé)提供相關(guān)的SOP。3.3設(shè)備部：負(fù)責(zé)提供本設(shè)備的詳細(xì)資料。負(fù)責(zé)組織試驗所用儀器、

4、設(shè)備的驗證。負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具的校正。3.4質(zhì)量部：負(fù)責(zé)驗證方案相關(guān)的檢驗及結(jié)果分析。負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的選擇和評價。3.5車間負(fù)責(zé)實施驗證方案。負(fù)責(zé)將本部門相關(guān)的驗證數(shù)據(jù)收集到方案中，并上報。四、工藝文件4.1產(chǎn)品概述藥品名稱：通用名：通脈顆粒漢語拼音：Ton gmai Keli劑型：顆粒劑性狀：為棕黃色的顆粒；氣微，味甜，微苦。功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化, 腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。規(guī)格：每袋裝10g用法用量：口服。一次 10g，一日2-3次。包裝：復(fù)合膜袋。貯藏：遮光，密閉保存。有效期：24個月。批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 ZXXXXXXXX4.2處方和依據(jù)處方組成及用量

5、：批量：7萬袋品名編碼基準(zhǔn)處方(g)處方(kg)丹參Y-001350350葛根Y-004350350川芎Y-003350350合計/10501050本處方投料均為飲片，經(jīng)檢驗合格后方可投料。制劑處方：7萬袋/批名稱編碼處方(kg )通脈清膏XXX280-310kg蔗糖XXXX652-514kg制成/7萬袋處方依據(jù)：國家食品藥品監(jiān)督管理總局 國家藥品標(biāo)準(zhǔn) (WS3-B-0824-91-2015)4.3制劑工藝流程圖工藝流程簡述以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小時，第二次1小時合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.08 (55 C),趁熱濾過，濾液濃縮至 相對密度為1.381.40 (55

6、C)的清膏，加入蔗糖粉適量，制成顆粒， 低溫干燥制成，即得。432通脈顆粒工藝流程圖見工藝規(guī)程 XXXXXXXX4.4工藝規(guī)程見通脈顆粒工藝規(guī)程 XXXXXXXX生產(chǎn)工藝過程介紹：提取部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求確認(rèn)丹參、川芎、葛根三味藥材加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時間符合工 藝要求。確認(rèn)煎煮液濃縮符合工藝要求。固體制劑工藝部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求。確認(rèn)槽型混合機所混合物料色澤均勻，所制軟材適中。確認(rèn)搖擺顆粒機所制顆粒色澤一致，粒度均勻。確認(rèn)干燥所需溫度符合工藝要求，干燥時間符合規(guī)定。確認(rèn)振蕩篩選粒粒度符合工藝要求確認(rèn)顆粒包裝機裝量，密封性符合工藝要求。確認(rèn)外包裝工序符合要求。5、驗證

7、要求：（提取工藝部分，固體制劑工藝部分）5.1.取樣：本驗證樣品的取樣在工序操作過程中進(jìn)行。5.2 .每個部位的樣品必須單獨測試有關(guān)項目。5.3 .主要參數(shù)：所有原輔料必須通過各原輔料測試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項目。裝量差異：每15分鐘取10袋，按裝量差異檢查法，裝量差異 限度在±4%。該產(chǎn)品的工藝驗證必須連續(xù)生產(chǎn)三批。五、驗證方法以通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程 XXXXXXXX為藍(lán)本，以符合GMP車間為生產(chǎn)基本條件，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān) GMP管 理文件，按照各崗位SOP進(jìn)行操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三批通 脈顆粒，提取批號為、;制劑批號： 、。按照相關(guān)的GMP管理文件取樣檢驗。通過各工序的運行驗證產(chǎn)

8、品的工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 要求。六、工藝驗證6.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備：生產(chǎn)前檢查：生產(chǎn)車間全面清場合格，有 清場合格證并在 有效期內(nèi)；環(huán)境監(jiān)測符合 D級潔凈度要求，生產(chǎn)前必須開啟空調(diào)凈化系 統(tǒng)；生產(chǎn)人員經(jīng)崗位培訓(xùn)，考試合格后上崗。所有物料檢驗合格，領(lǐng)用量準(zhǔn)確，并有領(lǐng)料人、復(fù)核人簽字。所有標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)。6.2提取部分：所有飲片應(yīng)符合公司內(nèi)控飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提取、濃縮：操作過程：（一）將丹參、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮兩次，第一次加入藥材10倍量的飲用水，煎煮1.5小時，第二次加入藥材8倍 量的飲用水，煎煮1小時。合并煎煮液，用120目篩網(wǎng)過濾，濾液

9、存于 儲液罐。（二）1.先用雙效濃縮器進(jìn)行濃縮。工藝技術(shù)參數(shù)；濃縮溫度： I效 溫度 7080 C; H效溫度 6070 C;真空度：I效真空度-0.04 -0.05MPa ; H 效真空度-0.06 -0.08MPa。2.濃縮合并液濃縮至相對密度1.08左右（70 C）時停止加熱，趁熱 用120目篩過濾，濾液打入真空濃縮器進(jìn)行再濃縮。主要工藝參數(shù)。溫 度6070 C；真空度-0.05-0.06 MPa;濃縮至相對密度 1.381.40 （55 C熱測）時，打入收膏間。取樣時間：濃縮結(jié)束后。取樣量：取xxml取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項目；相對密度用密度計測定，外觀用目測檢查。檢驗結(jié)果：見附

10、件驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中提取、濃縮工 序進(jìn)行考察，總結(jié)如下：（表一）煎煮項目-7批號一工藝要求加水量10倍、8倍蒸汽壓力0.2 ±0.02Mpa煎煮溫度98 C -100 C煎煮時間1.5h、1h（表二）雙效濃縮項目批號工藝要求蒸汽壓力0.2 ±0.05MPa真空度I效-0.04 -0.05MPaU效-0.06 -0.08MPa濃縮 溫度I效70 C 80 CU效60 C 70 C浸膏相對密度1.08 1.10 (60 C)（表二）真空減壓濃縮頂目批號''''工藝要求蒸汽壓力0.20 ±0.05MPa真空度-0.0

11、55 ±0.005MPa濃縮溫度60 ±5 C浸膏相對密度1.38 1.40 (55 C)出膏量280kg-310kg出膏率約28%鑒別川芎應(yīng)檢出川芎葛根應(yīng)檢出葛根丹參應(yīng)檢出丹參含量丹酚酸B不低于0.75%葛根素不低于1.25%驗證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA :日期:6.3固體制劑部分：631制粒：631.1操作過程：取通脈清膏、蔗糖粉各 1份投入槽型混合機，開 啟混合機，轉(zhuǎn)速為20rpm，攪拌均勻，制成適宜軟材，用 YK160搖擺式 顆粒機14目尼龍網(wǎng)制粒，將制好的顆粒接入盤中，厚度為 2 3cm，放 入推車，50 C 60 C熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥約4小時，每2小時翻盤一次，

12、 干燥至顆粒水分小于4%。取樣位置：在熱風(fēng)循環(huán)烘箱上中下不同位置取樣，共取3個點進(jìn)行檢測。取樣時間：制粒干燥結(jié)束后。 取樣量：每個取樣點各取xxg取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項目：1、目測檢查2、水分檢查檢驗結(jié)果：見附件631.2驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中制粒工序進(jìn)行考察，總結(jié)如下:項目、一.申工藝要求號制粒14目篩干燥溫度5060 C顆粒性狀大小均勻、色澤一致顆粒三4%上中下上中下上中下水分驗證結(jié)論：檢查人：檢驗人：復(fù)核人：QA:日期:選粒操作過程：用ZSF-2振蕩篩（10目、60目）選粒，使選粒后的 粒度小于10%。取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣時間：在選粒的開始（B）、中間（

13、M）、結(jié)束（E）各取樣一次，共取 3個點進(jìn)行檢測。取樣量：每個點各取xxg檢查項目：粒度溶化性檢驗結(jié)果：見附件6.322驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中選粒工序進(jìn)行驗證, 總結(jié)如下：批號項目、工藝要求BMEBMEBME粒度不能通過一號篩與 能通過四號篩的總 和，不能超過10%溶化性應(yīng)符合規(guī)定驗證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA:日期:633總混：633.1操作過程：按EYH-3000A型二維運動混合機操作及維護(hù)保養(yǎng)程 序xxxxxxxx將合格顆粒混合30分鐘，轉(zhuǎn)速為6.8rpm,裝潔凈袋。二維 混合機取樣位置圖：羊器。銹鋼取取樣時間：總混完畢t .取樣位置:在設(shè)備備內(nèi)前、中、后 為 1，2，

14、3,，4*行葛根、丹皮、川芎鑒別。取樣量：每個取樣檢查項目：性狀、含量測定：檢驗運動豁機見附件驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中總混工序進(jìn)行驗證, 總結(jié)如下：心、樣用具：盼別取樣取三個點，編號分別 ，8，9，分別檢測丹和葛根素含量并進(jìn)i合機示意圖通脈顆?？偦旃ば驍?shù)據(jù)檢測表項喬泄號工藝要求混合時間/轉(zhuǎn)速30mi n/6.8rpm性狀應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色 的顆粒；氣微，味甜，微苦。物料平衡99.5-99.9%薄層鑒別應(yīng)檢出丹參、葛根、川芎含量測定取樣點123456789123456789123456789葛根素含量0.5%RSD <3.0丹酚酸B含量0.3%RSD <3

15、.0工藝參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)工藝參數(shù)：1.混合時間：30分鐘2.轉(zhuǎn)數(shù)：6.8rpm可接受標(biāo)準(zhǔn)：1.性狀：目視應(yīng)應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，味甜，微苦。2.物料平衡：99.5-99.9%3.薄層鑒別：應(yīng)檢出葛根、丹參和川芎。4.含量：葛根素：>0.5%，丹酚酸B : >0.3%RSD <3.0%驗證結(jié)論: 檢查人：復(fù)核人:QA :日期:634顆粒分裝：6.341操作過程：依據(jù)控制參數(shù)設(shè)定橫封、縱封溫度，預(yù)熱。達(dá)到設(shè)定參數(shù)后，開機，調(diào)整轉(zhuǎn)速為60-100袋/min，根據(jù)熱封情況, 調(diào)整各工藝參數(shù)，使批號清晰，熱封平整，密封，裝量準(zhǔn)確，置周轉(zhuǎn)筐， 裝量差異在士 4%，每

16、15分鐘稱量一次裝量。取樣時間：隨機取樣取樣量：XX袋檢查項目：外觀、密封性檢查檢驗結(jié)果：見附件6.342驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中顆粒分裝工序進(jìn)行 考察，總結(jié)如下：項批號工藝要求夕卜觀應(yīng)裁切整齊、美觀三期打印應(yīng)正確清晰密封性應(yīng)密封嚴(yán)密裝量差異±4%物料平衡99.0 99.9%驗證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA:日期:外包裝：按批包裝指令領(lǐng)取外包裝材料，包裝結(jié)束統(tǒng)計用量，實用量、 剩余量、殘損量之和是與領(lǐng)用量相同，物料平衡100%，包材消耗在定額范圍內(nèi)。檢查項目：全檢檢驗結(jié)果：見附件驗證總結(jié)：對通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過程中外包裝工序進(jìn) 行考察，總結(jié)如下：批號項目工藝要求成品

17、率三93%紙盒物料平衡100%紙盒耗率1%說明書物料平衡100%說明書耗率1%外觀*應(yīng)符合規(guī)定*說明書數(shù)量、折疊符合要求；批號、生產(chǎn)日期、有效期準(zhǔn)確、清晰、端正；紙箱裝量準(zhǔn)確、 封口嚴(yán)實牢固。驗證結(jié)論：檢查人：復(fù)核人：QA :日期：七、產(chǎn)品的檢驗7.1按產(chǎn)品的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗。7.2驗證中生產(chǎn)通脈顆粒，按質(zhì)量監(jiān)控點進(jìn)行取樣，按檢驗規(guī)程進(jìn)行 中間產(chǎn)品、待包裝品、成品檢驗。檢驗記錄見質(zhì)量部存檔原始記錄。檢驗 合格報告書見通脈顆粒批生產(chǎn)記錄。7.3判斷標(biāo)準(zhǔn)：中間產(chǎn)品、成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。八、偏差調(diào)查：對驗證過程中發(fā)生的偏差結(jié)果進(jìn)行說明，內(nèi)容包括可 接受標(biāo)準(zhǔn)的正當(dāng)性和對操作的影響，如果沒有偏差，則不用填寫。偏差描述：偏差處理并證明其可接受：對操作、功能和工藝的影響：評價者：日期：復(fù)核者：日期：九、再驗證；如果存在下列情形之一時，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗證。生產(chǎn)工藝做了重要修改，需再驗證。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程發(fā)生重大變化，需再驗證。生產(chǎn)設(shè)施、主要設(shè)備有重大變更，需再驗證。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，需再驗證。到達(dá)規(guī)定的再驗證周期，需再驗證。十、結(jié)果評價與結(jié)論驗證小組對檢驗結(jié)果進(jìn)行綜合評審，做出驗證結(jié)論。對檢驗結(jié)果的評審應(yīng)