糖尿病基礎與臨床進展及思考

1、 糖尿病基礎與臨床進展及思考nDM流行病學現(xiàn)狀n病因?qū)W與發(fā)病機制研究n并發(fā)癥研究進展n重視合并癥研究nDM診斷與分型n治療n20世紀40年代Joslin在美國首開糖尿病流行病學調(diào)查先河n通過糖尿病流行病學調(diào)查，明確糖尿病患病率、診斷率等，一方面提高認識，另一方面可通過數(shù)字影響公共衛(wèi)生政策，對糖尿病防治具有重要推動作用糖尿病及其并發(fā)癥的流行病學我國DM主要是T2DM患病率急劇升高nT2DM患病率： 1979：1.00 1996：3.21 2002：4.37 年增 0.1以上,全國約4000萬*n2002年衛(wèi)生部組織的全國調(diào)查顯示大城市20歲以上人群糖尿病患病率已達6.4%n2004年上海等大城市

2、DM患病率甚至已達10%* 中國糖尿病防治指南 n我國DM患病率仍處于升高趨勢，人群日益龐大,且存在診斷率低、達標率低等特點，DM防治形勢嚴峻，任重而道遠。 病因?qū)W研究n 糖尿病的遺傳學病因研究是熱點也是難點 糖尿病特別是T2DM具有十分復雜的異質(zhì)性，往往是多基因與環(huán)境綜合作用的結(jié)果，其遺傳學研究面臨巨大挑戰(zhàn)。n研究成果：發(fā)現(xiàn)多個單基因突變糖尿病，例如各型MODY及線粒體糖尿病等；發(fā)現(xiàn)一些DM相關的染色體位點n其它進展不大 n如何突破糖尿病遺傳學研究的困局？n關鍵是采取新的研究策略 采用大樣本、分層、前瞻性研究 及多基因相互作用研究 引入更多的流行病學實驗設計理念和方法 DM發(fā)病機制及病理生理

3、n 發(fā)病機制：兩條主旋律，IR與B細胞功能缺陷nT1DM是B細胞破壞，B細胞功能喪失 對于免疫機制導致T1DM患者胰島細胞破壞和T1DM的發(fā)生原因，至今仍不很明確，存在很多爭論及盲點nT2DM的發(fā)病共同機制是B細胞功能缺陷對IR的失代償胰島素敏感性與B細胞功能間存在相互依賴互動式的雙曲線關系正常曲線正常曲線胰島素敏感性胰島素敏感性 敏感敏感抵抗抵抗胰島素分泌2 型糖尿病的發(fā)病機制型糖尿病的發(fā)病機制: 從曲線跌落從曲線跌落正常曲線正常曲線胰島素敏感性胰島素敏感性敏感敏感抵抗抵抗胰島素分泌胰島素分泌2 型糖尿病型糖尿病Bergman RN. Diabetes, 1989;38:1512-1527.

4、胰島素抵抗胰島素抵抗:病因與機制病因與機制 遺傳因素環(huán)境因素少見突變6胰島素受體6葡萄糖轉(zhuǎn)運子6信號蛋白常見形式6大量未經(jīng)確認的6較少運動6飲食過量6老齡化6用藥6高血糖6FFA升高胰島素抵抗細胞功能受損的原因與機制遺傳背景缺陷遺傳背景缺陷多基因胰島素分泌損害多基因胰島素分泌損害b細胞發(fā)育不良細胞發(fā)育不良高糖毒性高糖毒性細胞中細胞中胰胰淀素和甘油三酯沉積淀素和甘油三酯沉積胰島素抵抗胰島素抵抗的持續(xù)壓力的持續(xù)壓力炎癥因子炎癥因子高脂毒性高脂毒性細胞自身胰島素抵抗細胞自身胰島素抵抗 細胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭細胞由代償?shù)绞Т鷥數(shù)街饾u衰竭細胞凋亡細胞凋亡T2DM發(fā)病機制相關的新觀點與概念n脂毒性n

5、糖毒性n糖脂病n糖胖病nB細胞自身的IRnT2DM與炎癥脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)脂毒性與糖毒性作用環(huán)節(jié)肝糖輸出和周邊組織利用糖能力 胰島素分泌功能不全胰島素分泌細胞功能損傷細胞功能損傷胰島素抵抗作用胰島素抵抗作用組織對胰島素反應 高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習慣糖毒性高胰島素血癥FFA 脂毒性脂毒性糖脂病(diabetes mellipitus) 糖脂病(diabetes mellipitus)是糖尿病的新概念以及新術語,脂代謝異常是T2DM的發(fā)病機理中的原發(fā)事件。這一概念的提出刷新了T2DM的發(fā)病機理，對T2DM的防治策略產(chǎn)生深遠影響。 糖尿病肥胖?。╠iabes

6、ity) 肥胖與T2DM的發(fā)生發(fā)展關系密切，均是胰島素抵抗綜合征的重要部分。肥胖的致糖尿病作用及增加心血管危險性是通過IR機制，可以使脂肪異位沉積，引起脂胰、脂肝、脂心等，即所謂“脂毒性” （lipotoxicity)。在此基礎上提出糖尿病肥胖病新概念。細胞自身胰島素抵抗的研究n細胞同樣是胰島素的作用靶點，專一性剔除胰島細胞自身的胰島素受體的小鼠，在葡萄糖刺激下，第一時相胰島素分泌完全缺失，第二相胰島素分泌也較為遲鈍，酷似2型糖尿病中的細胞缺陷。n這一研究表明完整的胰島素信號系統(tǒng)為細胞本身分泌胰島素功能所必需，提示細胞水平的胰島素抵抗日久也會引起胰島素分泌下降，從而有可能以一元論：胰島素抵抗來

7、解釋2型糖尿病的發(fā)病機制及自然病程。T2DMT2DM一種慢性炎癥性疾病一種慢性炎癥性疾病n炎癥在T2DM發(fā)病中可能的機制n炎癥因子通過干擾胰島素信號通路誘發(fā)IRn細胞因子通過炎癥過秤損傷B細胞功能n炎癥與T2DM血管并發(fā)癥nT2DM大血管病變主要是指動脈粥樣硬化n在對動脈粥樣硬化機制的研究中已證實其是一種慢性炎癥性疾病。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機制n糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與高血糖、高血壓、血糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與高血糖、高血壓、血脂紊亂、吸煙及遺傳背景等有關脂紊亂、吸煙及遺傳背景等有關n既往認為高血糖通過以下途徑引起組織器官既往認為高血糖通過以下途徑引起組織器官損害損害n多元醇通路活

8、性增加、多元醇通路活性增加、nAGEs（終末糖基化產(chǎn)物）終末糖基化產(chǎn)物）形成增加、形成增加、nPKC（蛋白激酶蛋白激酶C）的激活、的激活、n己糖胺通路活性增加己糖胺通路活性增加nBrownlee， ADA 2004年年Banting 獎獲得獎獲得者提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機制學說者提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機制學說 高血糖導致組織損害的統(tǒng)一機制學說高血糖導致組織損害的統(tǒng)一機制學說氧化應激通過多種途徑氧化應激通過多種途徑造成細胞損傷造成細胞損傷線粒體電子傳遞鏈過線粒體電子傳遞鏈過氧化物的產(chǎn)生過量氧化物的產(chǎn)生過量高血糖高血糖多元醇途徑激活多元醇途徑激活AGE增加增加PKC激活激活己糖胺途徑激活己

9、糖胺途徑激活器官組織損傷器官組織損傷4大經(jīng)典途徑大經(jīng)典途徑統(tǒng)一機制學說統(tǒng)一機制學說n在體外實驗中，應用解偶聯(lián)蛋白1（UCP-1）、錳超氧化物歧化酶（Mn SOD）等方法使線粒體中的超陽陰離子水平恢復正常，可以抑制抑制PKC的激活、果糖胺的生成、AGE的形成和山梨醇的聚積。DM合并癥研究受到重視nMS以中心性肥胖、高血糖、高血壓及血脂異常為主要特征，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎的臨床癥候群。n代謝綜合征已成為當今世界的重大健康問題n存在多個診斷標準，如WHO, ATPIIIn2004年4月，中華醫(yī)學會糖尿病學分會提出我國人群的代謝綜合征診斷標準，依據(jù)新標準目前我國城市社區(qū)20歲以上成人代謝綜合

10、征的患病率為14%-16%代謝綜合征（代謝綜合征（MSMS）肥胖n糖尿病的流行與全球性的肥胖危機有密切關系。兒童及青少年糖尿病與肥胖的關系更為密切。n肥胖是由于能量平衡失調(diào)，致使脂肪容量增多的狀態(tài)，常伴胰島素抵抗、血脂異常、血液高凝及低度炎癥狀態(tài)，是發(fā)展為T2DM和心血管疾病的重要危險因子。脂肪細胞內(nèi)分泌功能受到重視n多種脂肪細胞因子的發(fā)現(xiàn)及其作用機制的深入研究是近年肥胖、糖尿病研究領域的熱點和亮點。n與炎癥、胰島素抵抗及細胞功能紊亂均有密切關系，如TNF-、IL-6、FFA等可降低胰島素信號傳導，而脂聯(lián)素則可增加胰島素敏感性并刺激胰島素分泌。n將血糖代謝異常置于更廣闊的代謝相關背景包括肥胖、

11、血脂異常等狀況下，將更有利于認識DM的本質(zhì)及其危害，有利于更好的控制DM及減輕其危害。DM分型 日趨完善全面n1965 WHO第一次分型報告n1980 WHO分型n1985 WHO分型n1997 ADA 和 1999 WHO分型能更明確的反映各種糖尿病的病因及發(fā)病機能更明確的反映各種糖尿病的病因及發(fā)病機制，有助于指導診斷與治療制，有助于指導診斷與治療 DM的分型日趨完善全面n新分型中原屬于新分型中原屬于2 2型糖尿病的型糖尿病的MODYMODY等被歸等被歸于特異性于特異性DMDM，反映了人們對單基因突變，反映了人們對單基因突變DMDM的進一步認識的進一步認識n新分型提出新分型提出IFGIFG、

12、IGRIGR的概念的概念nIFGIFG與與 IGT IGT 都是糖尿病前期狀態(tài)，但其代表了都是糖尿病前期狀態(tài)，但其代表了不同的病理生理學特點，不同的病理生理學特點， IFG IFG與基礎胰島素分泌缺陷和肝臟胰島素抵抗與基礎胰島素分泌缺陷和肝臟胰島素抵抗更相關，而更相關，而IGTIGT與外周組織（脂肪、肌肉等）與外周組織（脂肪、肌肉等）胰島素抵抗和胰島胰島素抵抗和胰島細胞早時相分泌缺陷關系細胞早時相分泌缺陷關系更密切更密切 DM診斷更加嚴格細化n1997ADAADA首先將首先將FPGFPG切點從切點從7.87.8降到降到7.07.0n提高了提高了DMDM診斷的敏感性，更適于篩查，經(jīng)濟診斷的敏感性

13、，更適于篩查，經(jīng)濟方便，重復性好方便，重復性好n但仍存在對糖尿病患病的低估現(xiàn)象但仍存在對糖尿病患病的低估現(xiàn)象n20032003年年1111月，月，ADAADA下調(diào)下調(diào)IFGIFG切割點，從切割點，從6.1mmol/L6.1mmol/L降至降至5.6mmol/L5.6mmol/L高血糖診斷標準的調(diào)節(jié)高血糖診斷標準的調(diào)節(jié)IFH 單純性空腹高血糖單純性空腹高血糖CHI-IFG 單純性空腹血糖受損單純性空腹血糖受損IFG+IGTIPH單純性單純性負荷后負荷后高血糖高血糖I-IGT單純性單純性糖耐量糖耐量低減低減FPG (mmol/l)2hr PPG(mmol/l)7.06.17.8 11.1復復合合性

14、性高高血血糖糖5.6n對糖尿病及糖調(diào)節(jié)受損（IGR）診斷標準的不斷修訂，反映了對高血糖危害認識的逐漸深入n在糖尿病廣泛流行的社會背景下，這一修訂有利于糖尿病的早期診斷和早期治療，有利于防治心腦血管病變n糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為糖尿病的診斷由血糖水平確定，其判為正常或異常的分割點則是人為制定，主正?；虍惓５姆指铧c則是人為制定，主要是依據(jù)血糖水平對人類健康的危害程要是依據(jù)血糖水平對人類健康的危害程度。度。n隨著血糖水平對人類健康影響研究的深隨著血糖水平對人類健康影響研究的深化，對糖尿病診斷標準中的血糖水平分化，對糖尿病診斷標準中的血糖水平分割點會不斷進行修正。割點會不斷進行修正。DM治療

15、新理念UKPDS與DDCT等大規(guī)模循證醫(yī)學實驗結(jié)果及基礎研究的進步已深刻影響了糖尿病治療理念n強化治療與達標治療n超越血糖，綜合治療，控制多種危險因素n重視新的危險因素：低度慢性炎癥、微量白蛋白尿、高同型半胱氨酸血癥等n強調(diào)聯(lián)合用藥DM治療新理念n更加強調(diào)B細胞功能在控制血糖上的地位n降低高糖毒性，B細胞休息理論n調(diào)整B細胞分泌模式控制血糖n保存B細胞，持久控制血糖n從保護B細胞角度，重新定義磺脲藥繼發(fā)失效DM治療藥物與方法n口服降糖藥物選擇多樣化n磺脲類 新一代藥物 格列美脲n雙胍類 腸溶，緩釋n糖苷酶抑制劑n氨基酸衍生物nSZD類DM治療藥物與方法n胰島素n動物胰島素 純度提高nNPH，P

16、ZI ，預混 劑型更豐富n基因工程人胰島素 免疫原性更小n胰島素類似物：超短效，長效n更好的模擬生理胰島素分泌n注射系統(tǒng)n注射器 筆式注射器 特充 胰島素泵 胰腺、胰島移植n臨床胰島移植n2003年，美國胰島移植網(wǎng)絡組織共對36例患者進行了胰島移植，成功率極高。Ryan等人發(fā)明了胰島評分（islet score）來評價胰島移植的成功性。n克服胰島移植中免疫排斥反應的新策略n新型免疫抑制劑的應用：如西羅莫司等n移植的胰島細胞免受破壞的保護措施：如免疫隔離微囊化技術、基因工程方法修飾細胞使其攜帶免疫保護基因等。n提高胰島供體的數(shù)量和質(zhì)量n胚胎或成體干細胞的誘導分化及異源胰島的利用展望未來：希望與挑

17、戰(zhàn)并存 n當前糖尿病研究日趨深入 n對糖尿病危害的認識日趨理性 n分型診斷日趨細化n治療手段日趨豐富n對糖尿病早期預防日趨重視預示光明未來:徹底消除糖尿病之痛糖尿病中的抗炎治療n越來越多的研究提示2型糖尿病不僅是血糖紊亂的過程，還是一種炎癥性疾病。n在遺傳背景下，高熱量攝入、肥胖等均可導致氧化應激增加，免疫系統(tǒng)的激活從而產(chǎn)生各種炎癥因子，如TNF-、IL-6、IL-1、CRP等，誘導胰島素抵抗并影響細胞的功能，在大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。n因此針對降低炎癥狀態(tài)的抗炎治療也成為全面控制代謝紊亂，預防及治療2型糖尿病大血管并發(fā)癥的新策略?？寡字委焠炎癥及炎性細胞因子對胰島素抵抗和細胞功

18、能紊亂有重要作用，供選的抗炎藥物包括n他汀類藥物n阿司匹林n抗氧化劑n噻唑烷二酮類n胰島素糖尿病中的抗氧化治療n經(jīng)典抗氧化劑維生素E僅針對已形成的脂質(zhì)過氧化物，對O 2-所致的其它后果無影響，對糖尿病并發(fā)癥并無保護作用。n新型小分子復合物SOD或過氧化氫酶、L-丙酰肉毒堿、硫辛酸等顯示出改善線粒體功能，保護內(nèi)皮細胞，改善神經(jīng)傳導速度等作用。臨床療效及安全性有待進一步驗證。n目前臨床應用的TZDs、他汀類、ACEI類藥物均具有一定的胞內(nèi)抗氧化劑活性，對神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變、血管并發(fā)癥等具有保護作用。新藥物新藥物n胰高糖素樣肽（GLP-1）及其類似物n進食后自腸道釋放，可促進葡萄糖等營養(yǎng)物誘發(fā)的胰

19、島素分泌、抑制胰高糖素的分泌，減慢胃排空。在外周靶組織可促進肝臟和肌肉合成糖原及促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取等。研究表明，Exenatide等 人工合成GLP-1類似物可降低血糖，減輕體重。在動物實驗中，還發(fā)現(xiàn)其可誘導產(chǎn)生新的分泌胰島素的細胞。nGLP-1的降解酶DPP-的抑制劑也是目前研究的熱點新藥物新藥物nPPAR-，PPAR-雙受體激動劑n通過激活PPAR-受體，有效的降低瘦素水平，升高脂聯(lián)素水平，抑制TNF-等致IR細胞因子的生成nPPAR-受體參與肝細胞脂肪酸氧化和肌肉細胞脂代謝，活化后，使膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運增加，TG含量減少，并改善機體的高凝狀態(tài)nC C肽肽n研究發(fā)現(xiàn)，C肽是一種具有

20、多種生物學活性的多肽類激素，可與特異性受體結(jié)合，通過激活細胞內(nèi)Na+-K+ ATP酶和NO合成酶等發(fā)揮激素樣作用。動物實驗和臨床研究均證實，1型糖尿病者中聯(lián)合補充胰島素和C肽后，可以減輕和延緩腎臟、神經(jīng)、心血管等慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，為糖尿病治療提供了新的思路。正在研究的其他抗糖尿病藥物正在研究的其他抗糖尿病藥物n主要針對胰島素抵抗的糖尿病治療藥物包括PPARs激動劑（PPAR-激動劑、PPAR-激動劑、dual PPARs激動劑、PanPPARs激動劑） RAS系統(tǒng)抑制劑（ACEI和ARB） 神經(jīng)肽Y 拮抗劑 -3 腎上腺素能受體激動劑 蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑 大麻素受體拮抗劑n主要

21、針對胰島素絕對不足的治療藥物 環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制劑、 嘌呤能（P2Y）受體激動劑， 腸促胰島素激素（incretin） 胰高糖素拮抗劑 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活劑等糖尿病并發(fā)癥的新靶點糖尿病并發(fā)癥的新靶點n氧自由基清除劑氧自由基清除劑n右旋右旋硫辛酸（可阻斷腎小球系膜基質(zhì)增生）硫辛酸（可阻斷腎小球系膜基質(zhì)增生）n超氧化物歧化酶或催化類似物（可預防糖尿超氧化物歧化酶或催化類似物（可預防糖尿病腎?。┎∧I?。﹏代謝信號通道阻斷劑代謝信號通道阻斷劑nVitB1衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛衍生物（激活轉(zhuǎn)羥乙醛酶，減少甘油醛和和6磷酸果糖的形成，減少磷酸果糖的形成，減少AGE和和PKC途徑途徑損害；苯磷硫胺可阻斷視網(wǎng)膜病變）損害；苯磷硫胺可阻斷視網(wǎng)膜病變）nPARP抑制劑（可全面阻斷抑制劑（可全面阻斷4大代謝途徑）大代謝途徑）糖尿病未來的治療