三七治療阿爾茨海默氏病的研究進(jìn)展

1、三七治療阿爾茨海默氏病的研究進(jìn)展        【摘要】  目的綜述三七在阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer's disease, AD）方面的研究進(jìn)展。方法查閱國(guó)內(nèi)外的相關(guān)資料，并對(duì)其進(jìn)行分析、歸納和。結(jié)果三七具有改善記憶力和認(rèn)知功能、抑制淀粉樣蛋白損傷、抗氧化及腦保護(hù)作用。結(jié)論三七可用于阿爾茨海默氏病的治療。 【關(guān)鍵詞】  阿爾茨海默氏??； 三七； 三七總皂苷Research Progress on the Treatment  to Alzheimer's Dis

2、ease with Panax NotoginsengAbstract：Alzheimer's disease (AD) is one kind of neurodegeneration disorders, which is a main cause to the dementia. Panax notoginseng, one traditional Chinese medicine, which is able to activate blood transforming stasis and enrich blood, has been proved to be effecti

3、ve in AD treatment in clinic and at laboratory.In this article, we summarized recent alien and native papers and reviewed the mechanisms of Parax notoginseng in AD treatment including improving ability of memory and cognition, inhibiting the toxicity of -amyloid peptide, anti-oxidation, protecting t

4、he brain and so on.Key words：Alzheimer's disease;  Panax notoginseng；  Panax notoginseng saponins    AD多發(fā)于老年人群，其臨床特征是記憶力減退，進(jìn)行性的認(rèn)知功能障礙和情志失常等。其病理特征主要是-淀粉樣蛋白（Amyloid ，A）構(gòu)成的老年斑和由Tau蛋白異常磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及由-淀粉樣蛋白和異常磷酸化的Tau蛋白引起的神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和凋亡等損傷。目前治療AD的藥物主要為乙酰膽堿酯酶抑制劑，而缺乏針對(duì)治療病理改

5、變的藥物。中醫(yī)研究認(rèn)為淤證在AD的病因病機(jī)中起著重要的作用1。因此，治療淤證的活血化淤藥對(duì)AD的治療有著廣闊的前景。    三七（Panax notoginseng）是五加科人參屬的植物，以根部入藥，具有活血止血的功效。三七除了符合中醫(yī)活血化淤法則治療老年癡呆病的理論外，在復(fù)方中還具有改善癡呆癥狀的臨床療效。三七中含有皂苷、黃酮、多糖、三七素和氨基酸等物質(zhì)2，其中的三七總皂苷是三七的主要活性成分，在三七的根部約占12%3。現(xiàn)代藥研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷在血液系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、物質(zhì)代謝以及抗炎、抗腫瘤等方面均有較好活性，而且具有耐缺氧、抗衰老、提高機(jī)體免疫力

6、等功效4。本文搜集了近年來(lái)三七（尤其是三七皂苷類(lèi)）治療AD的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)三七具有改善記憶力和認(rèn)知功能、抑制-淀粉樣肽段損傷、抗氧化作用和腦保護(hù)功能，具有治療AD的作用?，F(xiàn)綜述如下。1  三七改善記憶和認(rèn)知功能    AD在臨床上最初表現(xiàn)的癥狀主要為記憶力和認(rèn)知功能的減弱。一般認(rèn)為記憶力和認(rèn)知功能的改變主要是由于其相關(guān)的神經(jīng)元突觸傳導(dǎo)功能改變及隨后的神經(jīng)元退行性變所引起的5。中樞性的膽堿能神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿被認(rèn)為是與學(xué)習(xí)形成和記憶儲(chǔ)備相關(guān)的因子之一，而乙酰膽堿能神經(jīng)元主要位于Meynert基底核，在AD早期發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)元會(huì)減少6。三七具有改善癡呆的

7、學(xué)習(xí)和記憶功能。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室分別用不同的試劑注射到大鼠腦內(nèi)，造成大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力的缺失，服用三七皂苷類(lèi)藥物組的大鼠能明顯改善癥狀。其中，鐘振國(guó)等7，8發(fā)現(xiàn)三七改善記憶力的原因是減少了膽堿能神經(jīng)元的損失；孫啟祥等9則認(rèn)為三七能增加大鼠腦內(nèi)M受體是改善模型大鼠記憶力的機(jī)制。在體外實(shí)驗(yàn)中，從三七脂溶性成分中提取出來(lái)的人參醇能增加CHOm1細(xì)胞膽堿能神經(jīng)M1受體的數(shù)量和提高M(jìn)1的mRNA水平10。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三七總皂苷還可以提高癡呆模型大鼠大腦皮質(zhì)內(nèi)的腎上腺素、多巴胺和五羥色胺的含量，而這些神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為與記憶和學(xué)習(xí)密切關(guān)系11。由此可見(jiàn)，三七改善學(xué)習(xí)認(rèn)知和記憶能力的機(jī)制主要與調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量

8、或者增加腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)受體有關(guān)。2  三七抑制淀粉樣肽段的毒性作用    A聚集構(gòu)成患者腦內(nèi)大量堆積的老年斑（senile plaque，SP）被認(rèn)為是AD的重要病理特征12。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為老年斑中的A是導(dǎo)致AD的重要物質(zhì)，其相關(guān)機(jī)制包括：A的聚集會(huì)阻礙神經(jīng)軸索之間的信息傳導(dǎo)，引起與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的信息傳遞失?。挥葾的聚集誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用會(huì)損傷神經(jīng)元；A的聚集會(huì)刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，引起膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生各種免疫炎性因子，進(jìn)一步破壞神經(jīng)元和信息的傳導(dǎo)。因此，A的解聚和其毒性的抑制作用成為了AD藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。近來(lái)對(duì)三七的研究發(fā)現(xiàn)，三七具有抑制A對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的毒性傷害

9、作用。鐘振國(guó)等13把含三七總皂苷的大鼠血清加至由A25-35片段誘導(dǎo)的NG108-15細(xì)胞中，細(xì)胞的存活率顯著增強(qiáng)，用以上的AD細(xì)胞模型直接加入三七總皂苷也可達(dá)到抑制A毒性的效果14，證明三七總皂苷能抑制A的神經(jīng)毒性作用。另有實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了三七醇提有效組分也可抑制HEK293sw細(xì)胞（瑞典雙突變APP695cDNA轉(zhuǎn)染的人胚腎細(xì)胞株）的A產(chǎn)生9。以上實(shí)驗(yàn)證明了三七總皂苷不但能抑制A的毒性作用，還可阻止A的產(chǎn)生。3  三七抗氧化作用    氧化應(yīng)激在AD的病理過(guò)程中有著非常重要的作用，同時(shí)它也與衰老有著密切的關(guān)系15。有人認(rèn)為在A的誘導(dǎo)下，神經(jīng)元內(nèi)引發(fā)自由基

10、增多，導(dǎo)致細(xì)胞膜的脂質(zhì)和胞內(nèi)蛋白的氧化失活，引起神經(jīng)元的各種損傷變化16。臨床上，AD患者服用抗氧化劑（如維生素C或者維生素B12）能明顯改善AD的癥狀。已有報(bào)道證明三七具有抗氧化作用17。董而博等18的實(shí)驗(yàn)表明，三七能顯著提高大鼠腦組織和血液中的SOD活性，減少大鼠腦組織和血液脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)量，并認(rèn)為三七的這種抗LPO作用可能與抗衰老有密切聯(lián)系。而三七總皂苷能提高老年性癡呆模型大鼠血清中的超氧化物岐化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH），這些抗氧化劑的增多反映了三七總皂苷具有保護(hù)模型大鼠免受自由基氧化破壞的作用7。三七通過(guò)抑制腦內(nèi)氧化反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷，防止腦

11、的老化和AD的進(jìn)一步發(fā)展。4  三七的腦保護(hù)作用    盡管中風(fēng)病導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的機(jī)理有待進(jìn)一步的研究，但已經(jīng)有人提出腦血管功能失調(diào)是AD發(fā)病的一個(gè)病理特征19，而中風(fēng)的發(fā)生與腦血管的病變密不可分。在臨床，中風(fēng)病與AD有著密切的關(guān)系，60%90的AD死亡患者尸解后顯示腦血管病理變化，而AD和中風(fēng)并存患者明顯高于比單獨(dú)發(fā)作者。另外，在AD的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，血管疾病與AD的發(fā)病有著密切的關(guān)系，其中的高血壓、高血脂和動(dòng)脈粥樣硬化是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因子20。因此，阻斷中風(fēng)病程的發(fā)展、防止腦組織和腦血管的損傷也許對(duì)AD的預(yù)防和治療有著重要的作用。三七具有保護(hù)

12、腦血管的作用，在腦中風(fēng)的治療上療效顯著。王晶等21證實(shí)三七具有降脂功效，且三七能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。還有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)三七總皂苷通過(guò)抗氧化作用能顯著抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和主動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊形成22。同時(shí)，有人證實(shí)了三七總皂苷能夠減輕腦缺血中風(fēng)模型動(dòng)物的損傷，綜合其機(jī)理包括：通過(guò)抑制了基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的表達(dá)減輕血腦屏障的破壞23；提高缺血早期腦組織中一氧化氮合酶（NOS）的表達(dá)豐度，增加由NOS催化產(chǎn)生的能保護(hù)神經(jīng)元的一氧化氮（NO）24；上調(diào)抗休克蛋白70（HSP70）和下調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白減輕腦缺血再灌注引起的損傷性神經(jīng)癥狀及海馬CAI區(qū)神經(jīng)元損傷的程度25；抗興奮性毒性和缺氧性損

13、傷的作用保護(hù)缺氧復(fù)氧后的大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元26。體外實(shí)驗(yàn)表明，三七總皂苷對(duì)缺血再灌注損傷后海馬神經(jīng)元的凋亡過(guò)程具有抑制作用，這種作用可能與其能降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)27。在臨床研究中，三七總皂苷顯著上調(diào)病人血中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子濃度，推測(cè)可能通過(guò)抑制Ca2+超載，增加側(cè)枝循環(huán)從而增加缺血部位的血流供應(yīng)和提高腦的缺血耐受力等功能相關(guān)28。在腦出血的相關(guān)報(bào)道中，三七總皂苷通過(guò)抑制caspase-3 mRNA的轉(zhuǎn)錄及其蛋白的裂解活化，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)大鼠腦出血后前腦內(nèi)神經(jīng)元的存活及損傷修復(fù)，并對(duì)GluR2陽(yáng)性表達(dá)有增強(qiáng)作用，從而發(fā)揮對(duì)受損神經(jīng)元的保護(hù)作用29。因此，三七通過(guò)維護(hù)腦血管和腦組織的功

14、能，可以防止AD的發(fā)生和發(fā)展。5  結(jié)語(yǔ)    現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然對(duì)AD的分子機(jī)理已有深入的探討，但是隨著分子機(jī)理的進(jìn)一步研究， AD的病理變化愈是復(fù)雜多樣，至今仍未有能全面合理地揭示AD發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)。正是由于以上情況致使AD在治療上仍然缺乏有效藥物?，F(xiàn)在許多學(xué)者趨向于認(rèn)為AD是一種多因素引發(fā)的疾病，他們認(rèn)為除了經(jīng)典病理產(chǎn)物A的聚集和異常磷酸化的Tau蛋白有可能是發(fā)病的起因或者重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)外，仍需考慮到遺傳、腦血管、衰老和各種環(huán)境因素對(duì)AD的誘導(dǎo)和影響16。所以在治療AD的策略上只是針對(duì)單純的癥狀改善或某個(gè)病變靶點(diǎn)是難以使該病治愈的。現(xiàn)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)在臨床使

15、用的AD藥物主要是膽堿酯酶抑制劑，盡管它們具有改善AD患者學(xué)習(xí)記憶能力的功效，但其副作用明顯，治療范圍狹窄，反映出西藥在治療AD上的缺陷。由于現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)在癡呆的治療上處于尷尬的局面，而中藥正成為國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，許多研究者開(kāi)始把目光投向了治療AD的中藥上來(lái)30。通過(guò)文獻(xiàn)整理，我們發(fā)現(xiàn)三七在治療AD上具有多層次、多角度和多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)。因此，開(kāi)發(fā)三七治療AD有著巨大的潛力。1         對(duì)于在三七中含量高和易于獲得的三七皂苷，以其藥效顯著的特點(diǎn)，很地成為了AD研究中的重點(diǎn)。然而三七總皂苷中

16、含有與人參相同的成分，如人參皂苷Rg1，Rb1，Re等，也有三七獨(dú)有的三七皂苷R1等單體，對(duì)于三七皂苷中哪種成分對(duì)AD起作用，將有待于我們進(jìn)一步的研究。同時(shí)，除了皂苷外，三七的其他成分（如具有增強(qiáng)免疫力的三七多糖、止血作用的三七素和提高血流量的三七黃酮等）都有可能成為治療AD的潛在藥物。在另一方面，三七與其他中藥的配伍也是其治療AD的另一個(gè)方向。盡管中藥配伍的機(jī)理還需進(jìn)一步的摸索，可是據(jù)臨床報(bào)道中藥配伍具有良好的療效，而且多種中藥的合理配伍符合病因病理復(fù)雜的AD的治療需要。因此，我們?cè)谘芯咳邥r(shí)，除了關(guān)注三七內(nèi)各種成分的療效外，不妨也把視線投至組分配伍中，以求在AD的治療上有更好的突破。 【】

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