海藻多糖的生物活性研究進(jìn)展

1、海藻多糖的生物活性研究進(jìn)展    作者:周 杰 陳安國     多糖類化合物在自然界中分布廣泛，是生命物質(zhì)的重要組成成分。它不僅能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞間信息的傳遞與感受，還具有控制細(xì)胞的分化、分裂，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和衰老以及維持生命有機體的正常代謝等多種功能。大量的研究證明，從植物、真菌、細(xì)菌等提取的天然多糖，具有來源廣泛、毒副作用低、安全性高、免疫增強功能廣泛等優(yōu)點，是一種理想的免疫增強劑。從海洋微藻中提取的海藻多糖，品種多、資源豐富，具有抗病毒、抗輻射、抗氧化等多種生物活性，成為近年來研究開發(fā)的熱點。1 海藻多糖

2、60;   海藻多糖是一類多組分混合物，由不同的單糖基通過糖苷鍵（一般為C1,3-鍵和C1,4-鍵）相連而成，是海藻細(xì)胞間和細(xì)胞內(nèi)所含的各種高分子碳水化合物的總稱。一般為水溶性，大多含有硫酸基，多具高黏度或凝固能力。海藻多糖的種類很多，根據(jù)其來源不同，分為紅藻多糖、綠藻多糖、褐藻多糖等，其中褐藻多糖的種類和數(shù)量最多（表1）。不同來源的海藻多糖，組成多糖的糖基單體也不相同。目前對其結(jié)構(gòu)的研究主要集中于其所包含的糖單元及含量，如褐藻細(xì)胞壁中的多糖包括25%的L-巖藻糖、26%的D-木糖、19%的D-己四醇醛酸、13%的硫酸鹽和12%的蛋白質(zhì)；另一方面是側(cè)重于其結(jié)構(gòu)對活

3、性的影響。由于海藻多糖具有多方面生物活性，其作用機制也受到了研究人員的普遍重視,并努力將一些活性不高的多糖通過化學(xué)修飾,得到活性較高的多糖。如法國科學(xué)家從褐藻中提取的高分子巖藻聚糖,利用其結(jié)構(gòu)與抗凝血的低分子量的巖藻聚糖的關(guān)系,通過自由基降解和離子交換色譜法,制得具有抗凝血性的低分子量的巖藻聚糖。2 生物活性2.1 免疫調(diào)節(jié)作用2.1.1 對免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)    海藻多糖能刺激各種免疫活性細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）的分化、成熟、繁殖，使機體的免疫系統(tǒng)得到恢復(fù)和加強。Zhu Gefei等（2003）研究了-角叉菜膠的免疫調(diào)節(jié)作用，證

4、實不同分子量的-角叉菜膠均能顯著刺激免疫器官的生長和自然殺傷細(xì)胞的分泌，其中分子量為15kDa和9.3kDa的-角叉菜膠效果最好。魏文青等（2001）給小白鼠灌胃海藻多糖,研究其對正常和免疫功能低下（環(huán)磷酰胺）的小鼠的免疫調(diào)節(jié)作用，證實SPS（Sulfated Polysaccharide form Seaweed，海藻硫酸多糖）能增強正常小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬肌紅細(xì)胞的能力。高劑量SPS（1.07g/kg）能增強小鼠碳粒輪廓清晰能力,高（1.07g/kg）、中劑量（0.53g/kg）SPS能提高小鼠血細(xì)胞凝集程度。SPS體外對、淋巴細(xì)胞有促增殖作用。對于環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠, SPS可以通

5、過調(diào)節(jié)血象、增加胸腺指數(shù)、提高淋巴細(xì)胞和CD8+細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖來緩解小鼠免疫功能的低下。薛靜波等（1999）研究了海帶多糖對C57BL/6小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的激活作用，結(jié)果表明，腹腔注射海帶多糖（40mg/kg）不僅能夠明顯激活小鼠腹腔巨噬細(xì)胞,增強其細(xì)胞溶解作用，而且能在脂多糖（LPS）（10ng/ml）存在的條件下，體外釋放腫瘤壞死因子。在C3H/HeJ小鼠中,海帶多糖可導(dǎo)致腹膜巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子白介素-1和釋放（徐旭等，2004）。    螺旋藻多糖能夠非常明顯的促進(jìn)小鼠脾細(xì)胞對絲裂原刀豆素的增殖反應(yīng)，提高小鼠的免疫機能。極大螺旋

6、藻胞外多糖可提高小鼠自然殺傷（NK）細(xì)胞的活力，促進(jìn)白細(xì)胞介素產(chǎn)生，增強淋巴細(xì)胞和混合淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化功能。用螺旋藻多糖（150×10-6300×10-6）灌胃或腹腔注射，均能提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬率和吞噬指數(shù)，并且還能提高外周血中T淋巴細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)和血清溶血素的含量。用10mg/l 鈍頂螺旋藻多糖（PSP）加入不同濃度的白細(xì)胞介素- 誘導(dǎo)淋巴因子激活殺傷細(xì)胞的培養(yǎng)體系中，顯示PSP可提高病人LAK細(xì)胞活性（15.3%30.5%），而且可減少rIL-2（脂質(zhì)體）用量（曾航波等，2000）。由海帶中提取的褐藻糖膠是一種酸性多糖，它是小鼠B淋巴細(xì)胞的有絲分裂原，對B細(xì)胞的增殖

7、有激活作用，并能增強小鼠的體液免疫與腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，對大鼠紅細(xì)胞凝集也有明顯的促進(jìn)作用。2.1.2 對補體系統(tǒng)的作用    補體過度激活，不僅會消耗大量的補體成分，導(dǎo)致機體的抗感染能力下降，而且在激活過程中產(chǎn)生大量的具有生物活性的物質(zhì)，引起機體發(fā)生過度的炎癥反應(yīng)而引起自身組織和細(xì)胞的損傷。而海帶水溶性多糖對補體旁路有一定的作用。Zvyagintseva等（2000）研究發(fā)現(xiàn)20g/l的褐藻糖膠（海帶多糖中的一種）對紅細(xì)胞的溶解產(chǎn)生50%的抑制。2.2 抗病毒    海藻多糖大多含有硫酸基，

8、并且抗病毒作用與SO42-含量成正相關(guān)。天然硫酸酯化多糖的抗病毒活性與其硫酸基團(tuán)及其含量、分子量的大小有關(guān)。海藻多糖鈣配合物（CaSP）能選擇性抑制病毒在宿主細(xì)胞中的復(fù)制和傳播，而形成的鈣離子螯合物和硫酸根是在宿主細(xì)胞中抗病毒效果所必需的。CaSP能夠抑制少數(shù)有包膜病毒的復(fù)制，這些病毒包括單純皰疹病毒型、人巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、流行性感冒病毒和HIV-（王長海，2004）。太平洋裂膜藻中的硫酸多糖是HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶的特異性抑制劑，其濃度為2 000IU/ml 時，對病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性的抑制率高達(dá)92%，而對宿主細(xì)胞DNA 和RNA的合成無影響。這一物質(zhì)不僅可抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶

9、，而且對其它病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶也有抑制作用（王安利等，2002）。耿美玉等（2001）采用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù),證實海洋硫酸多糖911(簡稱911)可明顯抑制HIV-對MT4細(xì)胞的急性感染和H9細(xì)胞的慢性感染。進(jìn)一步研究顯示：911體內(nèi)外均可明顯抑制HIV-病毒的復(fù)制,其作用機理與抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性、干擾病毒與細(xì)胞吸附及增強機體免疫功能有關(guān)。    也有學(xué)者認(rèn)為，硫酸多糖抑制病毒的機理主要是通過抑制病毒在宿主細(xì)胞上的吸附，使其不能進(jìn)入細(xì)胞，而在細(xì)胞外液中被殺死。Zhu等（2004）從展枝馬尾藻中提取到一種硫酸多糖，發(fā)現(xiàn)其濃度為100g/ml時，抑制細(xì)胞吸附的活

10、性高達(dá)94.9%，而細(xì)胞外殺死病毒的活性達(dá)到80%。于紅等（2002）以不同劑量的鈍頂螺旋藻多糖（PSP）作用于病毒復(fù)制周期的各個階段,結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PSP對Vero細(xì)胞毒性極低；對單純皰疹病毒型（HSV-）無直接滅活作用,可干擾病毒向宿主細(xì)胞的吸附，且經(jīng)PSP預(yù)處理的細(xì)胞,能明顯阻滯病毒產(chǎn)生細(xì)胞病變；PSP可有效地抑制病毒復(fù)制,但不影響病毒的釋放；PSP可明顯抑制HSV-糖蛋白mRNA的表達(dá)。    褐藻膠也有很強的抗病毒活性，抑制程度隨著褐藻膠濃度的增加而增強，且隨著褐藻膠中含量的增加而增強。電鏡分析表明，褐藻膠能使TMV形成“筏形”團(tuán)聚物。團(tuán)聚物的形成

11、阻止了感染TMV細(xì)胞的脫莢膜過程，并阻止了TMV的RNA穿過細(xì)胞膜，從而防止感染。褐藻膠中的G含量決定著褐藻膠的黏度，古洛糖醛酸殘基通過將糖鏈連接成網(wǎng)狀，這是褐藻膠抗病毒活性與分子中G含量高低相關(guān)的原因。2.3 抗氧化    過多的活性氧自由基對吞噬細(xì)胞本身及其它細(xì)胞、組織及生物大分子有破壞作用，而脂質(zhì)過氧化加速又可造成正常細(xì)胞的破壞和死亡。海藻多糖不僅具有清除活性氧的作用，還能夠顯著降低脂質(zhì)過氧化物（LPO）的含量，提高過氧化物酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性，具有清除過多自由基與抗脂質(zhì)過氧化的作用。鈍頂螺旋藻多糖能顯著增強機體抗氧化及抗自

12、由基損傷的能力，其機制可能是通過促進(jìn)機體對SOD、GSH-Px（谷胱甘肽過氧化物酶）及GSH等的生物合成而增強機體清除自由基的能力（左紹遠(yuǎn)等，1998）。低濃度的SPS（15g/l）對多形核白細(xì)胞（PMN）呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的活性·O2-的作用是直接清除；而高濃度的SPS（10g/l）除直接清除PMN 呼吸爆發(fā)產(chǎn)生的·O2-外，尚能部分抑制PMN的活性，阻止·O2-的生成（周志剛，1997）。    鼠尾藻和銅藻多糖經(jīng)遠(yuǎn)紫外線照射24h后，清除超氧陰離子的水平明顯下降，但卻能顯著抑制氧自由基對過不飽和脂肪酸的氧化作用（王長海，20

13、04）。田曉華等（1997）用ESR和自旋捕集技術(shù)觀察到褐藻多糖（BSP）在體外具有較強的清除Fenton反應(yīng)和光照H2O2產(chǎn)生的·OH 及次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶和光照核黃素產(chǎn)生的·O2-的作用，是一種很好的抗氧化劑。同時它還能明顯清除白細(xì)胞呼吸爆發(fā)時產(chǎn)生的·O2-，而且較大濃度時也能部分抑制白細(xì)胞呼吸爆發(fā)，抑制自由基對免疫系統(tǒng)的損傷，從而增強免疫功能。BSP可使體內(nèi)SOD、GSH-Px活性增加，并使脂質(zhì)過氧化程度降低，同時使移植瘤生長受到抑制。詹林盛等（1999）研究表明，100mg/l和200mg/l 的大分子量多糖（BSPh）和小分子量多糖（BSPs）都能明

14、顯降低H2O2對細(xì)胞DNA損傷程度，這表明BSP 能夠清除自由基，降低氧化應(yīng)激所致的細(xì)胞DNA損傷程度，有利于維護(hù)細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能。因此，BSP可作為一種預(yù)防性抗氧化營養(yǎng)素，用于預(yù)防氧化應(yīng)激引起的疾病。劉恒等（1998）給南美白對蝦口服海藻多糖，結(jié)果表明，添加海藻多糖后，其酚氧化酶活力，溶菌、抗菌活力和超氧化物歧化酶活力均高于對照組，促進(jìn)了機體的抗氧化能力。石達(dá)友等（2004）給肉雞注射海藻多糖（40g/l），證實其能顯著提高血清超氧化物歧化酶活性（P<0.05），提高免疫器官指數(shù)。2.4 抗腫瘤    研究證明，海藻多糖具有抗腫瘤作用。目前，

15、已從海帶、羊棲菜、海蒿子、螺旋藻、褐藻等多種生物中提取到具有抗腫瘤作用的多糖。海藻多糖抑制腫瘤的效果，不是直接作用于腫瘤細(xì)胞，而是通過提高生物機體對腫瘤細(xì)胞的防御能力和增強宿主免疫系統(tǒng)的功能來實現(xiàn)的。不同來源和不同分子量的海藻多糖，其抑瘤活性也不一樣。    將從海帶等褐藻中提取的高純度U-巖藻多糖類物質(zhì)注入人工培養(yǎng)的骨髓性白血病細(xì)胞和胃癌細(xì)胞后,這兩種細(xì)胞內(nèi)的染色體就會被自有酶所分解,而正常細(xì)胞不受影響（壽佩勤，2004)。王庭欣等（2000）研究證實，海帶多糖能顯著抑制對小鼠H22實體瘤細(xì)胞的生長，其抑瘤的最佳劑量為1 000mg/kg,抑瘤率為43

16、.5%。而Zhu Gefei等（2003）報道-角叉菜膠（200mg/kg）對S180肉瘤和H22實體瘤的抑制率分別為66.15%、68.97%。數(shù)據(jù)不同的原因可能是多糖的來源不同。Itoh等（1993）報道，從鼠尾藻中分離的多糖GIV-A可抑制埃利希（EAC）腹水癌。曲顯俊等（2000）在鈍頂螺旋藻多糖體內(nèi)外抗癌實驗中發(fā)現(xiàn),對B37乳腺癌細(xì)胞的抑瘤率最高可達(dá)68.0%,對562白血病細(xì)胞抑瘤率為46.0%。螺旋藻多糖以300mg/kg、150mg/kg和75mg/kg灌胃給藥時,對小鼠S180肉瘤的抑瘤率分別為55.2%、44.6%和33.8%，對EAC小鼠腹水癌的抑瘤率分別為56.95%、

17、44.7%和22.8%，對荷瘤小鼠有明顯提高脾指數(shù)和胸腺指數(shù)的作用。肺癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、人白血病細(xì)胞HL-60在含有螺旋藻多糖、多糖蛋白的RPMI培養(yǎng)液中培養(yǎng)后,細(xì)胞形狀變得不規(guī)則,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)空泡，并逐漸解體（張以芳等，2000）。施志儀等（2000）研究發(fā)現(xiàn)海帶褐藻糖膠可抑制人肝癌細(xì)胞進(jìn)入對數(shù)生長期，從而抑制了腫瘤的生長。當(dāng)劑量達(dá)到250l/ml時，加樣24h后就表現(xiàn)出殺傷作用。從細(xì)胞形態(tài)來看，實驗組細(xì)胞生長緩慢,細(xì)胞形態(tài)較小，多呈圓形，分布不均勻。Mishima等（1998）研究發(fā)現(xiàn)綠藻多糖的Ca2+螯合物能抑制黑色素瘤B16、BL6的浸潤與轉(zhuǎn)移。翟振國等（2004）通過建立lewis肺癌

18、小鼠模型，研究海藻硫酸多糖（SPS)對肺癌增殖的抑制作用。結(jié)果表明，SPS連續(xù)灌服給藥10d，對小鼠lewis肺癌的生長具有明顯抑制作用（抑制率高達(dá)65.41%）。2.5 與金屬離子的絡(luò)合作用    藻類的細(xì)胞壁主要有多糖、蛋白質(zhì)和脂肪構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，帶有一定的負(fù)電荷，且有較大的表面積與黏性。此外，細(xì)胞膜是具有高度選擇性的半透膜，這些結(jié)構(gòu)決定了藻類可富集金屬離子。尹平河等（2000）對9種大型海藻研究的結(jié)果表明，它們對Cu、Pb、Cd的吸附容量在0.81.6mmol/g之間，遠(yuǎn)高于其它生物種類。褐藻膠對兩價以上的陽離子的親和力非常強，可作為金屬離子的結(jié)合

19、劑和阻吸劑。傅德賢等（1995）利用半葉馬尾藻與Fe2+、Zn2+等微量元素配合得到海藻多糖配合物，以300mg/kg的劑量飼喂小鼠，發(fā)現(xiàn)其能提高小鼠的血紅蛋白和紅細(xì)胞數(shù)量，且增強機體免疫功能的效果優(yōu)于海藻多糖，其中Fe3+ 海藻多糖配合物效果最顯著。Becher G等研究了在巖藻多糖存在的情況下，小鼠腸腔對鐵、鈷、錳、鋅的吸收情況，結(jié)果表明，巖藻多糖可通過與重金屬形成金屬復(fù)合物來抑制腸腔對重金屬的吸收（王長海，2004）。桑希斌（2002）研究了海藻硒多糖對小鼠免疫功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海藻硒多糖對小鼠各項免疫指標(biāo)的影響均優(yōu)于同劑量的無機硒和海藻多糖。褐藻膠對兩價以上陽離子的親和力非常活潑,為

20、良好的離子交換劑。海帶中的褐藻酸是以多種褐藻酸鹽的形式存在,主要有鎂、鉀、鈉、鈣、鋰、硼、鍶等組成,占褐藻酸鹽總量的96.96%。海帶褐藻酸對高價重金屬離子的富集倍數(shù)明顯高于一般金屬離子（錢鳳云等，2003）。2.6 抗菌、抗炎    海藻在海洋環(huán)境中生存會不斷受到外界生物的侵襲，因此在長期的進(jìn)化過程中可能產(chǎn)生對各種微生物有抗菌活性的化合物。目前，已經(jīng)在鴨毛藻、孔石莼、酸藻和松節(jié)藻中分離得到具有抑制大腸桿菌活性較強的提取物，在鴨毛藻、酸藻、海黍子和松節(jié)藻小黏膜藻中分離到抗金黃色葡萄球菌活性較強的提取物。海藻中所含抗菌活性物質(zhì)的活性有顯著的季節(jié)性變化，一般

21、在藻體生長發(fā)育旺盛季節(jié)里，其活性物質(zhì)含量最高。Lee等（2000）利用海藻中的褐藻酸鈉制備褐藻酸銀，其抗菌活性通過測定600nm時液體培養(yǎng)液的光吸收值確定，實驗菌為金黃色葡萄球菌和大腸桿菌，發(fā)現(xiàn)在pH值為7時生長旺盛，但當(dāng)該鹽的加入大于0.6%時生長被抑制。俞麗君等采用人白細(xì)胞彈性蛋白酶（HLE）體外篩選技術(shù)對39種海藻樣品的甲醇提取物進(jìn)行抗炎活性篩選，發(fā)現(xiàn)鴨毛藻、海頭紅、江蘺、細(xì)枝軟骨藻和粗枝軟骨藻的抑制活性最強（25g/ml時抑制率為95.7%）（王長海，2004）。3 小結(jié)    隨著人們對海洋生物多糖所具有的生物活性的關(guān)注，多糖的開發(fā)利用也越來越

22、多。畜牧生產(chǎn)實踐中，已有將螺旋藻用作水產(chǎn)飼料的實驗，并取得了良好的飼喂效果（王芳雨等，2005）。海藻多糖作為天然的免疫增強劑，不僅可以增強機體的免疫力和抵抗疾病的能力，而且能夠減少機體耐性的產(chǎn)生，促進(jìn)動物的生長。海藻多糖與礦物元素的絡(luò)合，不僅能夠提高礦物元素的利用率，減少殘留，還能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。目前海藻多糖提取物的研究已取得很大的進(jìn)展，然而其結(jié)構(gòu)、生物活性、作用機理等還不明確，也缺乏有效的檢測手段，仍需做進(jìn)一步探索。參考文獻(xiàn)1 Gefei Zhu, Yueping Sun, Hua Xin, et al. In vivo anti-tumor and immunomodulation act

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