鈣離子拮抗劑---信心小總結(jié)

1、1鈣離子拮抗劑的應(yīng)用類型及作用機(jī)制低血游離鈣可能引起高血壓，其機(jī)理與鈣對膜的穩(wěn)定效應(yīng)有關(guān)。當(dāng)血游離鈣 降低時(shí)，膜的穩(wěn)定效應(yīng)減弱，膜上相應(yīng)的電壓依賴性鈣通道開啟，細(xì)胞外游離鈣流入細(xì)胞。并觸發(fā)“鈣流入激活鈣釋放機(jī)制”，使胞漿游離鈣進(jìn)一步增高，最終 引起血管收縮，血壓升高，稱I型缺陷。此型特點(diǎn)為低腎素、低血清游離鈣及高 細(xì)胞游離鈣水平。此時(shí)，鈣離子阻滯劑或補(bǔ)充鈣治療有效； 而高腎素一高血清游 離鈣型高血壓，鈣離子阻滯劑或補(bǔ)鈣治療效果不佳。在高血壓治療中的作用及地位。CCB明確適應(yīng)證為：(1)老年性高血壓患者； (2)單純收縮期高血壓患者；(3)高血壓有心絞痛患者；(4)外周血管病患者；(5) 頸動(dòng)脈

2、粥樣硬化；(6)高血壓伴妊娠患者。鈣離子拮抗劑阻滯心肌鈣依賴性的興奮一收縮耦聯(lián)并在離子通道水平選擇 性地阻斷細(xì)胞膜上的鈣離子通道(慢鈣通道)，使胞內(nèi)肌漿網(wǎng)釋放鈣離子下降， 同時(shí)減少鈣離子與鈣調(diào)蛋白相結(jié)合，使肌球蛋白氫鍵激酶(MLCR)活化，肌球蛋 白與肌動(dòng)蛋白相互作用引起的收縮作用減弱，使全身血管擴(kuò)張，血壓下降。除此 之外，鈣離子拮抗劑還具有抑制心肌收縮力、降低心肌耗氧量、松弛血管平滑肌、 引起血液動(dòng)力學(xué)變化等心血管系統(tǒng)方面的作用，而且還具有抑制血小板聚集、抑 制神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮分泌偶聯(lián)以及減少交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放等作用。CaCa通道CCc2+通道阻滯劑2 鈣離子拮抗劑的分類根據(jù)其化學(xué)

3、結(jié)構(gòu)和藥理作用可分為兩大類(1) 二氫吡啶類(DHP s)，主要作用于血管平滑肌上的L型鈣通道，起到舒張血 管和降低血壓的作用；(2) 非DHPs,如維拉帕米、地爾硫卓,對心肌和血管上的L型鈣通道作用程度 與DHPs相同，但是對竇房結(jié)和房室結(jié)處的鈣通道有選擇性。維拉帕米和地 爾硫卓在擴(kuò)張血管方面較DHP s差，但是其負(fù)性變時(shí)、降低交感神經(jīng)活性的 作用是DHPs所不具備的。根據(jù)藥物的受體結(jié)合特性、組織選擇性和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)將鈣離子拮抗劑劃分為 三代：(1) 第一代為短效鈣離子拮抗劑，包括硝苯地平、尼卡地平、地爾硫卓等，容易 引起反射性交感神經(jīng)激活，增加心率，基本不用于高血壓的治療；(2) 第二代

4、鈣離子拮抗劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性有所改善，血管選擇性有所提高性質(zhì)穩(wěn)定、療效確切，如硝苯地平緩釋片、尼莫地平、尼群地平等，但其生 物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大；(3) 第三代為長效鈣離子拮抗劑，以氨氯地平、拉西地平、樂卡地平等為代表， 半衰期長，可1次/ d服用，因其長效、不良反應(yīng)小、服用方便且能 24h覆蓋等特點(diǎn)，已成為用于高血壓治療的重要鈣離子拮抗劑類藥物« 1的侍類第-代第LftUalib硝睪地*-銷苯堆甲集釋舸卷肆剤貝尼地平TE楊Jft平綣暉翹左軽氧地甲尼卡地*綺鮮和尼卡贈(zèng)平IfiXit?尼燒地平尼累地平締扌門帕來地乳範(fàn)&(祐駄 卍贓)根據(jù)此分類第一代鈣拮抗劑均

5、為短效。特點(diǎn)是： 量效關(guān)系難以預(yù)測。這是因?yàn)樯锢枚鹊?、波?dòng)大，造成個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的藥物血漿濃度波動(dòng)大。 由于快速的血管擴(kuò)張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活引起反射性心動(dòng)過速、心悸和頭痛， 尤其以硝苯地平最為明顯，這是因?yàn)榇怂幍倪_(dá)峰時(shí)間較短 (1h )。 作用持續(xù)時(shí)間短。半衰期短、清除率高，使高血壓患者的血壓和心絞痛患者的 心肌缺血的控制很難實(shí)現(xiàn)24h的有效覆蓋，在清晨的血壓和缺血高峰期患者 不能得到保護(hù)。 血管選擇性差，如維拉帕米和地爾硫卓具有明顯心臟作用，包括負(fù)性變時(shí)、負(fù) 性傳導(dǎo)和負(fù)性變力作用。第一代鈣拮抗劑對充血性心力衰竭都有不利影響， 使 預(yù)后惡化。第二代鈣拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)特性有所改善或血管選擇

6、性有所提高。na類與第一代鈣拮抗劑相比，血管擴(kuò)張所致的副作用減少減輕，因?yàn)樗鼈兊难?濃度達(dá)峰時(shí)間延長，起效較慢。它們的半衰期延長，作用持續(xù)的時(shí)間延長。n b類的血管選擇性提高，對心臟的負(fù)性變力性、負(fù)性變時(shí)性和負(fù)性傳導(dǎo)作用減 弱，藥代動(dòng)力學(xué)也有所改善，但生物利用度仍很低，峰谷血漿濃度波動(dòng)較大。第三代鈣拮抗劑的主導(dǎo)藥物是氨氯地平，其藥物的口服后生物利用度高(64 %)， 穩(wěn)態(tài)后谷峰血漿濃度波動(dòng)小，血漿半衰期長達(dá) 3550 h，無需緩釋劑型。它在 鈣通道復(fù)合結(jié)構(gòu)上，在結(jié)合部位有高度特異性的親和力。 這種受體結(jié)合的特性使 氨氯地平的作用起始緩慢，消失也慢。3 鈣離子拮抗劑的藥理作用3.1 對血管作用。

7、吡啶類最明顯，舒張血管平滑肌使外周阻力下降， 降壓作用明顯。新的第二 代鈣離子拮抗劑有高度血管選擇性，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，并改善側(cè)支循環(huán)。對腦、腎、 腸系膜及肢體血管也有舒張作用， 對靜脈作用小，一般不增加靜脈容量，還有保 護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整、抗動(dòng)脈硬化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生的作用。 3. 2對心臟作用。以地爾硫卓和維拉帕米最為明顯，具有負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用， 對缺血心肌有保護(hù)及抗心肌肥厚作用。阿莫地平等T型慢鈣通道阻滯劑能有效地 減輕室間隔肥厚。3. 3對血流動(dòng)力學(xué)作用。不同鈣拮抗劑降壓及降低血管外周阻力的同時(shí)，對心率及心搏出量影響不同。二氫吡啶類尤其短效硝苯地平反射性引起

8、交感神經(jīng)興奮最明顯，長效制劑則較輕。非雙氫吡啶類由于抑制竇房結(jié) 自律性及房室結(jié)傳導(dǎo)而減慢心率。對區(qū)域 性血流各鈣拮抗劑也有差異，對冠狀動(dòng)脈均有擴(kuò)張作用，緩解心絞痛，對腎臟擴(kuò) 張入球小動(dòng)脈增加腎血流，且有排鈉利尿作用。對腦血流親脂性的二氫吡啶類藥 物如尼群地平、尼卡地平在未明顯降壓時(shí)即可改善腦血流，可減輕腦缺血及繼發(fā)性腦損害，對腦水腫有預(yù)防和治療作用。3. 4對代謝效應(yīng)。嚴(yán)重高血壓大劑量應(yīng)用硝苯地平可發(fā)生低血鉀， 長期應(yīng)用可增加腎排鈉，對 血脂無明顯影響。偶有報(bào)道，維拉帕米、地爾硫卓及硝苯地平在劑量較大或糖耐 量下降的患者升高血糖，但缺乏充分的依據(jù)。3. 5改善組織血流的作用。鈣拮抗劑抑制血小板

9、聚集主要是由于改善了血管內(nèi)皮功能，使NO PGI合成增加，另外與鈣拮抗劑改變血小板內(nèi)鈣離子的重新分布，抑制T XB合成有關(guān)。3. 6腎保護(hù)作用。鈣拮抗劑能降低腎血管阻力，增加腎血流量 ( R B F ) 、腎小球?yàn)V過率，降 低腎血管阻力及血肌酐。 它對腎小球前、 后阻力血管可能均有擴(kuò)張作用， 從而降 低腎小球高濾過，同時(shí)由于腎血管擴(kuò)張，RBF增加，有助于抑制腎素生成、減輕腎單位的損傷， 從而限制腎硬化的發(fā)展， 保護(hù)腎功能。 目前主要限于長效鈣離 子拮抗劑，如伊拉地平、安洛地平等。3. 7 抑制內(nèi)分泌腺的作用 。較大劑量的鈣拮抗藥能抑制多種內(nèi)分泌功能， 如抑制垂體后葉分泌催產(chǎn)索 等。還能抑制交感

10、神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素， 具有微弱的非待異性抗交感作用。 鈣拮抗劑可以用來調(diào)整內(nèi)分泌的水平。3. 8 對癲癇發(fā)作的影響。癲癇發(fā)作時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣含量增加， 鈣通道激活閾值降低。 而鈣拮抗劑能降低細(xì) 胞內(nèi)鈣含量， 從而發(fā)揮抗癲癇作用， 并且 L 型鈣通道阻滯劑能夠改善兒童期癲癇 發(fā)作導(dǎo)致的腦損傷的不良。3. 9 神經(jīng)保護(hù)作用 .細(xì)胞內(nèi)鈣超載在缺血性神經(jīng)損傷中起重要的作用。CCB可以抑制細(xì)胞外鈣內(nèi)流，減輕缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善缺血區(qū)血流和代謝。3. 10 其他作用舒張非血管平滑肌、抑制血小板聚集作用。3. 11長效CCB抗動(dòng)脈粥樣硬化作用強(qiáng)大?？箘?dòng)脈硬化作用的機(jī)制可能是：(1) 血管舒張： C C B

11、 通過阻滯細(xì)胞膜上的鈣離子通道而減少鈣離子內(nèi)流，引 起血管擴(kuò)張。CCB寸冠狀動(dòng)脈和腦血管的擴(kuò)張作用遠(yuǎn)大于其他血管，血管口徑越 小，其舒張作用越明顯，當(dāng)血管處于痙攣狀態(tài)時(shí)，這種舒張作用更明顯。 改善內(nèi)皮功能、抑制平滑肌增生的作用：長效 CCB寸內(nèi)皮有明顯保護(hù)作用， 它可以使高血壓患者對乙酰膽堿(Ach)和NO合成酶抑制劑LNMM的血管反應(yīng)正常 化，高血壓患者血管平滑肌增生引起血管壁增厚， 是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和血管狹 窄的重要因素，鈣離子起到促PDGFALL和內(nèi)皮素介導(dǎo)的促增殖作用。因此，CCB 能夠減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度， 逆轉(zhuǎn)高血壓的血管中層肥厚， 使中層血管腔的比 值下降。(3) 抑制細(xì)胞內(nèi)鈣

12、超負(fù)荷對抗動(dòng)脈硬化。動(dòng)脈內(nèi)鈣離子的超負(fù)荷是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素之一。但是鈣離子拮抗劑能否使斑塊“穩(wěn)定”，鈣離子拮抗劑使斑塊“穩(wěn)定”的機(jī)制是否和AC E抑制劑完全不同還有待進(jìn)一步研究。4 鈣離子拮抗劑的藥物相互作用目前高血壓患者的總體控制率仍不理想，遭遇到了單藥控制率不足60%的 瓶頸狀況。高血壓并不僅是血液動(dòng)力學(xué)異常疾病，往往同時(shí)伴有脂肪代謝、糖代 謝紊亂和心、腦、腎等器官的不良重塑。因此，臨床上常需要應(yīng)用以長效的二氫 吡啶類鈣離子拮抗劑(DHP - CCB)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案來達(dá)到整體治療效果。 4. 1鈣離子拮抗劑與其他降壓藥物合用國內(nèi)外的一線抗高血壓藥物主要有鈣離子拮抗劑、 利尿

13、劑、B -受體阻滯劑、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素 n受體阻斷劑等幾大類，長效dhp - CC B和其他幾類降壓藥物幾乎能聯(lián)合使用。目前認(rèn)為比較合理的配伍為：鈣離子拮抗劑與B -受體阻滯劑；鈣離子拮抗 劑與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。若降壓療效不滿意，可根據(jù)患者的病情適當(dāng)添加 別的降壓藥物。以長效DHP - CCB為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，并不否認(rèn)根據(jù)降壓 藥物的適應(yīng)證選擇其他聯(lián)合治療方案，例如利尿劑+血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 或血管緊張素受體阻斷劑適用于高血壓合并心力衰竭，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑+血管緊張素n受體阻斷劑適用于高血壓合并糖尿病腎病。 不同作用機(jī)制的 降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用多數(shù)能起到協(xié)同

14、降壓作用，還可以使兩種藥物的用量均減少， 相互抵制某些不良反應(yīng)。4. 2鈣離子拮抗劑與其他藥物的相互作用一些藥物可能會影響鈣離子拮抗劑的降壓療效，如利福平、苯巴比妥、糖皮 質(zhì)激素等可以加強(qiáng)肝藥酶的活性而降低鈣離子拮抗劑的降壓療效 ；另一方面， 鈣離子拮抗劑在與胺碘酮、西咪替丁、紅霉素等合用時(shí)可使前者的清除率減慢 ， 從而延長其降壓療效。氨氯地平與地高辛、西咪替丁之間無藥物相互作用 ，腎 功能受損或老年患者不需要調(diào)整劑量。非DHPs鈣離子拮抗劑和地高辛、奎尼丁、 磺酰類藥物等合用，會增加后者的血漿藥物濃度，故應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整給藥5鈣離子拮抗劑的不良反應(yīng)水腫為鈣離子拮抗劑的常見副作用， 多發(fā)生于

15、踝部， 但亦可發(fā)生于手部。 常 靜坐工作的患者容易發(fā)生外周水腫， 晚間尤為明顯。 外周水腫與鈣拮抗劑擴(kuò)張血 管作用有關(guān)。血管擴(kuò)張致使組織毛細(xì)血管壓力增高，從而加速血管內(nèi)液體濾出、 組織間液增加，導(dǎo)致外周水腫。處理方法：減少劑量、停用藥物或聯(lián)合應(yīng)用其他 藥物，給予利尿劑治療可減輕。5 2 反射性心動(dòng)過速二氫吡啶類鈣離子拮抗劑可引起交感神經(jīng)活性上升，導(dǎo)致心動(dòng)過速， ACEI 類藥物對交感神經(jīng)的抑制效應(yīng)有助于減低二氫吡啶類對交感神經(jīng)的激活作用， 合 用不會導(dǎo)致直立性低血壓B受體阻滯劑可防止二氫吡啶類鈣離子拮抗劑引起的 心動(dòng)過速和交感神經(jīng)活化， 美托洛爾可拮抗硝苯地平引起的心率加快， 使心率維 持在正

16、常范圍。5 3 神經(jīng)系統(tǒng)副作用神經(jīng)系統(tǒng)的常見副作用為頭痛、頭暈。有學(xué)者應(yīng)用B受體阻滯劑美托洛爾對 抗硝苯地平引起的頭痛、頭暈取得良好效果。5 2 便秘常見于苯烷胺類鈣拮抗劑， 如維拉帕米、 甲氧維拉帕米， 亦可見于硫氮卓酮。 為藥物影響腸道平滑肌鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)所致， 為鈣拮抗劑比較常見的副作用， 可以 同時(shí)使用中藥緩瀉藥物以減輕癥狀， 必要時(shí)換用其他藥物。 其發(fā)生程度與所用劑 量成正相關(guān)，劑量越大，發(fā)生程度亦重。在連續(xù)長期使用過程可逐漸減輕。5 3 頭痛、顏面潮紅、多尿?yàn)樗幬锏臄U(kuò)血管作用所致，隨用藥時(shí)間的延長， 經(jīng)血管自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制， 癥狀可以減輕或消失， 如癥狀明顯或患者不能耐受， 可以 換用另一類的降血壓藥物。5 4 心動(dòng)過速或心悸 常見于二氫吡啶類鈣拮抗劑，系血管擴(kuò)張所致的反射性心動(dòng)加速的臨床表 現(xiàn)。臨床應(yīng)用較大劑量時(shí)易于發(fā)生。與B受體阻滯劑合用能控制該類不良反應(yīng)， 但應(yīng)該注意的是應(yīng)避免將非雙氫吡啶類的鈣拮抗劑與B受體阻滯劑合用，以免加重或誘發(fā)對心臟的抑制作用。5 5 體位性低血壓并非很常見， 主要在與其他降血壓藥物合用時(shí)發(fā)生， 多發(fā)生于老年患者。 囑 患者用藥后變換體位時(shí)速度應(yīng)緩慢， 可以減少這種不良反應(yīng)的發(fā)生， 必要時(shí)降低 藥物劑量。5 6 抑制心肌收縮力多見于非雙氫吡啶類鈣拮抗劑。 由于鈣拮抗劑用于治療心力衰竭的療