骨骼系統(tǒng)的新型內(nèi)分泌功能-中華醫(yī)學(xué)會

1、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎(jiǎng)種醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)項(xiàng)目名稱骨骼系統(tǒng)的新型內(nèi)分泌功能推薦單位推薦單位：四川大學(xué)推存意見：單位認(rèn)真審閱了該項(xiàng)目推薦書及附件材料，確認(rèn)全部材料真實(shí)有效，相關(guān)欄目 均符合中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)的填寫要求。按照要求，我單位和項(xiàng)目完成單位都已對該項(xiàng) 目擬推薦情況進(jìn)行了公示，目前無異議。明確骨內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的分子信號網(wǎng)絡(luò)，可以為骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝紊亂、 腫瘤相關(guān)骨病，糖尿病、高脂血癥等常見病及多發(fā)病的早期診斷、靶向治療及藥物 開發(fā)提供理論依據(jù)、新的方法及靶向目標(biāo)。我們課題組在國家自然科學(xué)基金，教育 部等各級課題的資助下，歷時(shí)9年，圍繞骨骼系統(tǒng)的新型內(nèi)分泌功能這一

2、核心問題，取得了如下的研究成果：1.首次提出了 FGF23為內(nèi)分泌激素的觀點(diǎn)；2.首次發(fā)現(xiàn)磷在VDR敲除小鼠中能夠恢復(fù)FGF23的表達(dá)；3.首次發(fā)現(xiàn)SHARPIN基因在骨代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用；4.較早提出骨與胰腺之間存在反饋環(huán)路。上述成果被NewEn gla nd Jour nal of Medic ine; Nature; Nature Reviewers Drug Discovery等雜志引用，單篇最高他引 147次；肺癌骨轉(zhuǎn)移的研究成果在 AACR的 2016年年度會議 上入選年度被引用最高文章之一(中國地區(qū)唯一獲獎(jiǎng)?wù)?綜上，該成果起點(diǎn)高、難度大，創(chuàng)新性突出，每位完成人均對該項(xiàng)目做

3、出了實(shí)質(zhì)性 貝獻(xiàn)。對照中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)授獎(jiǎng)條件，推薦該項(xiàng)目申報(bào)2018年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)。項(xiàng)目簡介骨、脂肪和腸道等一些非經(jīng)典的內(nèi)分泌組織器官近年來被發(fā)現(xiàn)具有重要內(nèi)分泌功能。 骨內(nèi)分泌包括兩方面的生理病理作用，一方面是骨骼系統(tǒng)通過合成分泌一些新型的 內(nèi)分泌激素對其它組織器官的生理病理活動發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，如骨骼產(chǎn)生成纖維細(xì)胞生長因子 23 (Fibroblast Growth Factor 23, FGF23)，通過血循環(huán)作用于靶器官腎調(diào)節(jié)磷代謝；骨骼合成分泌骨鈣素調(diào)節(jié)糖脂代謝和雄性激素的產(chǎn)生；另一 方面，胰島、脂肪或者一些腫瘤組織通過胰島素、瘦素、PTHrP及一些特殊的小 RNA(miRNAs

4、)等調(diào)節(jié)成骨和破骨細(xì)胞功能而調(diào)節(jié)骨骼的塑造和重建。骨代謝、糖代謝、 脂代謝和機(jī)體能量代謝組成復(fù)雜的內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)精細(xì)調(diào)控機(jī)體的多種生理活動，該網(wǎng) 絡(luò)的失衡是骨質(zhì)疏松癥、鈣磷代謝紊亂、糖尿病、肥胖和腫瘤骨轉(zhuǎn)移等多種疾病的 重要病理基礎(chǔ)。意義和目的：明確骨內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的分子信號網(wǎng)絡(luò)，可以為骨質(zhì)疏松、 鈣磷代謝紊亂、腫瘤相關(guān)骨病，糖尿病、高脂血癥等常見病及多發(fā)病的早期診斷、 靶向治療及藥物開發(fā)提供理論依據(jù)、新的方法及靶向目標(biāo)。我們課題組在國家自然 科學(xué)基金，教育部、四川省科技廳和成都市科委等各級課題的資助下，歷時(shí)9年，圍繞骨骼系統(tǒng)的新型內(nèi)分泌功能這一核心問題，在FGF23調(diào)節(jié)磷代謝、腫瘤相關(guān)代

5、謝性骨病的骨內(nèi)分泌調(diào)控機(jī)制及糖代謝的骨內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制三方面開展了系列研 究，取得了如下的研究成果：1. 首次提出了FGF23為內(nèi)分泌激素的觀點(diǎn)，并證實(shí)大劑量的FGF23可以不通過Klotho與FGFR1/2/3結(jié)合誘導(dǎo)相應(yīng)的信號反應(yīng)，對研究FGF23的心臟作用特別重要；2. 首次發(fā)現(xiàn)磷在 VDR敲除小鼠中能夠恢復(fù) FGF23的表達(dá)，這說明磷可以通過維生 素D非依賴途徑上調(diào) FGF23的表達(dá)，腎臟存在除維生素 D之外的其他途徑反饋調(diào)節(jié) FGF23的合成；3. 首次提出Phex通過一個(gè)中間產(chǎn)物負(fù)向作用于FGF23,而FGF23不是Phex的直接作用底物；4. 禾U用無T、B淋巴細(xì)胞及功能性 NK細(xì)

6、胞的NOD scid gamma (NSG)小鼠，經(jīng)注射人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞 SBC5成功構(gòu)建了一種新型的肺癌骨轉(zhuǎn)移的動物模型；在此模型基 礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-335靶向調(diào)節(jié)RANKLE IGF-IR的表達(dá)，從而抑制破骨細(xì)胞的形成和活性、降低腫瘤細(xì)胞的增殖能力。表明以成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞 為中心的骨新型內(nèi)分泌功能對腫瘤發(fā)展的調(diào)控；5. 利用miRNA組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)， miR-204靶向作用于 HMGA、RAS及TP53等與MPNSTs 發(fā)生密切相關(guān)的蛋白而抑制腫瘤的發(fā)展；6. Nf1基因?yàn)橹匾囊职┗?，我們研究證實(shí)RAS信號通路在 NF1成骨細(xì)胞中過度激活；并且 mTOR言號通路在

7、NF1破骨細(xì)胞中過度激活；表明抑癌基因不僅與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)，同時(shí)調(diào)控成骨、破骨細(xì)胞功能，影響骨的生長發(fā)育；7. 首次發(fā)現(xiàn) miRNA17-92和SHARPIN基因在骨代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，為調(diào)控骨代謝的新型因子；8. 我們提出骨與胰腺之間存在反饋環(huán)路，胰腺分泌的胰島素促進(jìn)骨形成；骨組織可 通過向循環(huán)中釋放游離 OCN從而促進(jìn)胰島素和脂聯(lián)素分泌，調(diào)控糖的代謝；有關(guān)肺癌骨轉(zhuǎn)移的研究成果在AACR的 2016年年度會議上入選年度被引用最高文章之一（中國地區(qū)唯一獲獎(jiǎng)?wù)撸⒂?010年被授予中華醫(yī)學(xué)會骨科分會年度最高獎(jiǎng)勵(lì)-趙以甦骨科基礎(chǔ)研究獎(jiǎng)（全國獎(jiǎng)勵(lì)1人，分別被新浪網(wǎng)、雅虎網(wǎng)等媒體報(bào)道并

8、接受了中華醫(yī)學(xué)論壇報(bào)專題訪問）。第一完成人是四川省海外高層次留學(xué)歸國人才、四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，衛(wèi)生廳第九屆學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人及四川省醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松專業(yè) 委員會副主任委員，所在的內(nèi)分泌代謝病學(xué)科為衛(wèi)計(jì)委臨床重點(diǎn)?？??；谏鲜龀?果，已培養(yǎng)博士后 3名，研究生共計(jì) 22名。知識產(chǎn)權(quán)證明目錄序號類別國別授權(quán)號授權(quán) 時(shí)間知識產(chǎn)權(quán)具體名稱發(fā)明人無代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷（期）及頁碼影響 因子通訊作 者（含共 同）SCI他引 次數(shù)他引 總次 數(shù)通訊作者 單位是否 含國外單位1BoneMetastasis-RelatedMicroRNAs: NewTargets forTreatme nt?Cur

9、re ntCancerDrugTargets2015;15(8):716-7253.71余希杰23否2Preservati on of high fat diet-i nduced trabecular bone loss through gen etic target of TNF-a .En docri ne2015;50(1):239-2493.13余希杰811否3MicroRNAs in LungCancer: Biomarkers for Early Diag no sis and Targets forRecent Pate nts on An ti-Ca neer Drug201

10、5;10(2):182-2003.53余希杰510否Treatme ntDiscovery4Lipids Metabolism Disorder and Bone Dysfu ncti on-1 nterr elated and Regulated Mutually.Molecular Medici ne Reports2015;12(1):783-794.1.56余希杰927否5miR-335 inhibits small cell l ung cancer bone metastases via IGF-IR and RANKL pathways.Mol CancerRes,2014;12

11、(1):101-1104.97余希杰4567否6Osteocalc in is in versely associated with glucose levels in middle-aged Tibeta n men with differe nt degrees of glucose tolerantDiabetesMetab ResRev2014;30(6):476-4823.26鄔運(yùn)紅,余希杰710否7MicroRNA-17-92 cluster regulates osteoblast proliferati on and differe ntiati onEn docri ne20

12、14;45(2):302-3103.13余希杰2742否8MicroRNA-204 cirtically regulates carc inogen esis in malig nant peripheral nerve sheath tumorsNeuroOncol2012;14(8):1007-1017.7.78余希杰3140否9Bone Delivers Its En ergy In formatio n to Fat and IsletsThrough Osteocalci n.Orthopaedi c Surgery2012;4:114-1170余希杰57否10A Novel An

13、imalOn cology2012;1.55余希杰67否Model for Bo neMetastasis in HumanLung Cancer.Letters.13(3):802-806.11Bone functionsas ano vel en docri ne orga n in en ergy metabolism.Chi n Med J(En gl)2012;125(22) :4117-4121.1.06裴福興，余希杰24否12Hyperactivati on of mTOR Critically Regulates Abno rmal Osteoclastoge nsis in

14、Neurofibromatosis Type 1.J OrthopRes2012;30(1):144-1522.69余希杰1117否13Double SuicideGenes Drive n by Kin ase Doma inIn sert Containing Receptor Promoter Selectively Kill Huma n Lung Can cer Cells.Gen eticVacc ines andTherapyEditorial2011;9:6.0車國衛(wèi)59否14Loss-of- Function of SHARPIN Causes an Osteope nic

15、Phe no type in MiceEn docri ne2011;39(2):3 9104-3 9112.3.13余希杰1115否15MicroRNA-10bRegulatesTumorige nesis inNeurofibromatosisType 1Cancer Sci2010;101(9): 1997-2 004.3.47余希杰5664否主要完成人和主要完成單位情況姓名：余希杰排名：1職稱：教授主要完 成人情 況行政職務(wù)：研究室主任工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：第一完成人，負(fù)責(zé)項(xiàng)目的構(gòu)思、設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)、論文的總結(jié)發(fā)表。分析了 FGF23調(diào)節(jié)磷代謝的骨內(nèi)分泌機(jī)制；探

16、討了 NF1腫瘤抑制基因與骨 內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用；分析了腫瘤相關(guān)基因與骨內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用以及肺癌 骨轉(zhuǎn)移的骨內(nèi)分泌機(jī)制；同時(shí)，提出了骨與胰腺之間存在反饋調(diào)節(jié)軸。是第1-12,14,15篇代表性論文的通訊作者。2. 姓名：田麗排名：2職稱：副研究員行政職務(wù)：無工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：第二完成人，參與項(xiàng)目的實(shí)施、資料收集及數(shù)據(jù)的分析。在骨內(nèi) 分泌系統(tǒng)與脂代謝的分子信號交流方面做出了重要貢獻(xiàn)。是第4篇代表性論文的第一作者。3. 姓名：陳香排名：3職稱：講師，講師行政職務(wù)：無工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：第三完成人，參與項(xiàng)目的實(shí)施、資料收集及數(shù)據(jù)的分析。在骨內(nèi)分泌系

17、統(tǒng)與糖代謝的分子信號交流方面做出了重要貢獻(xiàn)。是第6,9,11篇代表性論文的第一作者。4. 姓名：馬俊榮排名：4職稱：其他行政職務(wù)：無工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：第四完成人，主要參與項(xiàng)目的數(shù)據(jù)收集統(tǒng)計(jì)和論文的總結(jié)發(fā)表， 在腫瘤相關(guān)基因與骨內(nèi)分泌相互作用方面，特別是在NF1調(diào)控破骨細(xì)胞、miR-17-92調(diào)控成骨細(xì)胞功能等方面做出了重要貝獻(xiàn)。是第12，13篇論文的第一作者。5. 姓名：周名亮排名：5職稱：助教行政職務(wù)：無工作單位：四川大學(xué)華西醫(yī)院對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：第五完成人，參與miR-17-92對骨內(nèi)分泌系統(tǒng)作用的研究。對本項(xiàng)目中肺癌骨轉(zhuǎn)移的骨內(nèi)分泌機(jī)制的研究做出了重要貝獻(xiàn)。是第11篇代表性論文的第一作者，第7篇代表性論文的完成作者。主要完 成單位 情況1.單位名稱：四川大學(xué)華西醫(yī)院排名：1對本項(xiàng)目的貢獻(xiàn)：由于本項(xiàng)目不僅涉及基礎(chǔ)研究，同時(shí)也涉及到臨床的研