作用于血液及造血器官的藥物

1、 第二十九章第二十九章作用于血液及造血器官的藥物作用于血液及造血器官的藥物血液系統(tǒng)常見病血液系統(tǒng)常見病v 血栓血栓v 出血出血v 貧血貧血v 失血失血藥物的分類藥物的分類v抗凝血藥抗凝血藥v纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥v抗血小板聚集藥抗血小板聚集藥v促凝血藥促凝血藥v抗貧血藥抗貧血藥v血容量擴充藥血容量擴充藥第一節(jié)第一節(jié) 抗凝血藥抗凝血藥 抗凝血藥抗凝血藥 (anticoagulants) 是一類是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，物，主要用于主要用于血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病的預防與治療的預防與治療。 纖維蛋白原纖維蛋白原 凝血酶原凝血酶原 組織凝血激素組

2、織凝血激素( (組織因子組織因子) ) Ca Ca2+2+ 前加速素前加速素 前轉變素前轉變素 抗血友病因子抗血友病因子 血漿凝血活酶血漿凝血活酶 Stuart-Prower Stuart-Prower因子因子 血漿凝血活酶前質血漿凝血活酶前質 接觸因子接觸因子 纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（凝血因子（blood clotting factors） 前激肽釋放酶前激肽釋放酶(PK)激肽釋放酶激肽釋放酶(Ka)高分子激肽原高分子激肽原(HMWK)血小板磷脂血小板磷脂(PL或或PF3)血液凝固過程血液凝固過程 血液凝固是一個復雜的蛋白質血液凝固是一個復雜的蛋白質水解活化水解活化的連鎖反

3、應，是的連鎖反應，是凝血因子凝血因子按一定的順序相繼按一定的順序相繼激活激活而形成而形成凝血酶凝血酶，最終使可溶，最終使可溶性的性的纖維蛋白原纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白纖維蛋白，網(wǎng)羅血細胞而，網(wǎng)羅血細胞而成血凝塊。成血凝塊。 參與的凝血因子包括參與的凝血因子包括:以羅馬數(shù)字編號的以羅馬數(shù)字編號的12個凝血因子和個凝血因子和前激肽釋放酶前激肽釋放酶(Pre-K)、激肽釋放酶、激肽釋放酶(Ka)、高分子激肽原、高分子激肽原( HMWK)、血小板磷脂、血小板磷脂(PL或或PF3)等。反應過程見圖。等。反應過程見圖。 蛋白質有限水解蛋白質有限水解 “瀑布瀑布”樣的反應樣的反應鏈

4、鏈 Blood Vessel InjuryIX IXaXI XIaX XaXII XIIaTissue InjuryTissue Factor Ca2+VIIa VIIaFibrinogenFibrin monomerFibrin polymerXIII內源性凝血系統(tǒng)內源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)Factors affectedBy HeparinVit. K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants 第一步：第一步：凝血酶原激活物凝血酶原激活物的形成的形成第二步：第二步：凝血酶的形成凝血酶的形成纖維蛋白原轉化為纖維蛋白原轉化

5、為纖維蛋白纖維蛋白 a （凝血酶原激活物的形成）凝血酶原激活物的形成）凝血酶原（凝血酶原（） 凝血酶（凝血酶（a）纖維蛋白原（纖維蛋白原（） 纖維蛋白（纖維蛋白（a）凝血過程：三個階段凝血過程：三個階段 肝肝 素素（heparin） 基本結構：（粘多糖硫酸酯）基本結構：（粘多糖硫酸酯） 結構結構特點：特點： 1.1.帶大量負電荷帶大量負電荷 2.2.強酸性強酸性【藥理作用【藥理作用】1.抗凝作用抗凝作用 作用機制：作用機制： 肝素與肝素與抗凝血酶抗凝血酶IIIIII（AT-IIIAT-III）結合結合，引，引起起AT- IIIAT- III構象構象變化，加速變化，加速AT-IIIAT-III抑

6、制抑制凝凝 血血酶酶(IIa)(IIa)、IXaIXa、Xa Xa 、XIaXIa、XIIaXIIa （含（含 SerSer）的作用）的作用肝素肝素-抗凝機制抗凝機制 肝素肝素AT AT 凝血酶凝血酶(IIa)及因子及因子、 抗凝作用抗凝作用 激活激活滅活滅活（失活）（失活）Parenteral Anticoagulants: Heparin PROTOTYPEheparinthrombin*AT IIIAT IIIheparinthrombin*thrombin*heparinAT IIIAT IIIthrombin*heparin* can also be Factor Xa帶有大量陰電荷

7、帶有大量陰電荷有有帶帶陽陽電電荷荷的的賴賴氨氨酸酸殘殘基基發(fā)生變構發(fā)生變構重新作用于其他重新作用于其他AT，連續(xù)應用，連續(xù)應用可使后者耗竭可使后者耗竭精氨酸反應中心精氨酸反應中心賴氨酸賴氨酸肝肝素素IIaIIaIXaIXaXa Xa XIaXIaXIIaXIIa絲氨酸活絲氨酸活性中心性中心肝素的藥理作用機制肝素的藥理作用機制 AT-IIIAT-III抗凝抗凝作用特點作用特點 體內、體外均有強大抗凝作用體內、體外均有強大抗凝作用 口服無效，靜脈注射口服無效，靜脈注射 起效快（起效快（10min），作用時間短（），作用時間短（34h）2. 降脂降脂 水解乳糜微粒和水解乳糜微粒和VLDL3. 抗炎抗

8、炎4. 抗血管內膜增生抗血管內膜增生5. 抑制血小板聚集抑制血小板聚集【藥理作用【藥理作用】【臨床應用【臨床應用】1. 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病2. 彌散性血管內凝血（彌散性血管內凝血（DIC），應），應早期應用早期應用3. 心血管手術、心導管及血液透析心血管手術、心導管及血液透析【不良反應【不良反應】1. 自發(fā)性出血自發(fā)性出血 解救：用具有正電荷、強堿性的解救：用具有正電荷、強堿性的魚精蛋白魚精蛋白iv2. 抑制抑制PAF（血小板活化因子），導致血小板減少（血小板活化因子），導致血小板減少3. 過敏反應過敏反應4. 早產(chǎn)及胎兒死亡早產(chǎn)及胎兒死亡5. 骨質疏松骨質疏松基本結構：基本結構：4

9、-羥基香豆素羥基香豆素 雙香豆素（雙香豆素（dicoumarol） 華法林（華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）新抗凝）香豆素類香豆素類（口服抗凝藥）（口服抗凝藥）v香豆素類香豆素類是是維生素維生素K拮抗劑拮抗劑，在肝臟抑，在肝臟抑制維生素制維生素K由由環(huán)氧化物環(huán)氧化物（無活性）向（無活性）向氫氫醌型醌型轉化（有活性）轉化（有活性） ，從而阻止維生素，從而阻止維生素K的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子凝血因子、的羧化作用，的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階使這些因子

10、停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。段，從而影響凝血過程。藥理作用及機制藥理作用及機制Mechanism of action凝血因子凝血因子II. VII. IX. X 前體前體凝血因子凝血因子II. VII. IX. X 氫醌型氫醌型 Vitamin K環(huán)氧化型環(huán)氧化型 Vitamin KNADHNAD香豆素類香豆素類v作用特點：作用特點：1.體外無效（體外無效（對血漿中已形成的對血漿中已形成的凝血因子凝血因子無拮抗作用）無拮抗作用）2.口服，起效緩慢（服后口服，起效緩慢（服后1224h起效，起效，1.52d達高峰）達高峰）3.作用持久（停藥后作用持久（停藥后46d） 臨床應用臨床

11、應用: :1. 血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病2.2.預防深靜脈血栓形成；預防深靜脈血栓形成；3.3.心梗輔助藥心梗輔助藥不良反應不良反應:1.1.出血出血 靜脈注射靜脈注射VitKVitK1 1( (植物甲萘醌植物甲萘醌) )對抗對抗 輸新鮮血漿或全血輸新鮮血漿或全血2.2.胎兒出血和畸胎生成胎兒出血和畸胎生成3.3.皮膚壞死、皮膚壞死、 過敏等過敏等第二節(jié)第二節(jié) 纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥fibrinolytic drugsv纖維蛋白溶解藥纖維蛋白溶解藥激活激活纖溶酶纖溶酶而促進而促進纖溶纖溶，也稱，也稱溶栓溶栓藥藥(thrombo1ytic drugs)v用于治療用于治療急性急性血栓栓塞

12、性疾病血栓栓塞性疾病v對形成已久血栓對形成已久血栓難以發(fā)揮作用難以發(fā)揮作用。v主要缺點是對主要缺點是對纖維蛋白纖維蛋白的作用無特異性，溶解血栓的作用無特異性，溶解血栓同時可同時可誘發(fā)嚴重出血。誘發(fā)嚴重出血。內源性內源性前尿激酶前尿激酶尿激酶尿激酶組織型纖溶酶組織型纖溶酶原激活物原激活物t-PAt-PA纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶外源性外源性阿尼普酶阿尼普酶 APSACAPSAC鏈激酶鏈激酶纖溶藥的作用纖溶藥的作用纖溶酶原纖溶酶原纖溶酶纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白( (不溶性不溶性) )纖維蛋白降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物( (可溶性可溶性) )藥物藥物(+)(+)鏈激酶鏈激酶(streptokinase

13、，SK)-藥理作用藥理作用v與纖溶酶原結合與纖溶酶原結合，形成，形成SK-纖溶酶原復合纖溶酶原復合物后，物后，使其變構，暴露催化部位而易于使其變構，暴露催化部位而易于與纖維蛋白結合，與纖維蛋白結合，轉變成纖溶酶轉變成纖溶酶。v并并促使促使游離的纖溶酶原轉變成纖溶酶游離的纖溶酶原轉變成纖溶酶 從而從而溶解纖維蛋白溶解纖維蛋白。鏈激酶鏈激酶(SK)臨床應用臨床應用v急性心肌梗塞急性心肌梗塞：v靜脈或冠脈內注射可使心梗面積縮小，梗塞靜脈或冠脈內注射可使心梗面積縮小，梗塞血管重建血流。血管重建血流。v深靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞深靜脈血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞：v均有療效均有療效，但須早期用藥，血

14、栓形成不超過但須早期用藥，血栓形成不超過6小時小時療效最佳。療效最佳。鏈激酶鏈激酶(SK)不良反應不良反應v過敏反應：過敏反應：少數(shù)人用后：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛。少數(shù)人用后：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛。血壓突然下降。血壓突然下降。v出血出血: 以抗纖溶藥對抗，必要時輸全血或纖以抗纖溶藥對抗，必要時輸全血或纖維蛋白原。維蛋白原。v禁忌癥：禁忌癥：出血性疾病、嚴重高血壓、消化道出血性疾病、嚴重高血壓、消化道潰瘍、糖尿病、鏈球菌感染、妊娠早期、產(chǎn)潰瘍、糖尿病、鏈球菌感染、妊娠早期、產(chǎn)后和術后患者，以及應用其他抗凝血藥不久后和術后患者，以及應用其他抗凝血藥不久者禁用。者禁用。尿激酶尿激酶（urokinase，UK）

15、v作用作用:v直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變變成纖溶酶成纖溶酶，發(fā)揮溶栓作用。發(fā)揮溶栓作用。v應用應用：v同同SK，用于腦栓塞療效明顯。，用于腦栓塞療效明顯。v不良反應及禁忌癥不良反應及禁忌癥：v出血出血 治療同治療同SKv寒戰(zhàn)、發(fā)熱，但不易引起過敏反應。寒戰(zhàn)、發(fā)熱，但不易引起過敏反應。 組織纖溶酶原激活因子組織纖溶酶原激活因子(tissue-type plasminogen activator，t-PA)v藥理作用藥理作用：v直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原直接激活纖溶酶原，使纖溶酶原變變成纖溶酶成纖溶酶;vt-PA對循環(huán)血液中纖溶酶原作用很弱，對與對循環(huán)血液中纖溶酶

16、原作用很弱，對與纖維蛋白結合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，纖維蛋白結合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍，所以所以對血栓部位有一定選擇性對血栓部位有一定選擇性。組織纖溶酶原激活因子組織纖溶酶原激活因子(t-PA)v應用應用：v急性心肌梗塞急性心肌梗塞 靜脈滴注靜脈滴注v急性血栓栓塞性疾病急性血栓栓塞性疾病v不良反應少不良反應少,是較好的第二代溶栓藥是較好的第二代溶栓藥第四節(jié)第四節(jié) 促促 凝凝 血血 藥藥v 維生素維生素K Kv 凝血酶凝血酶維生素維生素K 基本結構：甲萘醌基本結構：甲萘醌1.1.天然形式天然形式 脂溶性脂溶性 VitK1、VitK22. 人工合成人工合成 水溶性水溶性 VitK3、VitK4

17、VitK2 存在于腐敗的魚粉中，人體腸道的存在于腐敗的魚粉中，人體腸道的 細菌可以合成。細菌可以合成。VitK1 存在于植物苜蓿中，現(xiàn)可人工合成。存在于植物苜蓿中，現(xiàn)可人工合成。維生素維生素K藥理作用藥理作用v維生素維生素K是肝臟是肝臟合成合成凝血因子凝血因子、的的輔酶輔酶，促進促進這些因子這些因子的前體蛋的前體蛋白分子的谷氨酸殘基白分子的谷氨酸殘基羧化，轉變成羧化，轉變成具具有有活性的活性的凝血凝血因子。因子。v維生素維生素K缺乏，因子缺乏，因子、合合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。引起出血。 藥理作用機制藥理作用機制 作為羧化酶的輔酶參與凝

18、血因子作為羧化酶的輔酶參與凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X 合成合成維生素維生素K臨床應用臨床應用1.維生素維生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血：如梗阻性黃如梗阻性黃疸、膽瘺疸、膽瘺、慢性腹瀉所致出血慢性腹瀉所致出血，新生兒新生兒及早產(chǎn)兒及早產(chǎn)兒出血出血。2.長期或大量使用長期或大量使用香豆素類、水楊酸香豆素類、水楊酸類藥類藥物物等所致等所致出血出血。3.長期應用廣譜抗生素長期應用廣譜抗生素：應作適當補充，應作適當補充，以免維生素以免維生素K缺乏。缺乏。維生素維生素K不良反應不良反應 毒性低毒性低vVitK1靜注過快靜注過快：胸悶、出汗、顏面潮紅、：胸悶、出汗、顏面潮紅、血壓下

19、降，故靜注速度不宜超過血壓下降，故靜注速度不宜超過5/min。vVitK3、 VitK4口服口服：胃腸道反應。：胃腸道反應。v大劑量大劑量VitK3：對早產(chǎn)兒、新生兒可引起溶對早產(chǎn)兒、新生兒可引起溶血性貧血、高膽紅素血癥、核黃疸。先天血性貧血、高膽紅素血癥、核黃疸。先天性紅細胞中缺乏葡萄糖性紅細胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者亦磷酸脫氫酶者亦可引起溶血性貧血?？梢鹑苎载氀５谖骞?jié)第五節(jié) 抗貧血藥抗貧血藥貧貧 血血： 循環(huán)血液中循環(huán)血液中紅細胞數(shù)紅細胞數(shù)和和血紅蛋白含量血紅蛋白含量低于正常低于正常臨床常見病癥及治療藥物臨床常見病癥及治療藥物缺鐵性貧血缺鐵性貧血 鐵劑鐵劑巨幼紅細胞性貧血巨幼紅

20、細胞性貧血 葉酸和維生素葉酸和維生素B B1212再生障礙性貧血再生障礙性貧血 骨髓造血功能降低，治療較困難骨髓造血功能降低，治療較困難抗貧血藥抗貧血藥：用于貧血的補充治療用于貧血的補充治療鐵鐵 劑劑v 常用藥物常用藥物 硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵胺、右旋糖酐鐵硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵胺、右旋糖酐鐵v 藥理作用藥理作用 鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶的重要組成部分。黃素蛋白酶的重要組成部分。鐵是紅細胞成熟鐵是紅細胞成熟階段合成階段合成血紅素血紅素必不可少的物質。必不可少的物質。 體內過程體內過程v吸收吸收：十二指腸及空腸上段十二指腸及空腸上段 Fe3+

21、Fe3+還原為還原為Fe2+Fe2+ 酸性環(huán)境促吸收酸性環(huán)境促吸收 體內鐵的存儲影響吸收體內鐵的存儲影響吸收v轉運轉運：FeFe2+2+吸收入血后即被氧化成吸收入血后即被氧化成FeFe3+3+，與血中的轉鐵蛋白，與血中的轉鐵蛋白結合成血漿鐵，轉運到肝、脾、骨髓等部位儲存。結合成血漿鐵，轉運到肝、脾、骨髓等部位儲存。v分布分布：65%65%以血紅蛋白形式分布到全身；以血紅蛋白形式分布到全身； 25-30%25-30%以鐵蛋以鐵蛋白或含鐵血紅素形式儲存在肝、脾、骨髓中；白或含鐵血紅素形式儲存在肝、脾、骨髓中； 5%5%為組織為組織鐵，存在于肌紅蛋白、各細胞色素、細胞內氧化還原酶等中。鐵，存在于肌紅

22、蛋白、各細胞色素、細胞內氧化還原酶等中。v排泄排泄：主要通過：主要通過腸道或皮膚等細胞脫落腸道或皮膚等細胞脫落排泄，極少量由尿、排泄，極少量由尿、膽汁及汗中排泄；未吸收鐵劑或食物鐵則由大便排出。膽汁及汗中排泄；未吸收鐵劑或食物鐵則由大便排出。 1 1、治療缺鐵性貧血，療效甚佳。、治療缺鐵性貧血，療效甚佳。 2 2、硫酸亞鐵硫酸亞鐵吸收良好，價格也低，最常用。吸收良好，價格也低，最常用。 構椽酸鐵銨構椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應用。小兒應用。 右旋糖酐鐵右旋糖酐鐵供注射應用，僅限于少數(shù)嚴重貧血而供注射應用，僅限于少數(shù)嚴重貧血而又不能口服者應用。又

23、不能口服者應用。 臨床應用臨床應用 不良反應不良反應1.1.胃腸道反應胃腸道反應 惡心、嘔吐、便秘惡心、嘔吐、便秘 （與腸中（與腸中H H2 2S S結合，減少結合，減少 了了H H2 2S S對腸蠕動刺激作用）對腸蠕動刺激作用）. .2.2.過敏反應過敏反應 注射鐵劑可引起局部疼痛注射鐵劑可引起局部疼痛, ,部分患者可出現(xiàn)畏部分患者可出現(xiàn)畏 寒發(fā)熱等過敏反應寒發(fā)熱等過敏反應, ,嚴重時可致過敏性休克嚴重時可致過敏性休克. .3.3.急性中毒急性中毒 小兒誤服小兒誤服1g1g以上可致急性中毒以上可致急性中毒 中毒表現(xiàn)中毒表現(xiàn): :壞死性胃腸炎壞死性胃腸炎, ,甚至休克甚至休克. . 急救措施急

24、救措施: : 磷酸鹽或碳酸鹽洗胃磷酸鹽或碳酸鹽洗胃 用特殊解毒劑用特殊解毒劑去鐵胺去鐵胺結合鐵結合鐵 抗休克治療抗休克治療葉酸葉酸 folic acidfolic acidv結結 構構蝶啶核、蝶啶核、對氨苯甲酸（對氨苯甲酸（PABAPABA）及谷氨酸組成及谷氨酸組成v藥理作用藥理作用1 1. .轉為轉為5-5-甲基四氫葉酸甲基四氫葉酸，使，使VBVB1212轉成甲基轉成甲基B B12122.2.傳遞一碳單位，參與體內多種生化代謝傳遞一碳單位，參與體內多種生化代謝 P P303303VB12葉酸葉酸 臨床應用臨床應用1.1.巨幼紅細胞性貧血巨幼紅細胞性貧血：葉酸為主：葉酸為主+ +VBVB12122.2.葉酸對抗藥葉酸對抗藥甲氨喋呤、甲氧芐啶、乙氨嘧啶甲氨喋呤、甲氧芐啶、乙氨嘧啶所致的所致的巨幼紅細胞性貧血巨幼紅細胞性貧血：甲酰四氫葉酸鈣甲酰四氫葉酸鈣治療治療（葉酸（葉酸 二氫葉酸二氫葉酸 四氫葉酸四氫葉酸 5-5-甲基四氫葉酸）甲基四氫葉酸）3.3.惡性貧血的輔助治療惡性貧血的輔助治療: :VBVB1212缺乏引起缺乏引起, ,大劑量葉酸治大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。 二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶 體內過程體內過程1.1.在胃內與在胃內與內因子內因子( (胃壁細胞分泌的糖蛋白胃壁細胞分泌的糖蛋