中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南(2016年版)

1、中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南2021年版 成人急性淋巴細胞白血病ALL是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的20% 30%，目前國際上有比擬統(tǒng)一的診斷標準和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案，完全緩解CR率可達70%90%，35年無病生存DFS率達30%60%；美國癌癥綜合網(wǎng)NCCN于2021年首次公布了ALL的診斷治療指南，我國于2021年發(fā)表我國第1版成人ALL診斷與治療的專家共識，得到了國內同行的認可。最近2021版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類發(fā)表，對于ALL的分類有一些更新，提出了一些新概念；NCCN對于成人ALL的臨床指南也先后幾次修改?；诖耍瑢ξ覈扇薃LL診斷

2、與治療的專家共識進行了更新。一、診斷分型一概述ALL診斷應采用MICM形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子學診斷模式，診斷分型采用WHO 2021標準。最低標準應進行細胞形態(tài)學、免疫表型檢查，以保證診斷的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例20%才可以診斷ALL；免疫分型應采用多參數(shù)流式細胞術，最低診斷分型可以參考1995年歐洲白血病免疫學分型協(xié)作組EGIL標準表1，疾病分型參照WHO 2021版分類標準。同時應除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO 2021造血及淋巴組織腫瘤分類的標準表2，可以同時參考1998 EGIL標準表3。預后分組參考G?kbuget等發(fā)表的危

3、險度分組標準表4。細胞遺傳學分組參考NCCN 2021建議：預后良好遺傳學異常包括超二倍體5165條染色體、t12；21p13；q22和或ETV6-RUNX1；預后不良遺傳學異常包括亞二倍體<44條染色體、tv；11q23t4；11和其他MLL重排、t9；22q34； q11.2、復雜染色體異常。建議開展相關的遺傳學檢查，提供診斷分型、預后判斷所需的標志，如：IKZF1缺失、CDKN2A/B缺失、CRLF2重排、JAK2重排、NOTCH1突變等有條件者可以行ABL1、ABL2基因別離探針的分析。ALL診斷確立后應根據(jù)具體分型、預后分組采用標準化的分層治療策略，以取得最正確治療效果

4、。二WHO 2021版前體淋巴細胞腫瘤分類1原始B淋巴細胞白血病/淋巴瘤：具體見表5。2原始T淋巴細胞白血病/淋巴瘤：根據(jù)抗原表達可以劃分為不同的階段：早期前T、前T、皮質T、髓質T。建議分類：早期前體T淋巴細胞白血病Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia，ETP。三幾種特殊類型ALL的特點1BCR-ABL1樣ALLBCR-ABL1-like ALL：1和BCR-ABL1陽性ALL患者具有相似的基因表達譜。2共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2易位。還包括EPO受體EPOR截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突

5、變有關。3涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1伙伴基因并非BCR、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成30余種伴侶基因。4IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。2伴21號染色體內部擴增的B-ALLwith intrachromosomal amplification of chromosome 21， iAMP21：1第21號染色體局部擴增采用RUNX1探針，F(xiàn)ISH方法可發(fā)現(xiàn)5個或5個以上的基因拷貝，或中期分裂細胞的一條染色體上有3拷貝。2占兒童ALL的2%，成人少見。3低白細胞計數(shù)。4預后差，建議強化療。3ETP-ALL：1CD7陽性，CD1

6、a和CD8陰性。CD2、胞質CD3陽性，CD4可以陽性。2CD5一般陰性，或陽性率<75%。3髓系/干細胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性。4常伴有髓系相關基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。5T-ALL常見的突變，如NOTCH1、CDKN1/2不常見。四Burkitt淋巴瘤/白血病BL的診斷盡管WHO造血及淋巴組織腫瘤分類將BL歸入成熟B細胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓受累起病、治療較為特殊的特點，仍然將該疾病納入本指南討論。1細胞形態(tài)學：典型BL；變異型漿細胞樣B

7、L和不典型Burkitt/Burkitt樣。2免疫表型：細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞相關抗原CD19、CD20、CD22及CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT陰性，Bcl-2陰性。漿細胞樣變異型細胞內可檢測到單一的胞質內免疫球蛋白，幾乎100%的細胞Ki-67陽性。3遺傳學：腫瘤細胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因為克隆性重排，所有患者均有t8；14q24； q32/MYC-IgH改變或較少見的t2；8p12；q24/Ig-MYC或t8；22q24；q11/MYC-Ig。根據(jù)WHO 2021淋巴腫瘤分類建議，疑心BL者注意查TCF3和ID3突變發(fā)生率可達70%。注意與"伴1

8、1q異常的Burkitt樣淋巴瘤"鑒別一種新的建議分類，形態(tài)學類似BL，但無MYC基因重排；伴有11q改變。和BL比擬更易出現(xiàn)復雜染色體異常、MYC低表達、細胞形態(tài)多形性，偶爾可類似濾泡類型，常常呈結節(jié)改變。BL的預后不良因素包括：年齡偏大、疾病晚期期以上、體能狀況差、骨髓受累尤其是外周血出現(xiàn)原始細胞或中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS受累、LDH增高等。二、治療患者一經(jīng)確診后應盡快開始治療，治療應根據(jù)疾病分型采用適宜的治療方案、策略。以下患者予以預治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生：確診BL的患者；ALLPh陰性或Ph陽性患者，假設WBC50×109/L，或者肝、脾、淋巴結腫大明顯，或有發(fā)

9、生腫瘤溶解特征。預治療方案：糖皮質激素如潑尼松、地塞米松等口服或靜脈給藥，連續(xù)35 d。可以和環(huán)磷酰胺CTX聯(lián)合應用200 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，連續(xù)35 d。一BL的治療1由于該類型患者腫瘤細胞增殖速度快，治療方案建議優(yōu)先采用短療程、短間隔的治療。治療療程一般不少于6個，如MDACC的Hyper-CVAD、大劑量甲氨蝶呤HD-MTX大劑量阿糖胞苷HDAra-C方案；GMALL方案A、B方案。鑒于抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗可以明顯改善此類患者的預后，有條件的患者可聯(lián)合抗CD20的單克隆抗體治療。2治療中應注意早期開始、充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病CNSL預防和治

10、療，包括鞘內注射化療藥物和頭顱放療的進行。3考慮預后不良的患者推薦進行造血干細胞移植：有適宜供者的患者可以行異基因造血干細胞移植allo-HSCT，無供者的患者可以考慮自體造血干細胞移植AHSCT。推薦方案：1GMALL B-NHL86A、B方案方案Hoffmann C. Leuk & Lymphoma， 2006， 47： 1872-1880. Oriol A. Cancer， 2021， 113：117-125±利妥昔單抗。2Hyper-CVAD±利妥昔單抗Thomas DA. J Clin Oncol， 2021， 28： 3880-3889。3COD

11、OX-M/IVACMagrath I. J Clin Oncol， 1996， 14： 925-934。二Ph-ALL的治療1誘導治療：1治療原那么：年齡<40歲的患者：臨床試驗或多藥聯(lián)合化療優(yōu)先選擇兒童特點方案。年齡40歲的患者：<60歲者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯(lián)合化療；60歲者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療不強調門冬酰胺酶的應用，或糖皮質激素誘導治療。臨床試驗：如常規(guī)的、前瞻性系統(tǒng)治療方案；CD20陽性的ALL患者可以采用化療聯(lián)合抗CD20的單克隆抗體治療方案；其他有科學依據(jù)的探索性研究方案等。2具體治療方案組合：一般以4周方案為根底。至少應予長春新

12、堿VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物如柔紅霉素DNR、去甲氧柔紅霉素IDA、阿霉素、米托蒽醌等、糖皮質激素如潑尼松、地塞米松等為根底的方案VDP誘導治療。推薦采用VDP方案聯(lián)合CTX和左旋門冬酰胺酶L-Asp或培門冬酶組成的VDCLP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。3誘導治療中考前須知：蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應用連續(xù)23 d，第1、3周，或僅第1周用藥；也可以每周用藥1次。用藥參考劑量：DNR 3045 mg·m-2·d-1×23 d，IDA 610 mg· m-2·d-1×23 d，米托蒽醌610 m

13、g·m-2·d-1×23 d如果為2 mg/支，劑量調整為68 mg·m-2·d-1。單次應用CTX劑量較大時超過1 g可予以美司鈉解救。誘導治療第14天復查骨髓，根據(jù)骨髓情況調整第3周的治療。誘導治療第28±7天判斷療效，未能達CR的患者進入挽救治療。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL可選擇在血細胞計數(shù)達平安水平時進行。2CR后的治療：為減少復發(fā)、提高生存率，誘導治療結束后應盡快開始緩解后的穩(wěn)固強化治療誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期。應根據(jù)患者的危險度分組情況判斷是否需要行allo-HSCT，需行allo-HSCT

14、者積極尋找供者。1治療原那么：年齡<40歲的患者：繼續(xù)多藥聯(lián)合化療尤其是MRD陰性者；allo-HSCT尤其是MRD陽性、高白細胞計數(shù)或伴預后不良細胞遺傳學異常的B-ALL，T-ALL患者。年齡40歲的患者：<60歲者，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療尤其是MRD陰性者；或考慮allo-HSCT尤其是MRD陽性、高白細胞計數(shù)或伴預后不良細胞遺傳學異常的B-ALL， T-ALL患者。60歲或不適合強烈治療者高齡、體能狀態(tài)較差、嚴重臟器并發(fā)癥等可考慮繼續(xù)化療。2具體考前須知：緩解后強烈的穩(wěn)固治療可去除殘存的白血病細胞、提高療效，但是穩(wěn)固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應

15、給予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質激素等、HD-MTX、Ara-C、6-巰嘌呤6-MP、門冬酰胺酶等。因此，緩解后治療可以有12個療程再誘導方案，24個療程HD-MTX、Ara-C、L-Asp的方案。在整個治療過程中應強調參考兒童ALL方案的設計，強調非骨髓抑制性藥物包括糖皮質激素、長春堿類、L-Asp的應用。一般應含有HD-MTX方案。MTX 13 g/m2T-ALL可以用到5 g/m2。應用HD-MTX時應爭取進行血清MTX濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救，至血清MTX濃度<0.1 mol/L或低于0.25 mol/L時結合臨

16、床情況可停止解救。應含有Ara-C為根底的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用如CTX、Ara-C、6-MP為根底的方案，或中大劑量Ara-C為根底的方案。可以繼續(xù)應用含L-Asp的方案大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶。緩解后6個月左右參考誘導治療方案給予再誘導強化1次。干細胞移植的問題：考慮allo-HSCT的患者應在一定的穩(wěn)固強化治療后盡快移植。無適宜供者的高危組患者尤其是MRD持續(xù)陰性者、標危組患者MRD陰性者可以考慮在充分的穩(wěn)固強化治療后進行AHSCT。AHSCT后的患者應繼續(xù)給予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者按方案穩(wěn)固強化治療。3維持治療：ALL患者強調

17、維持治療，維持治療的根本方案：6-MP 6075 mg/m2每日1次，MTX 15 20 mg/m2每周1次。注意：6-MP晚上用藥效果較好?？梢杂昧蝤B嘌呤6-TG替代6-MP。維持治療期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調整用藥劑量。ALL的維持治療既可以在完成穩(wěn)固強化治療之后單獨連續(xù)進行，也可與強化穩(wěn)固方案交替序貫進行。自獲得CR后總的治療周期至少2年。維持治療期間應盡量保證每36個月復查1次。推薦方案：1中國成人急性淋巴細胞白血病協(xié)作組CALLGCALLG-2021治療方案。2CALGB8811方案Larson RA. Blood， 1995， 85： 2025-2037。3BFM強化方案St

18、ock W. Blood， 2021， 112：1646-1654。4Hyper-CVAD方案MDACCKantarjian H. Cancer， 2004， 101： 2788-801。5MRC UKALLXII/ECOG E2993Rowe JM. Blood， 2005， 106： 3760-3767。6DFCI Pediatric ALL Consortium regimenDeAngelo DJ. Leukemia， 2021， 29： 526-534。7ALL IC-BFM 2002Star J. J Clin Oncol， 2021， 32：174-184。三Ph+-ALL的治療

19、1非老年<60歲Ph+-ALL的治療：1誘導緩解治療：臨床試驗；多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑TKI治療。誘導治療和一般Ph-ALL一樣，建議給予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質激素為根底的方案VDP誘導治療；鼓勵進行臨床研究。一旦融合基因PCR方法或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL那么進入Ph+-ALL治療序列，可以不再應用L-Asp。自確診之日起即可以加用或酌情于第8或15天開始TKI，推薦用藥劑量：伊馬替尼400600 mg/d、達沙替尼100140 mg/d；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應用。假設粒細胞缺乏尤其是中性粒細胞絕對計數(shù)ANC<

20、0.2×109/L持續(xù)時間較長超過1周、出現(xiàn)感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用TKI，以減少患者的風險。誘導治療第14天復查骨髓，根據(jù)骨髓情況調整第3周的治療。誘導治療第28±7天判斷療效，同時復查骨髓和細胞遺傳學診斷時有異常者、BCRABL融合基因，判斷療效。有allo-HSCT條件者，行HLA配型，尋找供者。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL可選擇在血細胞計數(shù)達平安水平時進行。2CR后的治療：Ph+-ALL的緩解后治療原那么上參考Ph-ALL，但可以不再使用L-Asp。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束無條件應用TKI的患者按一般ALL的治療方案進行。有適宜供者

21、的患者可以選擇allo-HSCT，移植后可以用TKI維持。無適宜供者的患者，按方案繼續(xù)多藥化療聯(lián)合TKI。無適宜供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者尤其是36個月內轉陰性者，可以考慮AHSCT，移植后予TKI維持。應定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因水平，CNSL的預防治療參考一般ALL患者。3維持治療：可以應用TKI治療者，用TKI為根底的維持治療可以聯(lián)合VCR、糖皮質激素或6-MP、MTX；或聯(lián)合干擾素，至CR后至少2年。不能堅持TKI治療者，采用干擾素維持治療，300萬U/次，隔日1次可以聯(lián)合VCR、糖皮質激素，和或6-MP、MTX，緩解后至少治療2年?；騾⒖糚h-ALL進行維持治療。維持治

22、療期間應盡量保證每36個月復查1次骨髓象、融合基因BCR-ABL定量和或流式細胞術MRD。2老年Ph+-ALL60歲的治療：老年Ph+-ALL的治療原那么上參考老年Ph-ALL，同時聯(lián)合TKI。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束。1誘導緩解治療：臨床試驗；TKI糖皮質激素；TKI+多藥化療。2CR后的治療：繼續(xù)TKI糖皮質激素，或TKI化療穩(wěn)固。之后參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。推薦方案：1GMALL 06/99和07/03方案Wassmann B. Blood， 2006， 108：1469-1477。2Hyper-CVAD方案聯(lián)合伊馬替尼或達沙替尼Thomas DA. Bl

23、ood， 2004，103： 4396-4407； Ravandi F. Blood， 2021， 116：2070-2077MDACC。3Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00Bassan R. J Clin Oncol，2021，28 ：3644-3652。4JALSG ALL202Yanada M. Br J Haematol， 2021，143： 503-510。5GIMEMA LAL0201-BVignetti M. Blood， 2007， 109：367。三、MRD的監(jiān)測一MRD監(jiān)測的時機ALL整個治療期間應強調標準的MRD監(jiān)測，

24、并根據(jù)MRD監(jiān)測結果進行危險度和治療調整。1早期監(jiān)測：誘導治療期間第14天和或結束時第28天左右。2緩解后定期監(jiān)測：應保證治療第16、22周左右的MRD監(jiān)測。早期的MRD檢測主要用于預后的判斷。緩解后MRD水平高的患者具有較高的復發(fā)危險，應進行較強的緩解后治療，以改善長期療效。二MRD的監(jiān)測方法1經(jīng)典的MRD檢測技術：IG-TCR的定量PCR檢測DNA水平；46色的流式細胞術MRD檢測；融合基因轉錄本的實時定量PCR如BCRABL。2新的高通量MRD檢測技術：基于EuroFlow的8色的二代流式細胞術MRD檢測；IG-TCR的高通量測序。三Ph+-ALL疾病反復時應注意進行ABL激酶突變的分析

25、。四、CNSL的診斷、預防和治療CNSL是急性白血病尤其是ALL復發(fā)的主要根源之一，嚴重影響白血病的療效。診斷時有CNS病癥者應先進行CT或MRI，排除出血或占位病變后再考慮腰椎穿刺，無CNS病癥者按方案進行CNSL的預防。一CNS狀態(tài)分類CNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞不考慮腦脊液白細胞計數(shù)。CNS-2：腦脊液白細胞計數(shù)<5個/l，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數(shù)5個/l，可見原始淋巴細胞。二CNSL診斷標準目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標準。1985年在羅馬討論關于ALL預后差的危險因素時提出以下CNSL診斷標準：腦脊液白細胞計數(shù)0.005×109/L5

26、個/l，離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。流式細胞術檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現(xiàn)陽性應按CNSL對待。三CNSL的預防任何類型的成人ALL均應強調CNSL的早期預防。預防措施可以包括：鞘內化療；放療；大劑量全身化療；多種措施聯(lián)合。1鞘內化療：誘導治療過程中沒有CNS病癥者可以在血細胞計數(shù)達平安水平PLT50×109/L后行腰椎穿刺、鞘內注射。鞘內注射主要用藥包括地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX 1015 mg/次或MTX+Ara-C3050 mg/次地塞米松三聯(lián)或兩聯(lián)用藥。穩(wěn)固強化治療中也應進行積極的CNSL預防，主要是腰椎穿刺、鞘

27、內注射一般應6次以上，高危組患者可12次以上，鞘內注射頻率一般每周不超過2次。2預防性頭顱放療：18歲以上的高危組患者或35歲以上的患者可進行預防性頭顱放療，放療一般在緩解后的穩(wěn)固化療期或維持治療時進行。預防性照射部位為單純頭顱，總劑量18002000 cGy，分次完成。四CNSL的治療確診CNSL的患者，尤其是病癥和體征較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內注射：MTX1015 mg/次+Ara-C3050 mg/次地塞米松三聯(lián)或兩聯(lián)，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次，共46周。也可以在鞘內注射化療藥物至腦脊液白細胞計數(shù)正常、病癥體征好轉后再行放療頭顱脊髓。建議頭顱放療劑量20002400 cGy、脊髓放療劑量18002000 cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原那么上