片劑重點(diǎn)總結(jié)

1、片劑制劑常見問題本文只是通過經(jīng)驗(yàn)對實(shí)際中的常見問題進(jìn)行總結(jié)，想找權(quán)威的朋友，請查藥劑學(xué)。總結(jié)這些經(jīng)驗(yàn)的目的是對了互相交流，提高專業(yè)素質(zhì)，讓后輩少走彎路，盡早將我們拍死在沙灘上，拉近與國外的距離。歡迎同仁提供各種意見，本人將進(jìn)行補(bǔ)充，但僅限于工作經(jīng)驗(yàn)，涉及理論內(nèi)容請查看藥劑學(xué)。話無多說，開門見山，擠出水分，直接提供干貨，是否加水自行判斷。一、片劑制劑工藝流程：濕法制粒工藝流程（1）：原料粉碎與過篩、與輔料混合均勻、制軟材、制顆粒、烘干、整粒、壓片或灌膠囊、包衣濕法制粒工藝流程（2）；原料粉碎與過篩、與輔料加入流化床（制粒、烘干）、壓片或灌膠囊、包衣干法制粒工藝流程：原料粉碎與過篩、與輔料混合均勻

2、、壓成大片、粉碎、過篩、將細(xì)粉繼續(xù)制粒、壓片、包衣直接壓片工藝流程：原料粉碎與過篩、與輔料混合均勻、壓片、包衣二、現(xiàn)對制劑工藝流程中各個(gè)點(diǎn)進(jìn)行介紹1、 原料粉碎簡述：粉碎是為了降低粒徑，過篩是一個(gè)檢測指標(biāo)。為了降低原料粒徑，增加溶出速率，也可能粉碎合成的結(jié)塊狀物料采取的操作。需要注意的是這里只能增加溶解速率，但是改變不了溶解度，比如10ml水中某原料的極限溶解度是10mg，那降低粒徑只能增加溶解的速率（即，降低溶解時(shí)間），但極限溶解度依然是10mg。還有一種增加溶解速率的辦法是加入可以降低潤濕角的表面活性劑，如SDS。方法：原料粉碎中有兩種，一種為200目以下的常規(guī)操作，可以用普通粉碎機(jī)粉碎，

3、然后采取過篩的方式，車間有連續(xù)粉碎機(jī)，但一般只能處理150目以內(nèi)的，對于粉末狀或靜電較大的物料，應(yīng)視情況而定，150-200目的粒徑要求，雖然普通粉碎機(jī)可以達(dá)到，但需用手工過篩，不適合工業(yè)生產(chǎn)，不建議采用，若品種特殊可自行判斷。另一種粉碎叫微粉化，一般為氣流式，可將粒徑粉碎至D90小于10微米，大型的可將D90小于5微米。采用這種粉碎方式的物料，應(yīng)檢測粒徑，分為濕法與干法，濕法檢測只能檢測混懸部分，溶解及沉淀部分無法檢測，所以需要有較好的混懸狀的樣品才能得出較為準(zhǔn)確的結(jié)果。另外，測定的結(jié)果如果不是集中分布，出現(xiàn)雙峰等現(xiàn)象，說明粉碎機(jī)粉碎的效果不好，所以干法的測定結(jié)果既可以體現(xiàn)粉碎后物料的粒徑分

4、布，也能體現(xiàn)出粉碎機(jī)的效果。影響指標(biāo)：含量均勻度、溶出度、溶出曲線含量均勻度：一般原料都是細(xì)粉狀，粒徑最低過60目，即便是直壓工藝，也不建議采用較大顆粒的原料。溶出度、溶出曲線：粒徑的影響依然是只限于增加溶出速率，而非增加溶解度。2、 混合均勻簡述：混合方式較多，手法也不同，建議在混合開始時(shí)采用過篩，其本質(zhì)是打開顆粒間的相互集結(jié)，以便獲得更好的混合均勻度。由于實(shí)驗(yàn)室混合多用過篩及自封袋混合，需要注意微粉化的原料靜電較大，吸附性較大，有可能導(dǎo)致含量降低。方法：粉末狀物料可用等量遞加法、過篩混合、槽型混合機(jī)及攪拌混合機(jī)；顆?；旌希偦旎蛑眽夯旌希┛刹捎萌S混合機(jī)。影響指標(biāo)：含量、含量均勻度、溶出度

5、、溶出曲線含量：這里特指某些需要檢測的輔料，如抗氧劑，但其含量不能低于千分之一，否則即便是可以混合均勻，但損失較大，建議溶解或混懸于粘合劑中加入。3、 制軟材簡述：是將粘合劑或潤濕劑加入粉末中制備軟材。此處控制方法多為經(jīng)驗(yàn)，即“手捏成團(tuán)，輕壓即碎”。此處有溶液加入，可將含量較少的原輔料均勻的加入混合粉中，從而達(dá)到較好的混合均勻度，但此處不建議將原料溶解于粘合劑或者潤濕劑后加入混合粉，相當(dāng)于合成中的析晶過程，可能會對原料的某些性質(zhì)產(chǎn)生影響，如果干法狀態(tài)無法得到100%含量且混合均勻的原料，可選擇將原料與粘合劑或潤濕劑做成混懸液加入。方法：（1）有直接將粘合劑的干粉加入混合粉中，如HPMC與其他原

6、輔料混合均勻，加入潤濕劑，如水或乙醇或水-乙醇的混合溶液，將粉末狀的粘合劑潤濕后，使其產(chǎn)生粘性，制備軟材。此方法大多用于中藥制備中。此處需要注意兩點(diǎn)：第一、大多干粉狀態(tài)的粘合劑在被水或乙醇潤濕后才有會粘性，從而起到粘合劑的作用，那制備軟材時(shí)，要充分的潤濕所有的干粉狀的粘合劑才能發(fā)揮出所有粘合劑的作用，如果在操作時(shí)只能讓1%的粘合劑發(fā)揮作用，那1%以外的部分，在制備軟材是將不會發(fā)揮作用，他將在溶出或崩解時(shí)發(fā)揮粘合劑的作用，導(dǎo)致崩解或者溶出變慢，當(dāng)然如果就是要這樣的效果，那另當(dāng)別論；第二、乙醇做潤濕劑制備的軟材比水做潤濕劑制備的軟材要軟，做出的顆粒也教松散。（2）將粘合劑加入水或乙醇中溶解，制成有

7、一定粘度的溶液，再將其加入混合粉中制備軟材。此處應(yīng)注意，由于粘合劑是以溶液狀態(tài)加入，那每次加入的量不是絕對的一致，如果制備方法不一樣，但是想要得到同樣的顆粒，所需要的量是不同的。比如手工制粒、攪拌制粒、搖擺制粒，三者所需的用量不同。4、 制顆粒簡述：將制備的軟材，通過過篩得到顆粒。制顆粒的首要目的是為了得到適宜的流動性，也可能為了保護(hù)原料，將穩(wěn)定劑與原料、部分輔料制粒，增加穩(wěn)定劑的局部比例，提高其作用效果。影響要點(diǎn)：第一、顆粒的大小可能會影響堆密度，導(dǎo)致在期望重量下的體積差較小，從而影響重量差異。簡單說就是，一個(gè)顆粒的存在與否，可能會導(dǎo)致重量差異的不合格。第二、如果是不同顆?；旌暇鶆蚝笤賶浩?/p>

8、者填充膠囊，不同顆粒的大小、堆密度可能會導(dǎo)致混合均勻度。5、 烘干簡述：是將制備的濕顆粒除去水分的操作，但烘干后依然有一部分的水分存在，以便得到較好的片劑，通常水分控制為3%左右，應(yīng)視品種而定。方法：通常分為兩種，一種為普通烘箱干燥，另一種為快速干燥。普通烘箱干燥法較為常用，適合大多數(shù)樣品的烘干?？焖俑稍锓ǘ酁榉序v干燥，此方法烘干時(shí)間較短，對濕熱敏感的原輔料較為適用。對濕熱敏感的原輔料包括：（1）原料對濕熱不穩(wěn)定，產(chǎn)生降解雜質(zhì)。對此種原料不建議采用此方法，因?yàn)樵弦呀?jīng)對濕熱不穩(wěn)定，即便是可以控制0天樣品的雜質(zhì)，但烘干后依然有少量水分存在，可能會對長期穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。（2）輔料對濕熱不穩(wěn)定。此處

9、有兩種，一種為遇濕熱后有化學(xué)不穩(wěn)定性（即，產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)），此種輔料多為保護(hù)劑，為保護(hù)原料而存在，在制備過程中盡量的少損失，剩余部分在長期穩(wěn)定性中保護(hù)原料；另一種為，輔料遇濕熱后產(chǎn)生物理變化，如揮發(fā)、升華等，使其含量降低。（注，此處是必須選用濕法制粒的時(shí)候，若對濕熱敏感，建議盡量避免濕法制粒）6、 整粒簡述：此操作是將烘干后的顆粒過篩得到更為均一的顆粒。目的是為了防止由于顆粒大小的差異導(dǎo)致重量差異的產(chǎn)生。方法：用不高于制顆粒的篩網(wǎng)整粒。7、 壓片或灌膠囊簡述：此操作為得到最后的制劑性狀。目前有單層片及多層片，由于普通片較多，因此主要以普通片介紹。膠囊也有普通膠囊、包衣膠囊、腸溶膠囊，現(xiàn)也只介紹普

10、通膠囊，對于包衣膠囊、腸溶膠囊等，工藝略有改動，另行介紹。A、 壓片：壓片時(shí)需要控制外觀、片重、壓力、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出曲線。其先后順序?yàn)?，外觀、片重、脆碎度、崩解時(shí)限、壓力、硬度、溶出曲線（1）外觀一般為光滑的平面，不得有暗斑，其原因是因?yàn)轭w粒硬度較大或者某些原料本身性質(zhì)產(chǎn)生。（2）片重應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)，如果片重差異較大，多半是顆粒的原因。一種是顆粒較少或者顆粒硬度較差，導(dǎo)致總混之后，壓片之前的物料流動性太差，不能保住每次的均勻填充；另一種為顆粒的堆密度較大，導(dǎo)致理論片重下，顆粒的體積范圍較窄。即，一個(gè)顆粒的存在與否，可能會導(dǎo)致重量差異的不合格。（3）壓力、硬度無明確標(biāo)準(zhǔn)，在脆碎度、崩解

11、時(shí)限、溶出曲線合適的情況下確定壓力范圍。一般壓力越大片面越光滑，且乳糖的含量越大，鏡面感越強(qiáng)。（4）溶出曲線多為國內(nèi)固體制劑的問題重災(zāi)區(qū)，整個(gè)處方工藝都可能會對其產(chǎn)生影響，由于影響點(diǎn)較多，此處只提出思路。首先對比溶出時(shí)，自制品與市售品的崩解外觀，包括溶出時(shí)的崩解時(shí)間、狀態(tài)，一般制劑工藝可能影響的時(shí)間段是15分鐘內(nèi)，確切的說是崩解完全內(nèi)，完全崩解后原料是否可以完全溶出，只有原料的粒度以及原料的合成工藝產(chǎn)生的差異。其中，原料粒度方面，制劑可以通過過篩或者微粉化來控制，對于成鹽或者其他化學(xué)反應(yīng)的操作，不建議制劑部分完成。首先說明，溶出曲線對比的應(yīng)該是各個(gè)點(diǎn)的溶出值，而不是簡單的以相似因子是否大于50

12、來判斷，說的直白些，相似因子是一個(gè)判斷自制品與市售品溶出行為的一個(gè)指標(biāo)，是給非制劑專業(yè)選手看的，專業(yè)選手應(yīng)該對比的是各個(gè)點(diǎn)的溶出值。國內(nèi)原料有很多并且都符合標(biāo)準(zhǔn)，也有符合國外標(biāo)準(zhǔn)的，但是制劑的四條曲線很多與市售不一致，導(dǎo)致國內(nèi)普遍認(rèn)為是國內(nèi)制劑技術(shù)不好，輔料不行或者設(shè)備不行。試想，如果原料是原研廠家，自制品的壓力合適、脆碎度合格、溶出時(shí)的崩解狀態(tài)、時(shí)間也基本一致，在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出曲線與市售品一致，那剩下的三條曲線應(yīng)該是三種情況，第一、其他三種不同介質(zhì)中，三條都慢；第二、其他三種介質(zhì)中，兩條慢，一條合適；三、其他三條介質(zhì)中，一條慢，兩條合適；（注意，如果在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中，各個(gè)點(diǎn)與市售品一致，且在處

13、方中無助溶劑、表面活性劑等原因，其他三條一般不會比市售快，當(dāng)然，你非要做成微粉化這種情況也會發(fā)生）。那好，問題來了，很多時(shí)候我們得出的數(shù)據(jù)并不是這種情況，經(jīng)常是有的快有的慢，更經(jīng)常發(fā)生的是快的可能快很多同時(shí)還存在慢的情況，如何解釋？請看剛才三種情況發(fā)生的前提，前提是原料是原研廠。此時(shí)，很多人會有說，原料都符合國外標(biāo)準(zhǔn)，晶型、手性等也研究了，為什么依然不同？這個(gè)就是合成的專業(yè)了，需要專業(yè)人士解答，一個(gè)簡單的例子如維生素E，幾十年前就已經(jīng)其結(jié)構(gòu)，為何到現(xiàn)在為止，合成的維生素E，依然沒有天然的維生素E抗氧效果好？ B、 灌膠囊由于膠囊與片劑類似，在單純的制劑要求中，只是顆粒上有些差別（也有直接灌裝的

14、，可參照直接壓片工藝），其他問題的重點(diǎn)與片劑類似，此處不再多說。8、 包衣簡述：通常分為，薄膜衣、糖衣、腸溶衣、緩控釋材料（1）薄膜衣較多，只在片劑外包裹一層普通的成膜材料，以改善外觀、掩蓋氣味、苦味、避光、防潮等作用。普通薄膜衣雖有很多作用，除改善外觀、掩蓋氣味、苦味之外，其他作用并不明顯，仍以片芯的處方工藝為重點(diǎn)。至于包衣的效果，只是制劑人員的基本功，不再詳細(xì)介紹。（2）糖衣：某些品種依然用此包衣方式，由于其工序復(fù)雜，已逐漸淘汰。（3）腸溶衣：此品種為最早的控釋，只改變了釋藥部位，但不能改變釋藥方式。為達(dá)到腸溶，注意依靠腸溶材料，只是包衣增重比薄膜衣略大。（4）緩控釋材料：由于片芯部分只是

15、靠粘合劑、壓力等結(jié)合在一起，可改變方向較少，因此對于緩控釋，尤其以控釋為主，大多依靠膜控達(dá)到所需效果。因此，成膜材料、比例、用量等均會對其產(chǎn)生影響，此處內(nèi)容較多，另行介紹。9、 流化床制粒簡述：此方法在國內(nèi)適用不是特別廣泛，國外已較多應(yīng)用，且工藝參數(shù)、設(shè)備等較為成熟。流化床制粒，建議兩種，一種為原料沸騰，加粘合劑制粒，另一種為輔料沸騰，加混懸于粘合劑的溶液制粒，不建議將原輔料沸騰混合后加粘合劑制粒，畢竟原輔料本質(zhì)不同，總有混不均勻的情況發(fā)生，當(dāng)然沒有事情是絕對的，肯定有樣品是可以混勻的，但是這時(shí)候就要先調(diào)節(jié)氣量從而保證混合粉的均勻性，所以建議在流化床中沸騰的是單一物料，這樣不會因?yàn)樵O(shè)備的大小，

16、物料的不同而導(dǎo)致混合均勻的問題，土豪與高高手請隨意。10、 干法制粒簡述：干法制粒是將壓成大片的物料粉碎后過篩得到的顆粒，為了要得到顆粒，壓片時(shí)會有一定的壓力，物料需要有一定的可壓性，而且壓成的大片，也有一定的硬度，從而導(dǎo)致干法制得的顆粒比濕法制得的顆粒硬度較大，由于顆粒的硬度較大，可能會導(dǎo)致壓片時(shí)壓力分散不均勻?qū)е碌陌蛋撸约坝捕冗^大導(dǎo)致堆密度的影響，最終導(dǎo)致可調(diào)劑的填充體積較小，片重差異較大。外觀：由于干法制粒的顆粒硬度較大，因此壓成的片劑一般較為粗糙，不如濕法制粒所得的片面光滑，此方法也可簡單判斷樣品是否為干法制粒所得。11、 直接壓片工藝簡述：是將所有原輔料直接混合均勻后壓片。此工藝流

17、程較短，生產(chǎn)效率較高，也由于原輔料未經(jīng)濕法制粒，避免烘干操作，對濕熱敏感的原料較為適合。但是，直接壓片工藝與其他工藝最大的不同是未經(jīng)制粒操作，制粒操作的首要目的是增加流動性，因此原輔料混合后的流動性是本工藝的首要解決問題；其次，由于未經(jīng)制粒，雖然有輔料可以改善流動性，但混合物料中的細(xì)粉比普通濕法制粒后的細(xì)粉多，因此細(xì)粉是否會對壓片時(shí)產(chǎn)生影響，如澀沖等問題，需重點(diǎn)關(guān)注。特別提示，國外雖然直壓工藝較多，但是國外設(shè)備較好，收率、澀沖等問題較少，國內(nèi)雖然研究所采用直壓工藝較多，但車間壓片機(jī)仍以普通壓片機(jī)較為普遍，其適用性仍是問題。在仿制藥方面，國內(nèi)研究與國外比較大的區(qū)別點(diǎn)在于，國內(nèi)的研究與生產(chǎn)脫節(jié)嚴(yán)重

18、，國內(nèi)研究所屬于技術(shù)轉(zhuǎn)讓，處方工藝的好壞在于彈性程度。比如，一個(gè)處方工藝在10家進(jìn)行中試，10家都可以以質(zhì)量穩(wěn)定、工藝穩(wěn)定重新出來，這就是好的處方工藝，但是這個(gè)處方工藝可能在這10家企業(yè)中，都不是最優(yōu)工藝，而國外報(bào)批所定的處方工藝，是在本車間的設(shè)備條件下的最優(yōu)工藝。因此，要求不同，產(chǎn)品也不同。12、 穩(wěn)定性簡述：穩(wěn)定性包括兩個(gè)方面，一方面是影響因素，通過較為苛刻的條件并在短期內(nèi)判斷自制與原研品的質(zhì)量差別；另一方面是長期加速，通過與實(shí)際更為接近的條件來確定產(chǎn)品的有效期。影響因素實(shí)，顧名思義是找出影響質(zhì)量的因素，包括影響自制品質(zhì)量的因素以及自制品與市售品之間差距的因素，為了放大自制品與市售品之間的差距，建議采用條件較為劇烈的條件放置，只作為自制品與市售品的對比，只對比趨勢，不論是否符合標(biāo)準(zhǔn)。此階段作為判定