第十二章 喹啉與青

1、 一、喹啉類藥物的基本結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)一、喹啉類藥物的基本結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)NNH3COHHHCH=CH2,H2SO4,2H2OHOHO,H2SO4,2H2OCH=CH2HHHH3CONN221 1、具有堿性、具有堿性 脂環(huán)氮，脂環(huán)氮，堿性強(qiáng)，堿性強(qiáng)，可以與硫可以與硫酸成鹽酸成鹽芳環(huán)氮，堿性較弱，不能與硫酸成鹽（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)2硫酸奎寧硫酸奎寧2 2、旋光性、旋光性 差別：差別：喹核堿喹核堿部分立體結(jié)構(gòu)不同部分立體結(jié)構(gòu)不同硫酸奎寧為硫酸奎寧為左左旋體：旋體：硫酸奎尼丁為硫酸奎尼丁為右右旋體：旋體： 二鹽酸奎寧為左旋體：二鹽酸奎寧為左旋體：

2、磷酸哌奎、磷酸咯奈啶無(wú)手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶無(wú)手性（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)3 3、熒光特性：、熒光特性： 硫酸奎寧和二鹽酸奎寧在稀硫酸中顯硫酸奎寧和二鹽酸奎寧在稀硫酸中顯藍(lán)色熒光藍(lán)色熒光4 4、紫外吸收光譜特征、紫外吸收光譜特征（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)（一）綠奎寧反應(yīng)（一）綠奎寧反應(yīng) 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反應(yīng)衍生物的特征反應(yīng) 硫酸奎寧和二鹽酸奎寧都顯綠奎寧反應(yīng)。硫酸奎寧和二鹽酸奎寧都顯綠奎寧反應(yīng)。鹽翠綠色二醌基亞胺的銨用氨水處理縮合氯化，加氯水（或溴水）氧化藥物微酸性微過(guò)量微過(guò)量加酸加酸中性顯藍(lán)色中性顯藍(lán)色酸性呈紫紅色酸性呈紫紅色二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)翠綠色

3、可轉(zhuǎn)溶于醇、翠綠色可轉(zhuǎn)溶于醇、氯仿中不溶于醚氯仿中不溶于醚（二）光譜特征（二）光譜特征1 1、紫外吸收光譜：、紫外吸收光譜：示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4個(gè)波長(zhǎng)處有最大吸收個(gè)波長(zhǎng)處有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2個(gè)波長(zhǎng)處有最大吸收個(gè)波長(zhǎng)處有最大吸收在在稀硫酸稀硫酸溶液中顯溶液中顯藍(lán)色熒光藍(lán)色熒光（特征特征鑒別方法鑒別方法）二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)（三）無(wú)機(jī)酸鹽的鑒別（三）無(wú)機(jī)酸鹽的鑒別1 1、硫酸鹽的鑒別反應(yīng)、硫酸鹽的鑒別反應(yīng) （1 1）滴加氯化鋇試液）滴加氯化鋇試液 白色沉淀；白色沉淀； 分離，沉淀在鹽酸或硝酸中不溶分離，沉淀在鹽酸或硝酸中不溶 （2 2）滴加醋酸鉛試液）

4、滴加醋酸鉛試液 白色沉淀；白色沉淀； 分離，沉淀溶于醋酸銨或氫氧化鈉試液分離，沉淀溶于醋酸銨或氫氧化鈉試液（3 3）加鹽酸，無(wú)白色沉淀（區(qū)別于硫代硫酸鹽）加鹽酸，無(wú)白色沉淀（區(qū)別于硫代硫酸鹽）二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)2 2、氯化物的鑒別、氯化物的鑒別（1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸銀試液）硝酸酸性下，滴加硝酸銀試液 白色白色凝乳狀沉淀凝乳狀沉淀 ；分離，沉淀溶于氨試；加稀硝酸；分離，沉淀溶于氨試；加稀硝酸酸化液；又出現(xiàn)沉淀酸化液；又出現(xiàn)沉淀（2 2）加與供試品等量的二氧化錳，混勻，加硫酸）加與供試品等量的二氧化錳，混勻，加硫酸濕潤(rùn)，緩緩加熱，產(chǎn)生氯氣，使?jié)駶?rùn)的碘化鉀濕潤(rùn)，緩緩加熱，產(chǎn)生氯氣，使?jié)?/p>

5、潤(rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色淀粉試紙顯藍(lán)色二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)3 3、磷酸鹽的鑒別反應(yīng)、磷酸鹽的鑒別反應(yīng)（1 1）中性供試品溶液中，加硝酸銀試液，生成淺）中性供試品溶液中，加硝酸銀試液，生成淺黃色沉淀；分離，沉淀易溶于氨試液或稀硝酸黃色沉淀；分離，沉淀易溶于氨試液或稀硝酸（2 2）加氯化銨鎂試液，生成白色結(jié)晶性沉淀）加氯化銨鎂試液，生成白色結(jié)晶性沉淀（3 3）加鉬酸銨試液和硝酸，加熱，產(chǎn)生黃色沉淀；）加鉬酸銨試液和硝酸，加熱，產(chǎn)生黃色沉淀；分離，沉淀在氨試液中溶解分離，沉淀在氨試液中溶解二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)（一）硫酸奎寧的純度檢查（一）硫酸奎寧的純度檢查 奎寧從金雞納樹皮中提取，提取分離過(guò)

6、程中奎寧從金雞納樹皮中提取，提取分離過(guò)程中可能帶入其他金雞納堿雜質(zhì)?？赡軒肫渌痣u納堿雜質(zhì)。 臨床上使用的藥物為硫酸奎寧片和二鹽酸奎臨床上使用的藥物為硫酸奎寧片和二鹽酸奎寧注射劑寧注射劑硫酸鹽難溶硫酸鹽難溶于水于水二鹽酸鹽二鹽酸鹽水溶性好水溶性好 三、純度檢查三、純度檢查1 1、酸度、酸度 目的：目的：檢查控制藥物中的酸性物質(zhì)，主檢查控制藥物中的酸性物質(zhì)，主要為成鹽過(guò)程中引入要為成鹽過(guò)程中引入2 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理：溶解行為的差異：溶解行為的差異 主要雜質(zhì)主要雜質(zhì)： 制備過(guò)程中引入的無(wú)機(jī)鹽與其他生物堿制備過(guò)程中引入的無(wú)機(jī)鹽與其他生物堿 檢查方法檢查方法: :

7、 取供試品取供試品2g2g，溶于氯仿，溶于氯仿- -無(wú)水乙醇無(wú)水乙醇(2:1)(2:1)混合液中，不溶物經(jīng)混合液中，不溶物經(jīng)105105干燥至恒重，干燥至恒重，殘?jiān)坏贸^(guò)殘?jiān)坏贸^(guò)2mg2mg。3 3、其它金雞納堿、其它金雞納堿原理原理：吸附性質(zhì)的差異：吸附性質(zhì)的差異方法：方法： TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身對(duì)照法或?qū)φ掌穼?duì)照法主成分自身對(duì)照法或?qū)φ掌穼?duì)照法 規(guī)定限度為規(guī)定限度為0.5%0.5%（二）磷酸咯萘啶的純度檢查（二）磷酸咯萘啶的純度檢查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中幾磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中幾乎不溶乎不溶 1 1、酸度、酸度 目的：

8、目的：檢查控制藥物中的酸性物質(zhì)，主要為成鹽檢查控制藥物中的酸性物質(zhì)，主要為成鹽過(guò)程中引入。如過(guò)程中引入。如pHpH小于小于2.42.4，刺激性較大，刺激性較大方法：方法：pHpH應(yīng)大于應(yīng)大于2.42.4 2 2、水中不溶物、水中不溶物原理原理：加水溶解后，稍放置有黃色不溶物產(chǎn)生：加水溶解后，稍放置有黃色不溶物產(chǎn)生方法方法：取供試品加水溶解，放置：取供試品加水溶解，放置3030分鐘，過(guò)濾、分鐘，過(guò)濾、洗滌、干燥，精密稱定遺留殘?jiān)闹亓俊Ｏ礈?、干燥，精密稱定遺留殘?jiān)闹亓俊?注射用藥：殘?jiān)坏贸^(guò)注射用藥：殘?jiān)坏贸^(guò)4mg4mg 口服用藥：殘?jiān)坏贸^(guò)口服用藥：殘?jiān)坏贸^(guò)7mg7mg3 3、氯

9、化物、氯化物 目的：檢查生產(chǎn)工藝中帶入的氯化物目的：檢查生產(chǎn)工藝中帶入的氯化物 方法方法： 磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加堿加堿過(guò)濾過(guò)濾濾液，依法檢查濾液，依法檢查與與3.0mL3.0mL標(biāo)準(zhǔn)氯化標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉制成的對(duì)照液鈉制成的對(duì)照液比較，不得更濃比較，不得更濃4 4、甲醛、甲醛 來(lái)源：來(lái)源：甲醛具有毒性，反應(yīng)中使用甲醛進(jìn)行縮合，甲醛具有毒性，反應(yīng)中使用甲醛進(jìn)行縮合，對(duì)產(chǎn)品中殘留的甲醛進(jìn)行檢查對(duì)產(chǎn)品中殘留的甲醛進(jìn)行檢查 方法：方法：對(duì)照液比色法對(duì)照液比色法5 5、四氫吡咯、四氫吡咯 來(lái)源：來(lái)源：四氫吡咯具有毒性，反應(yīng)中使用四氫吡咯四氫吡咯具有毒性，反應(yīng)中使用四氫吡咯進(jìn)行縮合，對(duì)產(chǎn)

10、品中殘留的四氫吡咯進(jìn)行檢查進(jìn)行縮合，對(duì)產(chǎn)品中殘留的四氫吡咯進(jìn)行檢查 方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，加5%5%碳酸鈉溶液，攪碳酸鈉溶液，攪拌、濾過(guò)、濾液加新制的亞硝基鐵氫化鈉乙醛，拌、濾過(guò)、濾液加新制的亞硝基鐵氫化鈉乙醛，搖勻、搖勻、5 5分鐘內(nèi)不得顯藍(lán)色分鐘內(nèi)不得顯藍(lán)色（一）硫酸奎寧的含量測(cè)定（一）硫酸奎寧的含量測(cè)定 硫酸為二元酸，水溶液中二級(jí)電離，但在硫酸為二元酸，水溶液中二級(jí)電離，但在非水介質(zhì)中只顯示一元酸，解離為非水介質(zhì)中只顯示一元酸，解離為HSOHSO4 4。含量。含量測(cè)定時(shí)根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)判斷化學(xué)計(jì)量摩爾測(cè)定時(shí)根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)判斷化學(xué)計(jì)量摩爾關(guān)系關(guān)系 結(jié)構(gòu)中結(jié)

11、構(gòu)中 喹核堿的堿性較強(qiáng)喹核堿的堿性較強(qiáng)，可以與硫酸成鹽，可以與硫酸成鹽 喹啉環(huán)的堿性極弱喹啉環(huán)的堿性極弱，保持游離狀態(tài)，保持游離狀態(tài) 非水溶液中非水溶液中喹核堿及喹啉環(huán)的喹核堿及喹啉環(huán)的N N相對(duì)堿性相對(duì)堿性較強(qiáng)，可與強(qiáng)酸成鹽較強(qiáng)，可與強(qiáng)酸成鹽四、含量測(cè)定四、含量測(cè)定 在水中硫酸是二元酸，能夠解離出兩個(gè)氫離子，在水中硫酸是二元酸，能夠解離出兩個(gè)氫離子，即即42SOH4HSOH4HSO24SOHl 在冰醋酸中硫酸是一元酸，能夠解離出在冰醋酸中硫酸是一元酸，能夠解離出 一個(gè)氫一個(gè)氫離子，即離子，即42SOH4HSOHNNH3C OHHHC H =C H2H ONNH3C OHHHC H =C H2

12、H OSO42-+ H C lO43H+H+NNH3C OHHHC H =C H2H ONNH3C OHHHC H =C H2H O+H+H+H S O4-C lO4-C lO4-C lO4- 1 1摩爾的硫酸奎寧可消耗摩爾的硫酸奎寧可消耗3 3摩爾的高氯酸。摩爾的高氯酸。 每每lmllml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相當(dāng)于相當(dāng)于24.90mg24.90mg的的(C(C2020H H2424N N2 2O O2 2) )2 2H H2 2SOSO4 4）。）。 （QHQH+ +）2 2SOSO4 42-2-+3HCLO+3HCLO4 4QHQH2 22+

13、2+HSOHSO4 4- -CLOCLO4 4- - QHQH2 22+2+2CLO2CLO4 4- -硫酸奎寧片的含量測(cè)定硫酸奎寧片的含量測(cè)定 考慮到片劑中共存物的干擾（也需消耗高氯考慮到片劑中共存物的干擾（也需消耗高氯酸滴定液），酸滴定液）， 把硫酸奎寧片粉經(jīng)強(qiáng)堿溶液堿化，把硫酸奎寧片粉經(jīng)強(qiáng)堿溶液堿化，生成奎寧游離堿，用氯仿提取后，再與高氯酸生成奎寧游離堿，用氯仿提取后，再與高氯酸反應(yīng)反應(yīng): : (QH (QH+ +) )2 2SOSO4 42+ 2+ + 2NaOH 2Q + Na+ 2NaOH 2Q + Na2 2SOSO4 4 + 2H+ 2H2 2O O 2Q + 4HCLO 2Q

14、 + 4HCLO4 4 2(QH2(QH2 22+2+) )(CLO(CLO4 4- -) )2 2 因此，因此，1 1摩爾的硫酸奎寧可消耗摩爾的硫酸奎寧可消耗4 4摩爾的高氯酸。摩爾的高氯酸。NCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3OHH+SO42 -NCHHONCHCH2CH3ONCHHONCHCH2CH3ONaOH 4ClOH 4ClOH 4ClOH 4ClOH4HClO4硫酸奎寧片硫酸奎寧片 反應(yīng)摩爾比反應(yīng)摩爾比1414 一、青蒿素類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)一、青蒿素類藥物的基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)（一）典型藥物的結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì)1 1、具有過(guò)氧

15、橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物，具有氧化、具有過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物，具有氧化性性2 2、具有旋光性、具有旋光性3 3、水解反應(yīng)：、水解反應(yīng)： 青蒿素：結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酯，在堿性條件下水解青蒿素：結(jié)構(gòu)中有內(nèi)酯，在堿性條件下水解 其余藥物結(jié)構(gòu)中沒有內(nèi)酯，不發(fā)生水解其余藥物結(jié)構(gòu)中沒有內(nèi)酯，不發(fā)生水解4 4、紫外吸收、紫外吸收 母核中不具有共軛體系，紫外吸收主要為末端母核中不具有共軛體系，紫外吸收主要為末端吸收，吸收，C-10C-10不同的取代基具有一定的吸收特征不同的取代基具有一定的吸收特征（二）主要化學(xué)性質(zhì)（二）主要化學(xué)性質(zhì)1 1、過(guò)氧橋的氧化反應(yīng)（碘化鉀試液、過(guò)氧橋的氧化反應(yīng)（碘化鉀試液淀粉）淀粉） 本

16、類藥物具有氧化性，在酸性條件下將本類藥物具有氧化性，在酸性條件下將I I- -氧化氧化成成I I2 2，遇淀粉呈藍(lán)紫色，遇淀粉呈藍(lán)紫色2 2、羥肟酸鐵反應(yīng)、羥肟酸鐵反應(yīng) 此類藥物在堿性條件下與羥胺作用，生成羥肟此類藥物在堿性條件下與羥胺作用，生成羥肟酸；在稀酸中與高鐵離子呈色酸；在稀酸中與高鐵離子呈色 例：青蒿素、青蒿琥酯例：青蒿素、青蒿琥酯二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)3 3、香草醛、香草醛硫酸反應(yīng)硫酸反應(yīng)香草醛硫酸溶液又稱硫酸香蘭素顯色劑。香草醛硫酸溶液又稱硫酸香蘭素顯色劑。很多物質(zhì)，如有機(jī)酸、揮發(fā)油、甾醇、萜很多物質(zhì)，如有機(jī)酸、揮發(fā)油、甾醇、萜類等，都可與之產(chǎn)生顯色反應(yīng)。類等，都可與之產(chǎn)生顯色

17、反應(yīng)。4 4、吸收光譜特征、吸收光譜特征5 5、色譜法（、色譜法（HPLCHPLC）二、鑒別試驗(yàn)二、鑒別試驗(yàn)1.1.TLCTLC法法2 2.HPLC.HPLC法法采用雜質(zhì)對(duì)照品與供試品溶液自身稀釋對(duì)采用雜質(zhì)對(duì)照品與供試品溶液自身稀釋對(duì)照并用法照并用法分離效能高、專屬性強(qiáng)、檢測(cè)靈敏性好，可分離效能高、專屬性強(qiáng)、檢測(cè)靈敏性好，可以準(zhǔn)確的測(cè)定各組分的峰面積。分為外標(biāo)法、以準(zhǔn)確的測(cè)定各組分的峰面積。分為外標(biāo)法、加校正因子的主成分自身對(duì)照測(cè)定法、不加加校正因子的主成分自身對(duì)照測(cè)定法、不加校正因子的主成分自身對(duì)照法、面積歸一法。校正因子的主成分自身對(duì)照法、面積歸一法。 青蒿素是以天然藥材分離提取為主，藥品中通常存青蒿素是以天然藥材分離提取為主，藥品中通常存在結(jié)構(gòu)類似的有關(guān)物質(zhì)，可以采用在結(jié)構(gòu)類似的有關(guān)物質(zhì)，可以采用TLCTLC或或HPLCHPLC進(jìn)行純度進(jìn)行純度檢查檢查三、純度檢查三、純度檢查四、含量測(cè)定四、含量測(cè)定例：青蒿素類原料藥采用例：青蒿素類原料藥采用HPLCHPLC法測(cè)定法測(cè)定 雙氫青蒿素片采用水解后的紫外法