病毒性肝炎研究進(jìn)展

1、病毒性肝炎研究進(jìn)展病毒性肝炎研究進(jìn)展 慢性乙肝病毒感染的全球分布情況慢性乙肝病毒感染的全球分布情況在亞洲在亞洲 50% 的的 陽性慢乙肝患者有前陽性慢乙肝患者有前C區(qū)變異區(qū)變異19%21%16%11%20% 感染率高。感染率高。 通常為圍產(chǎn)期或幼兒期感染。通常為圍產(chǎn)期或幼兒期感染。 同時(shí)感染其它嗜肝病毒。同時(shí)感染其它嗜肝病毒。亞太地區(qū)慢性乙肝病毒感染的特點(diǎn)亞太地區(qū)慢性乙肝病毒感染的特點(diǎn)慢性乙肝病毒感染的自然史慢性乙肝病毒感染的自然史30 - 50 年年死亡死亡 , 1994冰山疾病冰山疾病潛伏期長(zhǎng)潛伏期長(zhǎng)發(fā)病率高發(fā)病率高危害大危害大哪些人群需要篩查感染哪些人群需要篩查感染? ?出生出生于高于高

2、發(fā)地發(fā)地區(qū)的區(qū)的人群人群同性戀患者吸吸毒毒者者血血液液透透析析患患者者感感染染患患者者妊妊娠娠婦婦女女有家有家屬史屬史的家的家庭成庭成員員與乙與乙肝患肝患者有者有性接性接觸者觸者上述人群中血清標(biāo)志物的發(fā)生率上述人群中血清標(biāo)志物的發(fā)生率人人 群群血清標(biāo)志物的發(fā)生率血清標(biāo)志物的發(fā)生率(%)(%)（）（）所有標(biāo)志物出生于高發(fā)地區(qū)的人群出生于高發(fā)地區(qū)的人群 13 70-8513 70-85同性戀患者同性戀患者 6 35-806 35-80吸毒者吸毒者 7 60-807 60-80血液透析患者血液透析患者 3-10 3-10 20-8020-80 感染患者感染患者 8-11 89-908-11 89-9

3、0妊娠婦女妊娠婦女 0.4-1.5 0.4-1.5 有家屬史的家庭成員以及有家屬史的家庭成員以及 與乙肝患者有性接觸者與乙肝患者有性接觸者 3-6 30-603-6 30-60 感染的定義感染的定義 與診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí)與診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識(shí) ()定定 義義1 1、慢性乙肝、慢性乙肝: : 持續(xù)感染引起肝內(nèi)慢性壞死炎癥，分為持續(xù)感染引起肝內(nèi)慢性壞死炎癥，分為和的慢性乙肝。和的慢性乙肝。2 2、非活動(dòng)的攜帶狀態(tài)、非活動(dòng)的攜帶狀態(tài): : 肝內(nèi)持續(xù)感染但肝內(nèi)持續(xù)感染但沒有明顯進(jìn)行性壞死炎癥。沒有明顯進(jìn)行性壞死炎癥。3 3、緩解乙肝、緩解乙肝: : 先前有感染但目前沒有活動(dòng)性病先前有感染但目前沒有活動(dòng)性病 毒感

4、染和疾病的病毒學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)的依據(jù)。毒感染和疾病的病毒學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)的依據(jù)。4 4、乙肝的急性惡化或復(fù)發(fā)間隙性升高超過正常上限、乙肝的急性惡化或復(fù)發(fā)間隙性升高超過正常上限的的1010倍和超過基線的倍和超過基線的2 2倍倍. .5 5、乙肝的再活動(dòng)、乙肝的再活動(dòng): :原來認(rèn)為是靜止的攜帶狀態(tài)原來認(rèn)為是靜止的攜帶狀態(tài) 或緩解乙肝的患者肝內(nèi)再次出現(xiàn)活動(dòng)性壞死炎癥或緩解乙肝的患者肝內(nèi)再次出現(xiàn)活動(dòng)性壞死炎癥. .6 6、清除、清除: : 先前者丟失先前者丟失7 7、血清轉(zhuǎn)換、血清轉(zhuǎn)換: :先前和抗者出現(xiàn)先前和抗者出現(xiàn) 丟失和抗丟失和抗, , 血清血清 下降至下降至 105 .6 1. 6月月 2

5、. 2. 血清血清 105105 3. 3. 持續(xù)或間隙性水平的升高持續(xù)或間隙性水平的升高 4. 4. 肝活檢提示慢性肝炎肝活檢提示慢性肝炎( (壞死炎癥評(píng)壞死炎癥評(píng)分分4)4)非活動(dòng)的攜帶狀態(tài)非活動(dòng)的攜帶狀態(tài): : 1. 6 1. 6月月 2. ,2. ,抗抗 3. 3. 血清血清 105 105 4. 4. 水平持續(xù)正常水平持續(xù)正常 5. 5. 肝活檢證實(shí)無明顯的肝炎肝活檢證實(shí)無明顯的肝炎( (壞死炎癥壞死炎癥評(píng)分評(píng)分4)105, 105但正常者但正常者: : 1 1次次/3-6m/3-6m 若若1-2,1-2,復(fù)查復(fù)查 1 1次次/1-3m/1-3m 若若22達(dá)達(dá)3-6m, , 1053

6、-6m, , 105者者, , 需要肝活檢和治療需要肝活檢和治療 在這些人群中需要篩查在這些人群中需要篩查 不活動(dòng)的攜帶者不活動(dòng)的攜帶者: : 1 1次次/6-12m/6-12m 若若1-2,1-2,檢查血清檢查血清 水平并排除其他肝病水平并排除其他肝病 在這些人群中需要考慮篩查在這些人群中需要考慮篩查感染的預(yù)防感染的預(yù)防對(duì)攜帶者就如何防止傳播的問題給予咨詢對(duì)攜帶者就如何防止傳播的問題給予咨詢與攜帶者有性接觸或家庭接觸者應(yīng)該檢測(cè)與攜帶者有性接觸或家庭接觸者應(yīng)該檢測(cè) ( ( 和抗和抗) )，如果陰性，接受乙肝疫苗。，如果陰性，接受乙肝疫苗。感染母親的新生兒應(yīng)接受、出生時(shí)接受感染母親的新生兒應(yīng)接受

7、、出生時(shí)接受乙肝疫苗并全程接種。乙肝疫苗并全程接種。處于感染的高危人群，如母親的新生兒、處于感染的高危人群，如母親的新生兒、 健康護(hù)理人員和血透患者應(yīng)接受對(duì)疫苗反應(yīng)的檢測(cè)。健康護(hù)理人員和血透患者應(yīng)接受對(duì)疫苗反應(yīng)的檢測(cè)。 新生兒：新生兒：3-93-9月月 健康護(hù)理人員：健康護(hù)理人員：1-61-6月月 血透患者：每年一次血透患者：每年一次 慢性乙肝的治療慢性乙肝的治療關(guān)鍵問題關(guān)鍵問題治療的療程治療的療程治療的目標(biāo)治療的目標(biāo)評(píng)估臨床反應(yīng)評(píng)估臨床反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化的標(biāo)準(zhǔn)化治療反應(yīng)的定義、治療反應(yīng)的定義、提供優(yōu)化的治療方案提供優(yōu)化的治療方案抗病毒治療應(yīng)答的定義抗病毒治療應(yīng)答的定義應(yīng)答類型應(yīng)答類型 指指 標(biāo)標(biāo)生

8、化學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答() 下降至正常下降至正常病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答() 血清血清 下降至下降至105 ， 消失消失組織學(xué)應(yīng)答組織學(xué)應(yīng)答() 組織學(xué)活性指數(shù)下降組織學(xué)活性指數(shù)下降2點(diǎn)點(diǎn)完全應(yīng)答完全應(yīng)答() 生化學(xué)應(yīng)答生化學(xué)應(yīng)答+病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 +組織學(xué)應(yīng)答消失組織學(xué)應(yīng)答消失主要目標(biāo)主要目標(biāo) 清除或永久性抑制。清除或永久性抑制。短期目標(biāo)短期目標(biāo) 減輕肝臟炎癥，防止肝臟失代償?shù)陌l(fā)生。減輕肝臟炎癥，防止肝臟失代償?shù)陌l(fā)生。 確保治療結(jié)束時(shí)或治療結(jié)束后確保治療結(jié)束時(shí)或治療結(jié)束后6 61212個(gè)月個(gè)月 陰轉(zhuǎn)（者，血清陰轉(zhuǎn)（者，血清 轉(zhuǎn)換），恢復(fù)正常。轉(zhuǎn)換），恢復(fù)正常。長(zhǎng)期目標(biāo)長(zhǎng)期目標(biāo) 防止肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致肝

9、臟失代償，防止肝硬化防止肝炎復(fù)發(fā)導(dǎo)致肝臟失代償，防止肝硬化 進(jìn)展和肝癌發(fā)生，延長(zhǎng)生存期。進(jìn)展和肝癌發(fā)生，延長(zhǎng)生存期。慢性乙肝治療的目標(biāo)慢性乙肝治療的目標(biāo)應(yīng)答時(shí)限應(yīng)答時(shí)限治療治療維持應(yīng)答維持應(yīng)答治療結(jié)束治療結(jié)束6M持久應(yīng)答持久應(yīng)答12M持久應(yīng)答持久應(yīng)答612治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 目前被世界醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的慢性乙肝治療途徑為：目前被世界醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的慢性乙肝治療途徑為： 抗病毒抗病毒 免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) 保肝保肝 抑制膠原活動(dòng)（抗纖維化）抑制膠原活動(dòng)（抗纖維化） 上述四種途徑的綜合療法上述四種途徑的綜合療法關(guān)鍵：抗乙肝病毒（），關(guān)鍵：抗乙肝病毒（）， 有效抑制的復(fù)制，阻止病情的發(fā)展有效抑制的復(fù)制，

10、阻止病情的發(fā)展治療藥物-干擾素干擾素核苷類似物核苷類似物1-胸腺素和其它免疫調(diào)節(jié)藥物胸腺素和其它免疫調(diào)節(jié)藥物傳統(tǒng)中藥和中藥制劑傳統(tǒng)中藥和中藥制劑 -干擾素干擾素 拉米夫定拉米夫定 阿德福偉阿德福偉-干擾素干擾素抗病毒、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)作用?？共《?、抗增殖和免疫調(diào)節(jié)作用。推薦劑量和療程：推薦劑量和療程：5,5,或或1010，, 4-6m, 4-6m。-干擾素對(duì)抑制復(fù)制以及緩解肝臟疾病是干擾素對(duì)抑制復(fù)制以及緩解肝臟疾病是有效的。有效的。各類慢性乙肝患者對(duì)各類慢性乙肝患者對(duì)-干擾素的療效是不干擾素的療效是不同的。同的。 1515項(xiàng)臨床試驗(yàn)用治療后持續(xù)反應(yīng)率項(xiàng)臨床試驗(yàn)用治療后持續(xù)反應(yīng)率0%5%10%1

11、5%20%25%30%35%40%37%17%33%12%8%2% 對(duì)照組對(duì)照組( )對(duì)干擾素治療無反應(yīng)者對(duì)干擾素治療無反應(yīng)者對(duì)對(duì)無無反應(yīng)者反應(yīng)者再單獨(dú)再單獨(dú) 用，用，治療反治療反應(yīng)率低應(yīng)率低對(duì)治療無反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素對(duì)治療無反應(yīng)的預(yù)測(cè)因素血清水平正常血清水平正常血清血清 水平高水平高核心啟動(dòng)子或前核心啟動(dòng)子或前C區(qū)變異區(qū)變異()兒童期感染兒童期感染失代償性肝病失代償性肝病疾病或治療引起的免疫抑制疾病或治療引起的免疫抑制合并或感染合并或感染男性男性輕到中度肝病輕到中度肝病亞州人亞州人核苷類似物核苷類似物泛昔洛韋能抑制的復(fù)制，但期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其作用有限。拉米夫定已被證實(shí)抑制復(fù)制非常有效。阿德福韋和恩

12、替卡韋也顯示出抑制復(fù)制的有效性和安全性。依曲西他平()、克拉夫定()、脫氧胸腺嘧啶()和其它新的核苷類似物正處在不同的評(píng)估階段。拉米夫定對(duì) -，患者，拉米夫定在抑制復(fù)制、復(fù)常和改善肝組織學(xué)方面是有效的。血清轉(zhuǎn)換率血清轉(zhuǎn)換率與治療前水平相關(guān)。 +， 患者， 拉米夫定 100，12m， 治療前 血清轉(zhuǎn)換率（對(duì)照組） 5 64%（14%） 2-5 26%（ 5%） 2 5%（ 2%）延長(zhǎng)治療期可增加消失、血清轉(zhuǎn)換的比例。 治療前2 治療期 血清轉(zhuǎn)換率 3y 65% 5y 77%慢乙肝患者對(duì)和拉米夫定慢乙肝患者對(duì)和拉米夫定 抗病毒治療反應(yīng)的比較抗病毒治療反應(yīng)的比較干擾素干擾素拉米夫定拉米夫定12-24

13、 W對(duì)照組52W對(duì)照組 消失 37% 17% 消失 33% 12% 17-32% 6-11%血清轉(zhuǎn)換 18%的差異 16-18% 4-6%消失 7.8% 1.8% 1% 0復(fù)常 23%的差異 41-72% 7-24%變異拉米夫定治療69m后，開始出現(xiàn)拉米夫定耐藥的變異。耐拉米夫定的株，為多聚酶基因發(fā)生突變，稱為變異。變異發(fā)生率隨著治療期的延長(zhǎng)而升高。治療5y， 變異發(fā)生率約70%。變異的發(fā)生率變異的發(fā)生率1 1年年 14142 2年年 38383 3年年 49494 4年年 66665 5年年 6969 拉米夫定耐藥患者的治療1、療效（基于臨床評(píng)價(jià)、療效（基于臨床評(píng)價(jià)、 水平）穩(wěn)水平）穩(wěn)定時(shí)，

14、繼續(xù)拉米夫定治療；定時(shí)，繼續(xù)拉米夫定治療；2、終止治療并監(jiān)測(cè)肝炎爆發(fā)；、終止治療并監(jiān)測(cè)肝炎爆發(fā)；3、換用阿德福韋等能夠有效抑制拉米夫定、換用阿德福韋等能夠有效抑制拉米夫定 耐藥性的其它抗病毒藥物。耐藥性的其它抗病毒藥物。慢乙肝抗病毒治療的慢乙肝抗病毒治療的趨勢(shì)與展望趨勢(shì)與展望 理想的抗乙肝病毒藥，至少應(yīng)具有下列特點(diǎn)：理想的抗乙肝病毒藥，至少應(yīng)具有下列特點(diǎn)：1）具有很強(qiáng)抑制復(fù)制的效力：服藥后病人血清）具有很強(qiáng)抑制復(fù)制的效力：服藥后病人血清內(nèi)病毒載量至少下降內(nèi)病毒載量至少下降 2 103 10以上。以上。2）安全性好：長(zhǎng)期服用毒性低，藥物相關(guān)嚴(yán)重）安全性好：長(zhǎng)期服用毒性低，藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

15、率很低，無致癌或致畸作用。不良反應(yīng)發(fā)生率很低，無致癌或致畸作用。3）作用持久，停藥后發(fā)生反跳少。）作用持久，停藥后發(fā)生反跳少。4）耐藥性低：發(fā)生耐藥性變異株的機(jī)率低。）耐藥性低：發(fā)生耐藥性變異株的機(jī)率低。5）同時(shí)具有激活宿主抗病毒免疫應(yīng)答的能力。）同時(shí)具有激活宿主抗病毒免疫應(yīng)答的能力。6）可最終清除體內(nèi)病毒，特別是能清除肝細(xì)胞）可最終清除體內(nèi)病毒，特別是能清除肝細(xì)胞和單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的。和單個(gè)細(xì)胞內(nèi)的。 目前開發(fā)的幾種核苷類新藥與理想的藥物目前開發(fā)的幾種核苷類新藥與理想的藥物 尚有相當(dāng)差距，但如能合理聯(lián)合應(yīng)用，包括：尚有相當(dāng)差距，但如能合理聯(lián)合應(yīng)用，包括： 與其他免疫調(diào)節(jié)劑的配合，仍可能取得較好的與

16、其他免疫調(diào)節(jié)劑的配合，仍可能取得較好的療效。療效。到到20022002年底，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的核苷類藥物有：年底，進(jìn)入臨床試驗(yàn)的核苷類藥物有：阿德福韋、恩替卡韋、依曲西他平、阿德福韋、恩替卡韋、依曲西他平、582563(582563(又稱又稱478478）、克力夫定、）、克力夫定、 4C4C、和、和 、365365和。和。 阿德福韋( )已被美國(guó)批準(zhǔn)(2002年9月)上市，2003年9月在香港上市。 恩替卡韋()國(guó)內(nèi)已完成I、期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)已啟動(dòng)期臨床試驗(yàn)。在國(guó)外已基本完成期臨床試驗(yàn)。阿德福韋和恩替卡韋在抑制復(fù)制方面顯示出其有效性和安全性。能有效地抑制變異株的復(fù)制。阿德福偉阿德福偉10 x 48W

17、 組織學(xué)組織學(xué) 53（25 210 400 復(fù)常復(fù)常 48（16 血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 12（6 （: 1520%)耐藥性患者耐藥性患者加用阿德福韋后，血清加用阿德福韋后，血清 水平降低水平降低3-4 10，同時(shí)這一降低持續(xù)于全部療程。同時(shí)這一降低持續(xù)于全部療程。 產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答的同時(shí)，和評(píng)分維持穩(wěn)產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答的同時(shí)，和評(píng)分維持穩(wěn)定或降低。定或降低。 一項(xiàng)研究報(bào)道，選擇一項(xiàng)研究報(bào)道，選擇58例產(chǎn)生拉米夫定例產(chǎn)生拉米夫定耐藥性的代償性慢性乙肝患者，發(fā)現(xiàn)阿德耐藥性的代償性慢性乙肝患者，發(fā)現(xiàn)阿德福韋單一治療或拉米夫定福韋單一治療或拉米夫定/阿德福韋聯(lián)合治阿德福韋聯(lián)合治療對(duì)抑制拉米夫定耐藥性復(fù)制的效果相

18、同。療對(duì)抑制拉米夫定耐藥性復(fù)制的效果相同。 、拉米夫定、阿德福韋三者的比較、拉米夫定、阿德福韋三者的比較 的優(yōu)點(diǎn)包括：療程有限、應(yīng)答更持久、的優(yōu)點(diǎn)包括：療程有限、應(yīng)答更持久、無耐藥性突變。無耐藥性突變。 的缺點(diǎn)是費(fèi)用和不良反的缺點(diǎn)是費(fèi)用和不良反應(yīng)。應(yīng)。拉米夫定拉米夫定 更經(jīng)濟(jì)（如果只給藥更經(jīng)濟(jì)（如果只給藥1年）、耐年）、耐受性更好，但受性更好，但 應(yīng)答的持久性差、長(zhǎng)期治療可抵消初期應(yīng)答的持久性差、長(zhǎng)期治療可抵消初期效果，并可能加重一些患者的耐藥突變的效果，并可能加重一些患者的耐藥突變的危險(xiǎn)性。危險(xiǎn)性。阿德福韋的主要優(yōu)點(diǎn)包括它對(duì)抗拉米夫定阿德福韋的主要優(yōu)點(diǎn)包括它對(duì)抗拉米夫定耐藥性突變的活性、初期治療期間的阿德耐藥性突變的活性、初期治療期間的阿德福