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1、.鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液說(shuō)明書【藥品名稱】通用名:鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液英文名: Moxifloxacin Hydrochloride and Sodium Chloride Injection漢語(yǔ)拼音: Yansuan Moxishaxing L ühuana Zhusheye商品名:拜復(fù)樂(lè)【成份】本品主要成份為鹽酸莫西沙星?;瘜W(xué)名稱: 1-環(huán)丙基 -7- ( S, S)-2, 8-重氮 二環(huán)壬 -8- 基 -6- 氟 -8-甲氧 -1, 4-二氫 -4-氧-3- 喹啉羧酸鹽酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式 :C21H24FN 3O4·HCL分子量 :437.9Cas No:
2、151096-09-2輔料:氯化鈉、鹽酸、氫氧化鈉和注射用水。【性狀】本品為黃色的澄明液體?!具m應(yīng)癥】成人( 18歲)上呼吸道和下呼吸道感染,如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎,以及皮膚和軟組織感染。復(fù)雜腹腔感染包括混合細(xì)菌感染,如膿腫。【用法用量】給藥方法:根據(jù)中國(guó)健康受試者心臟所能耐受的輸液速率以及國(guó)內(nèi)I、 II 、 III 期臨床研究的結(jié)果,推薦本品的輸液時(shí)間為90 分鐘。(國(guó)外推薦400mg 莫西沙星靜脈給藥的輸液時(shí)間應(yīng)大于 60 分鐘。)劑量范圍 (成人 ):推薦劑量為一次400mg,一日一次(一次1 瓶,一日一次) 。療程:根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度或臨床反應(yīng)決定療程。 治療
3、上呼吸道和下呼吸道感染時(shí)通??砂凑障铝携煶蹋?0ml/min/1.73m2)和慢性透析,如血液透析和持續(xù)性.慢性支氣管炎急性發(fā)作:5 天社區(qū)獲得性肺炎:序貫給藥(靜脈給藥后繼續(xù)口服用藥)推薦的總療程為7-14天。急性竇炎: 7 天治療皮膚和軟組織感染的推薦療程為7 天。莫西沙星可以在開始治療時(shí)靜脈給藥,之后再根據(jù)患者情況口服片劑給藥。400mg莫西沙星注射液在臨床試驗(yàn)中最多用過(guò)14 天。給藥方法:靜脈給藥400mg 的時(shí)間應(yīng)為90 分鐘。莫西沙星既可以單獨(dú)給藥也可以與一些相容的溶液一同滴注。下列注射液與莫西沙星注射液的混合液在室溫條件下可保持穩(wěn)定可以合并給藥:注射用水24 小時(shí)以上,因此被認(rèn)為
4、0.9%氯化鈉注射液1 摩爾氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液40%葡萄糖注射液20%木糖醇注射液林格氏液乳酸林格氏液Aminofusin10%(生產(chǎn)廠家:Pharmacia&Upjohn)Jonosteril D5( 生產(chǎn)廠家: Fresenius Kabi)若莫西沙星注射液需與其它藥物合用,每種藥物需單獨(dú)給藥( 見(jiàn)不相容性 )。只有澄明的溶液才能使用。老年人老年人不必調(diào)整用藥劑量。兒童莫西沙星對(duì)兒童和青少年的療效和安全性尚未確定。肝損害輕度肝功能損傷( Child- Pugh A , B)的患者不必調(diào)整莫西沙星的劑量。目前尚缺乏嚴(yán)重肝功能損傷患者( Child- Pug
5、h C )的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。腎損害腎功能受損的病人(包括肌酐清除率不臥床腹膜透析的患者無(wú)需調(diào)整劑量。種族差異對(duì)高加索人、 日本人、 黑人及其他種族人群進(jìn)行了可能的種族間差別試驗(yàn), 未發(fā)現(xiàn)臨床相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)差別。因此,不同種族間不必調(diào)整藥物劑量。【不良反應(yīng)】本品不良反應(yīng) (ADRs) 以 0.4 g 莫西沙星 (口服和序貫療法)的全部臨床研究為基礎(chǔ),按照CIOMSIII 頻率分類, (共計(jì) n=12984,包括序貫療法n=2535 ,時(shí)間:2005 年 12 月 )整理如下:" 常見(jiàn) " 項(xiàng)下所列不良反應(yīng)(ADRs) 除惡心和腹瀉外發(fā)生率在3%以下。源自上市后報(bào)告(時(shí)間:
6、2008 年 6 月)的不良反應(yīng)(ADRs) 為斜體印刷。常見(jiàn):發(fā)生率 >1% 且 <10% ;少見(jiàn):發(fā)生率 >0.1% 且<1% ;.罕見(jiàn):發(fā)生率 >0.01% 且<0.1% ;非常罕見(jiàn):發(fā)生率 <0.01% 。感染和侵染抗生素誘導(dǎo)二重感染- 常見(jiàn)霉菌性二重感染。血液和淋巴系統(tǒng)血細(xì)胞計(jì)數(shù)變化- 少見(jiàn)貧血、白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、血小板增多癥。凝血指標(biāo)變化- 少見(jiàn)凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)/INR 增加;罕見(jiàn)凝血激酶水平異常;非常罕見(jiàn)凝血酶原水平增加/INR 減小凝血酶原水平/INR 異常。免疫系統(tǒng)癥狀急性過(guò)敏反應(yīng)- 少見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)、瘙癢、皮
7、疹、蕁麻疹、血液嗜酸粒細(xì)胞增加;罕見(jiàn)過(guò)敏 /類過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)性水腫/血管性水腫 (包括喉頭水腫,可能危及生命) ;非常罕見(jiàn)過(guò)敏性/ 類過(guò)敏性休克(可能危及生命)。代謝和營(yíng)養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)變化- 少見(jiàn)高血脂癥;罕見(jiàn)高血糖癥、高尿酸血癥。精神病學(xué)癥狀行為紊亂- 少見(jiàn)焦慮反應(yīng)、精神運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)/激動(dòng);罕見(jiàn)情緒不穩(wěn)定、抑郁(極少數(shù)病例可能最終致自我傷害行為 )、幻覺(jué) ;非常罕見(jiàn)人格解體、精神病反應(yīng) (可能最終致自我傷害行為 )。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀非特異性外周知覺(jué)改變-少見(jiàn)雙側(cè) -/ 單側(cè)感覺(jué)減退;罕見(jiàn)感覺(jué)遲鈍 ;非常罕見(jiàn)感覺(jué)過(guò)敏。嗅覺(jué)和味覺(jué)- 少見(jiàn)味覺(jué)錯(cuò)亂 (包括非常罕見(jiàn)的味覺(jué)喪失) ;罕見(jiàn)嗅覺(jué)異常 (
8、包括嗅覺(jué)喪失 )。神經(jīng)活動(dòng)增多- 常見(jiàn)頭痛、頭暈 ;少見(jiàn)定向紊亂和障礙、睡眠失調(diào)、震顫、眩暈;罕見(jiàn)協(xié)調(diào)失衡 (包括步態(tài)障礙,特別是頭暈或眩暈所致,極少數(shù)病例尤其老年人可致跌倒損傷)、各種臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作(包括癲癇大發(fā)作 )。神經(jīng)活動(dòng)減少- 少見(jiàn)瞌睡;罕見(jiàn)注意力異常、言語(yǔ)障礙、健忘癥。眼科癥狀:少見(jiàn)視覺(jué)障礙(尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)中)。耳和迷路癥狀:罕見(jiàn)耳鳴。心血管系統(tǒng)癥狀復(fù)極化癥狀 - 常見(jiàn)低鉀血癥患者 QT 間期延長(zhǎng);少見(jiàn) QT 間期延長(zhǎng)。非特異性心律失常- 少見(jiàn)心悸、心動(dòng)過(guò)速;非常罕見(jiàn)非特異性心律失常。室性心律失常 -罕見(jiàn)室性快速心律失常;非常罕見(jiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速(尤其是在有嚴(yán)重的潛
9、在性致心律失常條件,如臨床顯著心動(dòng)過(guò)緩、急性心動(dòng)過(guò)緩等的患者)。非特異性的心血管系統(tǒng)癥狀-少見(jiàn)血管擴(kuò)張 ;罕見(jiàn)暈厥、高血壓、低血壓。呼吸系統(tǒng)、胸部和縱隔癥狀:非特異性呼吸癥狀- 少見(jiàn)呼吸困難(包括哮喘)。胃腸道癥狀常見(jiàn)惡心、嘔吐、胃腸和腹部疼痛;少見(jiàn)食欲減退、便秘、消化不良、腹脹、胃腸炎(侵蝕性胃炎除外 )、淀粉酶升高;罕見(jiàn)吞咽困難、口腔炎??股貙?dǎo)致的腹瀉- 常見(jiàn)腹瀉;罕見(jiàn)抗生素相關(guān)結(jié)腸炎 (罕見(jiàn)病例伴有危及生命并發(fā)癥) 。肝膽癥狀輕度至中度肝臟反應(yīng)- 常見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高;少見(jiàn)肝損傷(包括 LDH 升高)、膽紅素升高、 谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶升高、血液堿性磷酸酶升高。嚴(yán)重肝臟反應(yīng) -罕見(jiàn)黃疸肝炎(多為膽
10、汁淤積性);非常罕見(jiàn)暴發(fā)型肝炎可能導(dǎo)致致命肝臟衰竭 (包括致死病例 )。.皮膚和皮下組織癥狀:非常罕見(jiàn)大皰皮膚反應(yīng),如史蒂文斯 -約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥 (可能致命 )。肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨癥狀肌腱 - 罕見(jiàn)腱炎 ;非常罕見(jiàn)肌腱斷裂。非特異性關(guān)節(jié)和肌肉病癥- 少見(jiàn)關(guān)節(jié)痛、肌肉痛;罕見(jiàn)漸進(jìn)性肌肉緊張和痙攣;非常罕見(jiàn)關(guān)節(jié)炎、步態(tài)異常(由肌肉、肌腱癥狀引起)、重癥肌無(wú)力癥狀加重。腎臟和泌尿系統(tǒng)癥狀腎臟損傷 -少見(jiàn)脫水 (由腹瀉或液體攝入減少導(dǎo)致);罕見(jiàn)腎臟損害、 腎衰(因脫水所致,尤其已患腎病老年患者)。全身癥狀和給藥部位全身癥狀 -少見(jiàn)感覺(jué)不適、非特異性疼痛、多汗;罕見(jiàn)水腫。輸液部位
11、反應(yīng)- 常見(jiàn)注射和輸液部位反應(yīng);少見(jiàn)輸液部位 (血栓性 )靜脈炎。在接受口服或靜注貫序治療亞組患者中,下述不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高:常見(jiàn) : 谷氨酰氨轉(zhuǎn)肽酶增高;少見(jiàn) :室性心動(dòng)過(guò)速,低血壓,水腫,抗生素所致結(jié)腸炎(極少病例伴有致命并發(fā)癥 ),各種臨床表現(xiàn)的癲癇發(fā)作(包括癲癇大發(fā)作 ),幻覺(jué),腎臟損傷和腎衰 (脫水所致, 尤其已患腎病老年患者 )?!窘砂Y】已知對(duì)莫西沙星的任何成份,或其他喹諾酮類,或任何輔料過(guò)敏者;妊娠和哺乳期婦女;18 歲以下患者禁用。由于缺乏患有肝功能嚴(yán)重?fù)p傷(Child Pugh C 級(jí) )的患者和轉(zhuǎn)氨酶升高大于5 倍正常值上限的患者使用莫西沙星的臨床數(shù)據(jù),該藥在這類患者中
12、禁止使用?!咀⒁馐马?xiàng)】莫西沙星能夠延長(zhǎng)一些患者心電圖的QT 間期。該藥應(yīng)避免用于 QT 間期延長(zhǎng)的患者、患有無(wú)法糾正的低鉀血癥患者及接受Ia 類(如 :奎尼丁,普魯卡因胺)或III 類(如:胺碘酮,索他洛爾)抗心律失常藥物治療的患者。莫西沙星和可能延長(zhǎng)QT 間期的藥物:西沙比利,紅霉素,抗精神病藥和三環(huán)類抗抑郁藥,聯(lián)合用藥時(shí)可能存在累加效應(yīng)。所以,應(yīng)慎重與這些藥物合用。莫西沙星在致心律失常的條件存在時(shí)應(yīng)慎用,如:嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩或急性心肌缺血。和男性相比,由于女性患者往往擁有更長(zhǎng)的QTc 間期,她們對(duì)引發(fā)QTc 間期延長(zhǎng)的藥物可能更敏感。老年患者也更容易遭受藥物引發(fā)的QT 間期延長(zhǎng)的影響。QT
13、間期延長(zhǎng)的程度隨著藥物濃度的增加而增加。所以不應(yīng)超過(guò)推薦劑量。但是,在肺炎患者中沒(méi)有觀察到莫西沙星血藥濃度和QT 間期延長(zhǎng)相關(guān)。 QT 間期延長(zhǎng)可以導(dǎo)致室性心律失常包括尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生危險(xiǎn)增高。在莫西沙星治療的超過(guò)9000 名患者的臨床研究中,沒(méi)有因 QT 間期延長(zhǎng)導(dǎo)致的心血管的發(fā)病率或死亡率,但某些潛在條件可以增加室性心律失常的危險(xiǎn)。女性患者和老年患者對(duì)引發(fā)QTc 間期延長(zhǎng)的藥物更加敏感。曾經(jīng)報(bào)告莫西沙星可引起爆發(fā)性肝炎,并可能因此而導(dǎo)致肝衰竭(包括死亡病例)。如果發(fā)生了肝衰竭相關(guān)癥狀,應(yīng)建議患者在繼續(xù)治療前立即聯(lián)系醫(yī)生。曾經(jīng)報(bào)告莫西沙星引起的大皰性皮膚反應(yīng),如Stevens-Johns
14、on 綜合征或中毒性表皮壞死松解癥。如果發(fā)生了皮膚和/或粘膜反應(yīng),應(yīng)建議患者在繼續(xù)治療前立即聯(lián)系醫(yī)生。使用喹諾酮類可誘發(fā)癲癇的發(fā)作, 對(duì)于已知或懷疑有能導(dǎo)致癲癇發(fā)作或降低癲癇發(fā)作閾值的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者,在使用莫西沙星中要注意。在使用包括莫西沙星的喹諾酮類治療中有可能出現(xiàn)肌腱炎和肌腱斷裂,特別是在老年患者和.使用激素治療的患者中。一旦出現(xiàn)疼痛或炎癥,患者需要停止服藥并休息患肢。有報(bào)導(dǎo)在使用包括莫西沙星在內(nèi)的廣譜抗生素時(shí)出現(xiàn)偽膜性腸炎,因此,在使用莫西沙星治療中如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腹瀉時(shí),需要考慮這個(gè)診斷, 這一點(diǎn)很重要。 在這種情況下需立即采取足夠的治療措施,在發(fā)生了嚴(yán)重腹瀉的患者中,禁忌使用
15、可抑制胃腸蠕動(dòng)的藥物。重癥肌無(wú)力患者應(yīng)慎用莫西沙星,因?yàn)榭杉又匕Y狀。已經(jīng)證實(shí), 喹諾酮類藥物能夠?qū)е禄颊吖饷舴磻?yīng)。但是,在特別設(shè)計(jì)的臨床前和臨床研究中,沒(méi)有觀察到莫西沙星的光敏反應(yīng)。另外,上市以來(lái)沒(méi)有臨床證據(jù)證明莫西沙星引起光敏反應(yīng)。盡管如此,仍應(yīng)建議患者避免在紫外線及日光下過(guò)度暴露。在有些病例,如果在首次服用后已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng),應(yīng)該立即告知醫(yī)生。在首次服用后極少的病例能夠發(fā)生由過(guò)敏性反應(yīng)導(dǎo)致威脅生命的休克。在這些病例莫西沙星應(yīng)停用并給予治療(如針對(duì)休克的治療)。針對(duì)復(fù)雜盆腔感染患者(如伴有輸卵管-卵巢或盆腔膿腫)治療時(shí),需考慮經(jīng)靜脈給藥進(jìn)行治療,而不推薦口服 400 mg 莫西沙星
16、片進(jìn)行治療。因中樞神經(jīng)系統(tǒng) ( CNS)反應(yīng),包括莫西沙星在內(nèi)的氟喹諾酮類藥物可能會(huì)損害患者的駕駛或操作機(jī)械的能力。請(qǐng)將輸液器針頭垂直扎入橡膠塞內(nèi)環(huán)中心,勿用力過(guò)大以避免膠塞受損。【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦:人類在懷孕期間使用莫西沙星的安全性尚未被證實(shí),兒童服用喹諾酮類藥物可引起可逆性關(guān)節(jié)損傷, 但是,這種作用在妊娠用藥者的胎兒中尚未見(jiàn)報(bào)道。動(dòng)物研究顯示莫西沙星有生殖毒性,但對(duì)人的潛在危險(xiǎn)性尚不明確。因此,妊娠期間不宜使用莫西沙星。哺乳期婦女: 與其它喹諾酮類藥物相同,莫西沙星可造成未成年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物負(fù)重關(guān)節(jié)的軟骨損傷。臨床前研究證實(shí)小量的莫西沙星可以分布到人類的乳汁中,尚缺乏應(yīng)用于哺乳期婦女的
17、數(shù)據(jù)。因此,莫西沙星禁用于哺乳期的婦女?!緝和盟帯磕魃承菍?duì)兒童和青少年的療效和安全性尚未確定?!纠夏昊颊哂盟帯磕魃承堑乃幋鷦?dòng)力學(xué)不受年齡的影響。【藥物相互作用】臨床上未證實(shí)莫西沙星與下述藥物相互作用:阿替洛爾、雷尼替丁、鈣補(bǔ)充劑、茶堿、口服避孕藥、格列本脲、伊曲康唑、地高辛、嗎啡、丙磺舒。對(duì)這些藥物不需要調(diào)整劑量??顾崴?、礦物質(zhì)和多種維生素:莫西沙星與抗酸藥、礦物質(zhì)和多種維生素同時(shí)服用會(huì)因?yàn)榕c這些物質(zhì)中的多價(jià)陽(yáng)離子形成多價(jià)螯合物而減少藥物的吸收。這將導(dǎo)致血漿中的藥物濃度比預(yù)期值低,因此,抗酸藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥(如去羥肌苷)、其他含鎂或鋁的制劑、硫糖鋁、以及含鐵或鋅的礦物質(zhì),至少需要在口服
18、莫西沙星4 小時(shí)前或 2 小時(shí)后服用。雷尼替丁 :與雷尼替丁合并用藥并不改變莫西沙星的吸收參數(shù)。吸收參數(shù)(Cmax , Tmax,AUC) 的比較,表明胃pH 值對(duì)莫西沙星從胃腸道的吸收沒(méi)有影響。鈣補(bǔ)充劑 :服用大劑量鈣補(bǔ)充劑時(shí),僅輕微減少吸收速率而對(duì)吸收程度沒(méi)有影響。可以認(rèn)為,大劑量鈣補(bǔ)充劑對(duì)莫西沙星的影響不具有臨床相關(guān)意義。茶堿 :與人體外研究數(shù)據(jù)一致,莫西沙星對(duì)穩(wěn)態(tài)時(shí)的茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響,提示莫西沙星對(duì) P450 酶的 1A2 亞型無(wú)影響。華法令 :據(jù)觀察,莫西沙星與華法令同時(shí)服用未發(fā)現(xiàn)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué),凝血酶原時(shí)間和其他凝血參數(shù)有影響。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值的改變( International
19、 Normalized Ratio ,INR ) :曾有報(bào)道患者同時(shí)服用抗凝劑和包括莫西沙星在內(nèi)的抗生素, 抗凝活性升高。 其危險(xiǎn)因素包括患者的感染 (及其炎癥.過(guò)程),年齡,和一般狀況。盡管莫西沙星和華法令的相互作用在臨床試驗(yàn)中未經(jīng)證實(shí),但應(yīng)監(jiān)測(cè) INR ,如有必要相應(yīng)調(diào)整口服抗凝劑的劑量。口服避孕藥:莫西沙星與口服避孕藥同時(shí)服用未發(fā)現(xiàn)相互作用??固悄虿∷帲焊窳斜倦搴湍魃承峭瑫r(shí)服用未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。伊曲康唑:莫西沙星與伊曲康唑同時(shí)服用時(shí)伊曲康唑的暴露(AUC )僅少量改變。伊曲康唑?qū)δ魃承堑乃幋鷦?dòng)力學(xué)無(wú)顯著性影響。當(dāng)服用伊曲康唑時(shí)同時(shí)給予莫西沙星不需要調(diào)整劑量,反之亦然。嗎啡
20、:腸外給予嗎啡同時(shí)服用莫西沙星,并不減少口服莫西沙星的生物利用度,且 Cmax(17%) 僅稍有下降。阿替洛爾:莫西沙星對(duì)阿替洛爾的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)顯著性影響。健康受試者單次給藥時(shí),藥時(shí)曲線下面積(AUC )邊緣增加(約4%),峰值濃度減少10%。丙磺舒:在一項(xiàng)觀察丙磺舒對(duì)腎臟排泄功能影響的臨床研究中未發(fā)現(xiàn)丙磺舒對(duì)莫西沙星的全身清除率和腎臟清除率有明顯影響。地高辛:莫西沙星對(duì)地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有嚴(yán)重影響,反之亦然。在健康受試者多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后,莫西沙星將地高辛穩(wěn)態(tài)Cmax 提高約 30%,而沒(méi)有影響AUC 和波谷水平。炭 :同時(shí)口服炭及0.4 g 莫西沙星在體內(nèi)能阻止80%藥物吸收,從而減少藥
21、物的全身利用。藥物過(guò)量時(shí), 在吸收早期應(yīng)用活性炭能阻止藥物的進(jìn)一步全身暴露。靜脈給藥后, 活性炭只能輕度減少藥物的全身暴露(約20%)。食物和乳制品:食物(包括乳制品)的攝入不影響莫西沙星的吸收。因此,莫西沙星的服用時(shí)間不受進(jìn)食的影響?!舅幬镞^(guò)量】關(guān)于過(guò)量的研究資料非常有限,單次最大劑量1200mg 和每日 600mg 連續(xù) 10 天多次給藥在健康志愿者中未發(fā)現(xiàn)有任何顯著的不良反應(yīng)。 一旦服用過(guò)量莫西沙星時(shí), 應(yīng)根據(jù)患者臨床狀況采取適當(dāng)支持治療。在莫西沙星吸收階段的早期, 口服活性炭后可有效防止莫西沙星系統(tǒng)暴露的過(guò)量增加。 靜脈給予活性炭后只能輕微減少莫西沙星的系統(tǒng)暴露 (約 20%) ,且對(duì)
22、靜脈給藥過(guò)量的作用有限?!舅幚矶纠怼?.藥理作用(1) .作用機(jī)制莫西沙星是具有廣譜活性和殺菌作用的 8甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥。 莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌、和非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌具有廣譜抗菌活性。殺菌作用機(jī)制為干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶和。拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制 DNA 拓?fù)浜驮?DNA 復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄中關(guān)鍵的酶。莫西沙星表現(xiàn)為濃度依賴性的殺菌活性。最低殺菌濃度和最低抑菌濃度基本一致。莫西沙星對(duì)內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的細(xì)菌亦有效。通過(guò)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型證實(shí),莫西沙星體內(nèi)活性高。(2) .耐藥導(dǎo)致對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、 氨基糖苷類、 大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類耐
23、藥的耐藥機(jī)制不影響莫西沙星的抗菌活性。 莫西沙星和這些抗菌藥間無(wú)交叉耐藥性。 至今未發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性出現(xiàn)。莫西沙星的 8甲氧基部分與 8氫部分相比具有對(duì)革蘭陽(yáng)性菌高活性和耐藥突變的低選擇性。龐大的 7 位二氮雜環(huán)取代基能阻止主動(dòng)外排,該主動(dòng)外排為氟喹諾酮耐藥機(jī)制。體外試驗(yàn)顯示經(jīng)過(guò)多步變異才能緩慢地出現(xiàn)對(duì)莫西沙星的耐藥性??傊淠退幝屎艿?10 .7 10MIC 濃度時(shí)只能使 MIC 值有少量的增加。10 )。序列地將細(xì)菌暴露在低于莫西沙星與其它喹諾酮類藥物之間存在交叉耐藥。但是,一些對(duì)其它喹諾酮類耐藥的革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌對(duì)莫西沙星敏感。(3) .對(duì)人類腸道菌群的作用在兩項(xiàng)志愿者口服莫西沙星
24、的研究中觀察到下列變化:大腸埃希菌,芽孢桿菌屬,普通擬桿菌,腸球菌,克雷伯氏菌屬和厭氧菌如雙歧桿菌,真桿菌和消化鏈球菌等的減少,這些變化在兩周內(nèi)可以恢復(fù)正常,未發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素。(4) .體外試驗(yàn)敏感數(shù)據(jù)* 已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效莫西沙星僅對(duì)由MecA 基因介導(dǎo)的甲氧西林耐藥葡萄球菌的體外MIC 值在其敏感范圍內(nèi)。因此,如果發(fā)現(xiàn)這類菌株不推薦使用莫西沙星。* 已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效.* 已經(jīng)證實(shí)能對(duì)敏感菌導(dǎo)致的已批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥有效對(duì)于某些細(xì)菌的獲得性耐藥率可能隨地理和時(shí)間而改變, 但目前尚未觀察到莫西沙星有此類情況發(fā)生。 局部耐藥是可能出現(xiàn)的,
25、 特別是治療嚴(yán)重感染時(shí)。 上述體外敏感試驗(yàn)結(jié)果可用來(lái)指導(dǎo)判斷微生物是否對(duì)莫西沙星敏感。單劑量靜脈和口服給予 400mg 莫西沙星的 PK/PD 比較。需住院病人的 AUC/MIC 90 值大于 125 且 Cmax/MIC 90 為 810 為臨床治愈的期望值。 門診病人的參數(shù)值通常較低, AUC/MIC 90 大于 30-40。下表為單劑量靜脈和口服給予400mg 莫西沙星的PK/PD 的計(jì)算值比較 :2.毒理研究莫西沙星與其他喹諾酮類藥物一樣,毒性靶器官均為血液系統(tǒng)(狗及猴的骨髓細(xì)胞減少)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(猴的驚厥)和肝臟(大鼠、狗及猴的肝酶升高、單細(xì)胞壞死),這些變化均于大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用莫
26、西沙星后出現(xiàn)。在狗體內(nèi)進(jìn)行的局部耐受性研究中,靜脈注射莫西沙星后未出現(xiàn)局部不耐受的征象。經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射用藥后,動(dòng)脈周圍軟組織可見(jiàn)炎性變化,提示應(yīng)避免經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射使用莫西沙星。致癌性、致突變性雖然有關(guān)莫西沙星致癌作用的常規(guī)長(zhǎng)期研究尚未進(jìn)行,但該藥進(jìn)行了基因毒性體外和體內(nèi)實(shí).驗(yàn)。此外,對(duì)大鼠進(jìn)行了對(duì)于人類的致癌作用加速實(shí)驗(yàn)(誘癌/促癌試驗(yàn))。 Ames 實(shí)驗(yàn)中 4株為陰性,中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢HPRT 的突變實(shí)驗(yàn)和大鼠原發(fā)肝細(xì)胞的UDS 實(shí)驗(yàn)也均為陰性。與其他喹諾酮類一樣TA102 的 Ames 實(shí)驗(yàn)為陽(yáng)性,體外實(shí)驗(yàn)顯示大劑量莫西沙星(300g/ml)可導(dǎo)致中國(guó)倉(cāng)鼠的V79細(xì)胞出現(xiàn)染色體異常。然而,小鼠體內(nèi)
27、微核實(shí)驗(yàn)為陰性結(jié)果。此外,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)測(cè)定其對(duì)小鼠的顯性致死實(shí)驗(yàn)為陰性??傊?,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果充分反應(yīng)了其體內(nèi)的基因毒性。在大鼠的誘癌/促癌試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)其有致癌的證據(jù)。光毒性莫西沙星對(duì)光很穩(wěn)定且潛在光毒性很低。體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均顯示莫西沙星的光毒性較其他喹諾酮小。 給小鼠一些喹諾酮類藥物并同時(shí)照射紫外線,這些喹諾酮類藥物可增加紫外線的光致癌作用。 尚未進(jìn)行莫西沙星的光致癌作用研究,在志愿者的 I 期研究中證實(shí)莫西沙星無(wú)潛在的光毒性。心電圖高濃度的莫西沙星對(duì)心臟延遲整流鉀電流有抑制作用,因此導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)。 給狗口服大于 90mg/kg 莫西沙星進(jìn)行毒理研究, 導(dǎo)致血藥濃度大于 16mg/l
28、,引起 QT 間期延長(zhǎng), 但未出現(xiàn)心律失常。僅當(dāng)累積靜脈給藥高于50 倍人用劑量 (>300mg/kg) 后,可導(dǎo)致血藥濃度 200mg/l(高于靜脈給藥治療濃度的 30 倍 ),可見(jiàn)可逆的非致命的室性心律失常。眼毒性大鼠和猴的毒性試驗(yàn) (反復(fù)給藥 6 個(gè)月)顯示無(wú)眼毒性。 在狗實(shí)驗(yàn)中, 給予高劑量( 60mg/kg)時(shí)血漿濃度 20mg/l,可引起視網(wǎng)膜電流圖的變化,個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)視網(wǎng)膜萎縮。關(guān)節(jié)毒性眾所周知, 喹諾酮類可以造成未成年實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的承重關(guān)節(jié)軟骨的病變??稍斐捎啄旯返年P(guān)節(jié)毒性的最小口服莫西沙星是推薦最大治療劑量(400mg/50kg 人體重)的4 倍,其血藥濃度為推薦治療劑量時(shí)
29、血藥濃度高23 倍。生殖毒性以大鼠、兔和猴進(jìn)行的生殖研究表明,莫西沙星可以通過(guò)胎盤。對(duì)大鼠(口服和靜脈注射)和猴(口服)的研究表明, 給予莫西沙星后未顯示致畸作用和對(duì)生殖力的損害。兔靜脈給藥20mg/kg 可觀察到骨骼畸形。該研究結(jié)果與已知的喹諾酮類藥物對(duì)骨骼發(fā)育的影響一致。在人治療濃度,猴和兔的流產(chǎn)發(fā)生率增多。在大鼠,當(dāng)口服劑量為按mg/kg 體重計(jì)算使血藥濃度在人治療劑量范圍內(nèi)所推薦的最大藥物劑量的63 倍時(shí),會(huì)出現(xiàn)胎鼠體重減少、流產(chǎn)增多、輕度延長(zhǎng)孕期和一些雌性和雄性幼鼠自發(fā)活動(dòng)增加等現(xiàn)象。【藥代動(dòng)力學(xué)】吸收和生物利用度莫西沙星口服后迅速、幾乎完全被吸收。絕對(duì)生物利用度總計(jì)約91。在 50
30、1200mg 單次劑量和每日600mg 連服 10 天的藥代動(dòng)力學(xué)呈線性。3 天內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)。 口服400mg 后 0.54 小時(shí)達(dá)到峰值3.1mg/l 。每日一次 400mg 口服后達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)其峰濃度和谷濃度分別為 3.2mg/l 和 0.6mg/l 。莫西沙星與食物同服能稍延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間約2 小時(shí)并降低峰濃度約16。吸收程度保持不變。由于 AUC/MIC 最能預(yù)測(cè)喹諾酮類藥物的抗菌作用,該影響與臨床無(wú)關(guān)。因此,莫西沙星給藥不受進(jìn)食影響。單劑量 400mg 靜脈滴注 1 小時(shí)后,在滴注結(jié)束時(shí)血藥濃度達(dá)峰值約為4.1mg/l ,與口服相比平均約增加 26。反映藥物暴露的藥時(shí)曲線下面積(AUC )約為
31、 39mg*h/l ,與絕對(duì)生物利用度約為 91的口服給藥暴露(35mg*h/l) 相比略高。多劑量靜脈給藥 (滴注 1 小時(shí) ),每日 400mg 給藥穩(wěn)態(tài)峰、谷濃度分別為4.1 至 5.9 及 0.43 至0.84mg/l 。在給藥間隔內(nèi)穩(wěn)態(tài)藥物暴露比首劑約高30%。輸液 1 小時(shí)后觀測(cè)到病人穩(wěn)態(tài)濃度.為 4.4mg/l 。分布莫西沙星可以很快分布到血管外間隙。該藥的藥時(shí)曲線下面積(AUCnorm) 高 (6kg*h/l) ,穩(wěn)態(tài)時(shí)表觀分布容積 V ss約為 2l/kg 。唾液中藥物峰濃度比血藥濃度高。在0.02 2mg/l 范圍的體外和體內(nèi)試驗(yàn)表明,無(wú)論藥物濃度如何,蛋白結(jié)合率約為45。
32、莫西沙星主要與血漿白蛋白結(jié)合,由于蛋白結(jié)合率低,游離峰濃度10 倍 MIC。莫西沙星在下列組織中達(dá)到高濃度:如肺 (上皮液,肺泡巨噬細(xì)胞,支氣管組織),竇 (篩竇,上頜竇, 鼻息肉 )和炎癥損傷 (斑蝥皰疹液 ),其總藥物濃度超過(guò)血藥濃度。組織間液有很高的游離藥物濃度 (唾液、肌肉內(nèi)、皮下)。不同靶組織中的峰濃度及血漿比率表明兩種單劑量400mg 的給藥方法的結(jié)果具有可比性。代謝莫西沙星經(jīng)過(guò)第二階段的生物轉(zhuǎn)化后經(jīng)過(guò)腎臟和膽汁/糞便以原形和硫化物( M 1)和葡萄糖醛酸苷( M 2)的形式排出。 M1和 M 2 只是在人體內(nèi)的相關(guān)代謝產(chǎn)物,均無(wú)微生物學(xué)活性。在體外試驗(yàn)及 I 期臨床研究中,均未發(fā)現(xiàn)莫西沙星與其它有細(xì)胞色素P450 酶參與的進(jìn)行一相生物轉(zhuǎn)化的藥物有相互作用。代謝產(chǎn)物M1和M2的血藥濃度比母藥低,并與給藥途徑無(wú)關(guān)。對(duì)代謝物進(jìn)行了充分的臨床前研究,表明代謝物是安全、可耐受的。排泄莫西沙星從血漿中被排出的平均半衰期約為12 小時(shí)??诜?400mg 藥物后的平均總體表觀清除率為 179246ml/min 。腎清除率為2453ml/min ,提示腎臟通過(guò)腎小管能部分
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