臨床試驗(yàn)中的偏倚與機(jī)遇

1、臨床試驗(yàn)中的偏倚與機(jī)遇臨床試驗(yàn)中的偏倚與機(jī)遇溫澤淮廣州中醫(yī)藥大學(xué)DME中心廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附院國(guó)家藥品臨床研究中心臨床醫(yī)學(xué)研究的復(fù)雜性人的生物性因素人的精神心理因素人的社會(huì)性因素外部條件臨床試驗(yàn)結(jié)論的解釋臨床試驗(yàn)結(jié)論都可能存在著兩種情況失實(shí)真實(shí)臨床研究結(jié)果都存在三種可能性倚遇實(shí)倚義偏機(jī)真偏定偏倚（Bias）也稱偏差，就是觀察值與真實(shí)值之間的系統(tǒng)誤差，是一種人為的有傾向性的非隨機(jī)誤差?？沙霈F(xiàn)在研究的各個(gè)環(huán)節(jié)，它使研究結(jié)果不能客觀地反映組間的真正差別。為某種較為恒定的使實(shí)驗(yàn)結(jié)果偏向某一方面的因素所造成。解決方法增加重復(fù)次數(shù)或樣本的大小不能減少偏倚偏倚的大小取決于研究的方法和具體條件。偏倚的分析主

2、要靠專業(yè)知識(shí)和科學(xué)思維判斷而不能只靠統(tǒng)計(jì)技術(shù)來(lái)解決。偏倚的分類目前醫(yī)學(xué)界雖對(duì)偏倚的分類不一，但歸納起來(lái)臨床醫(yī)學(xué)常易出現(xiàn)且對(duì)觀察結(jié)果有較大影響的偏倚可以分為三類。選擇性偏倚觀察性偏倚混雜性偏倚選擇性偏倚（selectionbias）什么是選擇性偏倚？選擇性偏倚主要由于研究對(duì)象的確定、診斷、選擇等方法不正確，（根據(jù)研究目的，應(yīng)該被選入）的重要特征具或?qū)Ρ冉M之間的研究對(duì)象不均衡而產(chǎn)生偏倚。這種偏倚使得從樣本得到的結(jié)果推及總體時(shí)出現(xiàn)了系統(tǒng)的偏離。選擇性偏倚的存在導(dǎo)致樣本人群的有關(guān)變量不能代表研究的總體人群，或者樣本人群的變量間關(guān)系不能代表研究總體人群的變量關(guān)系，最終使研究結(jié)論失去了價(jià)值。選擇性偏倚的種

3、類入選偏倚排除偏倚易感性偏倚不均衡偏倚入選偏倚選擇性偏倚的典型例子。試驗(yàn)組和對(duì)照組中由于某種因素或特征的存在與否，使具有這一特征的成員與不具有這一特征的成員有著不同的入選概率，因而產(chǎn)生某因素與某疾病的虛假聯(lián)系。1946年Berkson首次從理論上證實(shí)了這種偏倚的可能性。在病例-對(duì)照研究中，也稱入院率偏倚（Admissionratebias）產(chǎn)生原因：入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不夠具體；入選標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定有歧義；研究者未能按規(guī)定入選受試者；基于醫(yī)院的病例-對(duì)照研究時(shí)，由于中風(fēng)并有癌腫的病人較之不伴有癌腫者有較高的入院率，因而產(chǎn)生了一癌月中與中風(fēng)有著因果聯(lián)系（OR=2.8）（失真結(jié)論）?；谌巳旱牟±?對(duì)照研究并未

4、發(fā)現(xiàn)有腫與中風(fēng)的因果聯(lián)系（OR=1.0）（正確結(jié)論）入院率不一所產(chǎn)生的偏倚基于醫(yī)院的病例-對(duì)照研究中，由于選擇了心肌梗塞（MI）為對(duì)照組（吸煙率60%），兩組成員都與吸煙有聯(lián)系，因而未發(fā)現(xiàn)吸煙與中風(fēng)具有因果聯(lián)系（OR=1.0）?；谌巳旱牟±?對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)吸煙為中風(fēng)的危險(xiǎn)因素（OR=3）。排除偏倚臨床試驗(yàn)中排除標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不明確，或研究者未能按規(guī)定排除不合格受試者；影響隨機(jī)分配的執(zhí)行；通過(guò)導(dǎo)入期觀察可以加以控制。不均衡偏倚不采用隨機(jī)化，或隨機(jī)化應(yīng)用不恰當(dāng)，使預(yù)后因素在組間不具均衡性。該樣本失去了一般人群中患病總體的代表性而產(chǎn)生的偏倚?？朔k法是使研究樣本來(lái)自于層次不同的多間醫(yī)院以期構(gòu)成無(wú)偏樣本。臨

5、床試驗(yàn)中常采用分層隨機(jī)化方法。無(wú)偏人群（OR=1.9）醫(yī)院A（OR=3.2）醫(yī)院B（OR=0.6）患病率-發(fā)病率偏倚（Prevalence-IncidenceBias）或稱Neyman'sBiaso在進(jìn)行病例對(duì)照研究或橫斷面調(diào)查時(shí)，通常只選擇現(xiàn)患病例，而無(wú)法對(duì)那些因患該病而死亡的病例進(jìn)行調(diào)查；那些病程短已經(jīng)痊愈的病例，或輕型、隱匿型病例都很難成為調(diào)查對(duì)象；而有些病人，在確知其患病及其危險(xiǎn)因素時(shí)，又往往會(huì)改變?cè)瓉?lái)的暴露狀況，或因其他原因，有意無(wú)意地排除了部分病例。這些都造成了調(diào)查的患病率比實(shí)際的發(fā)病率低。易感性偏倚(SusceptibilityBias)由于各比較組研究對(duì)象的基線特征(B

6、ase-lineFeatures)不一致所致。主要包括對(duì)疾病的易感性不一；接觸環(huán)境因素、生活習(xí)慣、教育、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況不一；疾病的階段性或臨床類型不一等。這些因素都可能影響對(duì)疾病結(jié)局或治療反應(yīng)的解釋。在研究麻疹滅活疫苗對(duì)麻疹的預(yù)防作用時(shí)，如選擇了不同年齡組的嬰兒相比較，這顯然會(huì)帶來(lái)錯(cuò)誤結(jié)論，因?yàn)椴煌挲g階段的嬰幼兒，對(duì)麻疹有不同的易感性。有人在進(jìn)行某種有毒物質(zhì)對(duì)工人健康危害的隊(duì)列研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，暴露組的死亡率反較非暴露組為低。如何解釋這一現(xiàn)象？這是因?yàn)閺氖掠诮佑|有毒物質(zhì)的工人，一般都經(jīng)過(guò)了挑選，其初始健康狀況比一般工人為好，而對(duì)疾病的易感性低。對(duì)此，稱之為健康工人效應(yīng)(HealthyWorkerEf

7、fect)o評(píng)價(jià)篩選試驗(yàn)(Screeningtest)的價(jià)值時(shí)，如果將篩檢出來(lái)的病例的治療生存期直接與在通常情況下臨床診斷的病例接受同一治療的生存期作比較，就會(huì)錯(cuò)誤地認(rèn)為早期篩檢、治療延長(zhǎng)了患者的存活期。實(shí)際上，這種存活時(shí)間的延長(zhǎng)，不是患者死亡時(shí)間的后推，而是由于比較的兩組在時(shí)間上不在同一起點(diǎn)，造成篩檢組存活時(shí)間計(jì)算的提前。這被稱為超前時(shí)間偏倚(Lead-timebias)«與此相似的是團(tuán)體成員偏倚(MembershipBias),是指某個(gè)團(tuán)體或組織中的成員其健康狀況與一般人群可能存在著系統(tǒng)性的差異而產(chǎn)生的偏倚。應(yīng)用前瞻的隊(duì)列研究或注意設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性，可較好地克服這種偏倚。無(wú)應(yīng)答偏倚(

8、Non-espondentbias)在臨床試驗(yàn)中，對(duì)于調(diào)查(如信訪、電話詢問(wèn)、當(dāng)面詢問(wèn)等)的無(wú)應(yīng)答現(xiàn)象所造成的偏倚。無(wú)應(yīng)答者對(duì)于有關(guān)因素的暴露狀況、健康狀況對(duì)比于應(yīng)答者往往存在系統(tǒng)的差異。有人在一項(xiàng)人群中吸煙狀況的信訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)回信答復(fù)率，非吸煙者為85%,而吸煙者為67%。另與此相反的情況是，如果進(jìn)行研究的是一組志愿者，他們的暴露狀況和健康狀況也可能明顯不同于非志愿者，由此產(chǎn)生的偏倚稱志愿者偏倚(Volunteerbias),在一項(xiàng)關(guān)于冠心病的預(yù)防研究中發(fā)現(xiàn)，志愿者組非常關(guān)注自己身體健康，在注意身體鍛煉，低膽固醇飲食等均優(yōu)于非志愿者組。非志愿者組多為健康狀況較差，各種慢性病，不利的

9、社會(huì)因素較多。失訪偏倚(Withdrawbias)在前瞻性的研究中，由于觀察、隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，觀察對(duì)象可能因各種原因而使隨訪中斷，或退出研究。各組的失訪人群的數(shù)量、原因、特征可能不盡相同，尤其是在慢性病臨床試驗(yàn)中主動(dòng)退出研究者，多與藥物的療效不理想或毒副作用難以忍受有關(guān)。如果資料的處理，結(jié)論的推斷僅來(lái)自失訪后的研究對(duì)象，其產(chǎn)生的偏倚稱為失訪偏倚。非同期對(duì)照偏倚(Non-simultaneouscomparisonbias)由于不是采用同一時(shí)期內(nèi)所獲取的資料進(jìn)行組間比較所產(chǎn)生的偏倚。檢出偏倚(DetectionBias或UnmaskingBias)也稱檢出征候偏倚(DetectionSignalB

10、ias)。某一因素客觀上與一疾病并無(wú)因果聯(lián)系，但這一因素能導(dǎo)致類似該疾病的癥狀或體征的出現(xiàn)，而使這一部份人群檢測(cè)的機(jī)會(huì)增加，提高了該病的檢出率，從而錯(cuò)誤地得出某因素與這一疾病有因果聯(lián)系的結(jié)論。1975年，美國(guó)Ziel等人的病例-對(duì)照研究，觀察到子宮內(nèi)膜癌組服用雌激素者明顯高于對(duì)照組，推斷雌激素是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。但實(shí)際上，由于雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素。在實(shí)際上，由于雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，使子宮容易出血。子宮出血作為一種診斷信息，使這一部分患者及早求醫(yī)，從而增加了子宮內(nèi)膜癌的檢出率。而對(duì)于那部分未服雌激素的早期的或靜止的子宮內(nèi)膜癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)陰道出血而未引起注意，未能及時(shí)就診

11、，發(fā)現(xiàn)疾病。這樣，夸大了雌激素與子宮內(nèi)膜癌之間的聯(lián)系。Horwitz等證實(shí)了這一結(jié)論。臨床研究中，對(duì)于研究對(duì)象應(yīng)用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或由于未能發(fā)現(xiàn)患者的有關(guān)信息而錯(cuò)把符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者予以排除；或?qū)τ陔m符合診斷而又合并其他病、證者未加以排除，都屬于檢出偏倚范疇。控制選擇性偏倚的方法嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)嚴(yán)格遵循設(shè)計(jì)的隨機(jī)、對(duì)照、盲法和重復(fù)的原則設(shè)立合理對(duì)照明確規(guī)定入選條件控制選擇性偏倚的方法提高應(yīng)答率，減少失訪率如遇過(guò)高的無(wú)應(yīng)答和失訪，應(yīng)研究其原因，如有可能，對(duì)無(wú)應(yīng)答者和失訪者(或退出者)進(jìn)行再次調(diào)查。失訪率控制在多大范圍為合適，看法不一。一般來(lái)說(shuō)，3個(gè)月的隨訪研究不超過(guò)10%，大于3個(gè)月的隨訪研究不超

12、過(guò)15%。觀察性偏倚(Observationbias)定義觀察性偏倚又稱信息偏倚(Informationbias)，主要發(fā)生在研究的實(shí)施觀察階段。由于比較組間收集資料的方式(方法、廣度、深度、頻度、強(qiáng)度等)不可比，因而導(dǎo)致研究結(jié)果與真實(shí)結(jié)果之間的系統(tǒng)誤差。觀察性偏倚種類回憶性偏倚調(diào)查者偏倚測(cè)量性偏倚回憶性偏倚是指比較組間在回憶過(guò)去的病史或生活史以及有關(guān)自覺(jué)癥狀時(shí)，其完整性與準(zhǔn)確性存在系統(tǒng)誤差而引起的偏倚?；純耗赣H可能由于孩子死于白血病而更容易回憶起過(guò)去暴露過(guò)X線的歷史，而正常兒母親則容易遺忘。調(diào)查者偏倚(Observatorbias)是指調(diào)查者由于心理上的偏性或詢問(wèn)不恰當(dāng)、檢測(cè)方法不精確所導(dǎo)致

13、的偏倚。調(diào)查者在臨床研究中往往非常關(guān)心試驗(yàn)組的結(jié)果，特別關(guān)心是否和原設(shè)計(jì)中的預(yù)期結(jié)果相一致；如果當(dāng)調(diào)查者已知道對(duì)象所屬組別，又知道研究目的，而又用許多主觀的或不十分明確的觀察指標(biāo)時(shí)，則很容易產(chǎn)生偏倚影響調(diào)查或試驗(yàn)結(jié)果。這種偏倚如果發(fā)生在觀察階段，調(diào)查者會(huì)受期望結(jié)果的影響而不由自主地提出帶傾向性或暗示性的詢問(wèn)。上述行為造成偏倚也稱作期望性偏倚(Expectationbias)。同樣，預(yù)期希望也在病人腦子里存在。與期望性偏倚有關(guān)的還有診斷懷疑偏倚(DiagnosticSuspicionbias)：當(dāng)研究者已經(jīng)知道被觀察者的某些暴露因素或有另一可能相關(guān)的疾病存在，因而會(huì)在疾病的診斷過(guò)程中，采取一切可

14、能獲得診斷的手段，或由于“先入為主”主觀地判斷疾病的存在，導(dǎo)致對(duì)疾病診斷結(jié)論的影響，由此而產(chǎn)生的偏倚。暴露懷疑偏倚(Exposuresuspicionbias)：由于研究者已知被調(diào)查者的患病情況，且某些可疑危險(xiǎn)因素已被公眾所注意，因而在進(jìn)行病例對(duì)照研究的病因探索中，常采用不同的方式或在兩組中搜集資料，由此引起偏倚。測(cè)量性偏倚調(diào)查者視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)和觸覺(jué)等感官測(cè)量某項(xiàng)指標(biāo)所引起的偏倚。常見(jiàn)原因有技術(shù)不過(guò)硬，不熟練標(biāo)志不明確或內(nèi)容復(fù)雜數(shù)量大，判斷速度過(guò)快兩位放射學(xué)醫(yī)生獨(dú)立判讀X線胸片的符合率同一發(fā)射科醫(yī)生自身觀察的不一致性此外，觀察資料的遺漏造成的偏倚稱資料偏倚遺漏(MissingDataBias

15、)，也屬測(cè)量偏倚的范疇。實(shí)驗(yàn)條件偏倚沒(méi)有制訂或執(zhí)行SOP，實(shí)驗(yàn)條件不穩(wěn)定控制觀察性偏倚的主要方法以相同的方法從各組對(duì)象中獲取資料即調(diào)查者對(duì)被納入研究的不同組別的研究對(duì)象要同等對(duì)待，以可比的方式，相同的廣度，相同的深度，相同的頻率，相同的強(qiáng)度收集資料。盲法調(diào)查有可能達(dá)到這一目的，但有時(shí)不如培訓(xùn)可靠的訪員交叉分配任務(wù)效果好。有關(guān)調(diào)查、檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)有明確的定義/標(biāo)準(zhǔn)，以期客觀地獲取和分析資料?？刂朴^察性偏倚的主要方法研究者應(yīng)持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，力求避免主觀因素的干擾，并做好研究方法、檢測(cè)技術(shù)的質(zhì)量控制。在進(jìn)入正式調(diào)查之前，均需做預(yù)先調(diào)查，以初步了解數(shù)據(jù)的可靠性，產(chǎn)生偏倚的可能原因，以采取相應(yīng)的措施防止。

16、混雜性偏倚(ConfoundingBias)定義當(dāng)進(jìn)行因果推斷時(shí)，如該因素與另一因素總是相互伴隨或互有聯(lián)系，且這兩因素與所研究的疾病都有聯(lián)系時(shí)，由于沒(méi)有控制或排除這另一因素對(duì)疾病的影響，因而導(dǎo)致被研究的因素與疾病聯(lián)系強(qiáng)度的歪曲，稱之為混雜性偏倚。由于混雜因素的存在使研究因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度增強(qiáng)，稱為正混雜。由于混雜因素的存在使研究因素與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度減弱，稱為負(fù)混雜。下面是幾種常見(jiàn)的混雜情況在臨床研究中，最常碰到的也是最應(yīng)引起注意的偏倚因素還有沾染干擾誤判沾染是對(duì)照組內(nèi)的個(gè)體接受了試驗(yàn)組的試驗(yàn)措施。當(dāng)對(duì)照組個(gè)體接受了試驗(yàn)措施或與之相似的措施，則兩比較組間的結(jié)果差異就會(huì)減小。干擾是試驗(yàn)組內(nèi)的個(gè)體

17、額外接受了與試驗(yàn)措施相類似的措施。試驗(yàn)組額外接受了與試驗(yàn)措施相類似的措施時(shí)，則兩組結(jié)果差異就會(huì)增大。誤判指試驗(yàn)措施任意改變致使結(jié)果判斷受到影響而被歪曲。這常發(fā)生在一些經(jīng)驗(yàn)不足的研究者中。充分周密的科研設(shè)計(jì)和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度是避免誤判出現(xiàn)的前提。控制混雜性偏倚的方法限制在設(shè)計(jì)過(guò)程中，對(duì)研究對(duì)象的選擇條件加以限制，認(rèn)為某因素可能是潛在混雜因素，我們?cè)谶x擇研究對(duì)象時(shí)對(duì)此可以加以限制。配比對(duì)混雜因素作配比設(shè)計(jì)和收集資料。根據(jù)某個(gè)或幾個(gè)可能的混雜因素在病例組分布情況，選擇一對(duì)照組，使該組中混雜因素的分布與病例組相同或相似。例如：在性別和年齡方面的配比?？刂苹祀s性偏倚的方法隨機(jī)化在研究中應(yīng)用隨機(jī)化的分配原則

18、，有可能使?jié)撛诘幕祀s因素均勻分布在各組。分層按混雜因素分層，作出分層的資料收集和統(tǒng)計(jì)分析。多因素分析生物醫(yī)學(xué)中客觀現(xiàn)象的變化是多樣性的，變化的原因也是多因素的。因此，要比較科學(xué)地解釋醫(yī)學(xué)中的現(xiàn)象，就有必要應(yīng)用多因素分析方法，其中包括用來(lái)處理混雜因素的影響。機(jī)遇(Chance)造成科研結(jié)果被歪曲的另一原因就是機(jī)遇。由于機(jī)遇所帶來(lái)的誤差稱隨機(jī)誤差，是非人為因素造成的。由于抽樣研究的偶然性即機(jī)遇的影響，即使每次以同樣嚴(yán)格的隨機(jī)方法抽取同樣大小的樣本進(jìn)行觀察，所得的數(shù)據(jù)結(jié)果也不可能恰恰相等。舉例治療1例病人，碰巧這人有效的可能性多大？(1/2=0.5)有效無(wú)效連續(xù)治療2例病人，碰巧2人全部有效的可能性

19、多大？(1/4=0.25)有效有效無(wú)效無(wú)效有效無(wú)效無(wú)效有效連續(xù)治療3例病人，碰巧3人全部有效的可能性多大？1/8=0.125)連續(xù)治療4例病人，碰巧4人全部有效的可能性多大？(1/16=0.0625)有有有有無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)有有有無(wú)無(wú)無(wú)有有無(wú)無(wú)無(wú)有有有無(wú)有無(wú)無(wú)有無(wú)有有無(wú)無(wú)有有有有無(wú)無(wú)有有有有無(wú)有有有有無(wú)有1954年小兒麻痹癥疫苗的臨床試驗(yàn)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)接著疫苗者200745，發(fā)病例數(shù)57注射安慰劑者201229，發(fā)病例數(shù)142X2=32.12,P=0.000000002(2X10-9)顯著性檢驗(yàn)邏輯推斷過(guò)程假設(shè)藥物無(wú)效觀察到的療效歸于機(jī)遇(偶然性)計(jì)算機(jī)遇的可能性(概率P)根據(jù)機(jī)遇的概率作出推斷P>0.05,機(jī)遇所致P<0.05,非機(jī)遇所致由于所研究的各組都存在隨機(jī)變異，故單憑數(shù)據(jù)上的不同或大小來(lái)判別各組的真正差別或優(yōu)劣是不恰當(dāng)?shù)?這種數(shù)據(jù)上的差異是在控制了偏倚的影響后)。存在由于抽樣誤差引起(即機(jī)遇造成)而不是真正的差別。兩組確實(shí)存在差別，即這種數(shù)據(jù)差異確實(shí)反映了兩組存在的真實(shí)差別。只能通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析才能加以判別這兩種本質(zhì)不同的差別。偏倚與機(jī)遇都能使結(jié)果被歪曲，偏倚是人為的，從