2021血栓性抗磷脂綜合征的十個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題(全文)

1、2021血栓性抗磷脂綜合征的十個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題（全文）抗磷脂綜合征（APS ）是一種以反復(fù)血栓事件、復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)、血 小板減少等為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體（APLs ）持續(xù)中度或高度陽(yáng)性的自身免疫病。1983年，Hughes等首先報(bào)道一組特殊類(lèi)型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，以血栓事件、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和狼瘡抗凝物（LA）陽(yáng)性為主要特征，故又稱(chēng)之為Hughes 綜合征。在既往 30余年里，隨著相關(guān)研究不斷深入拓展，對(duì)APS的認(rèn)識(shí)和診治理念已發(fā)生顯著改變?，F(xiàn)結(jié)合臨床中的常見(jiàn)問(wèn)題，探討APS最新進(jìn)展，旨在提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)與理解，實(shí)現(xiàn)早期診斷、早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。1. 當(dāng)前診治APS應(yīng)參考哪一個(gè)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)？1

2、999年國(guó)際APS專(zhuān)家共識(shí)會(huì)首次提出了APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，即Sapporo標(biāo)準(zhǔn)。2004年在悉尼進(jìn)行第二次專(zhuān)家共識(shí)會(huì)，對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂并于2006年發(fā)表。悉尼修訂標(biāo)準(zhǔn)包括臨床和實(shí)驗(yàn)室兩方面，須同時(shí)符 合至少一項(xiàng)臨床指標(biāo)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方能診斷APS （表1 ）。臨床中，APS不僅限于完全符合分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的患者，還應(yīng)包括存在網(wǎng)狀青斑、血小板減少、心臟瓣膜病變等APLs相關(guān)臨床表現(xiàn)的患者，以及符合臨床標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)伴持續(xù)低滴度抗磷脂抗體陽(yáng)性患者，該類(lèi)患者同樣存在 血栓事件和病理妊娠風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在管理和治療方面等同于APS患者。表1 2006年悉尼修訂的抗磷脂綜合征分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn):L血栓形成:任何器官丿組織發(fā)空

3、的1次誡1次以卜動(dòng)、靜脈或 小血管血栓形成f淺衣頷脈血栓不鋰診斷指標(biāo)匚必御仃 客觀(guān)證據(jù)（如影像學(xué)、組織病理學(xué)等）.組織構(gòu)理學(xué)如右血 栓形趾必須是II檢部位的II管嚎無(wú)血管炎決現(xiàn)2. 病理妊；（1：）1次哎多次無(wú)法斛釋時(shí)形態(tài)學(xué)止常的胎齡鼻 10 Irrj胎兒死亡，必須經(jīng)超聲槍査或?qū)μ褐苯芋w檢表明 胎兒形態(tài)學(xué)正常：（2）在妊娠34周以前.因重度了癇或重 度先兆子癰或嚴(yán)帝胎庶功能，個(gè)所致1衣或多次形態(tài)正 常的新生兒早產(chǎn)；竹）連續(xù)3次或3狀且上無(wú)泳解釋的胎 齡丈10周的1然流產(chǎn),X除外親i殖系統(tǒng)解剖異?；?淞盍水乎異常戒因n親戒父親誹色休忌常侔因耒祈致實(shí)幢室標(biāo)淮:1.血漿中隈瘡抗凝物陽(yáng)性:需依照國(guó)際

4、輸瘡抗擬物/磷脂依賴(lài) 型抗體學(xué)術(shù)委員會(huì)制定的血栓和止1血指南進(jìn)行檢測(cè)2 采用標(biāo)準(zhǔn)化的酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血淸或血漿中抗心磷脂 抗體:【就:S!/lgM !H中高效價(jià)陽(yáng)性抗休（大于40lg（；磷脂 也位或IgM磷脳取位，或效價(jià)大健康人效價(jià)分布的第 99 H分點(diǎn)3*采用標(biāo)準(zhǔn)化的酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血淆或血漿中抗 爲(wèi)棘蛋門(mén)1抗庫(kù)&G熨盹、1型附性（效價(jià)大于健凍人效 加分布的笫如口分點(diǎn)）51;上述檢測(cè)均耍求間隔12周以匚至少2次或2次以上陽(yáng)性, 咖抗磷脂杭休結(jié)果陽(yáng)性與臨床表現(xiàn)之耐間周*或斤間隔超過(guò) 5年*則不能診斷2.何謂是APS的標(biāo)準(zhǔn)外臨床表現(xiàn)”？2004年悉尼修訂APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議上專(zhuān)家組即已提出，A

5、PS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相關(guān)臨床表現(xiàn)，包括網(wǎng)狀青斑、淺表性靜脈炎、血小板減少癥、APLs相關(guān)腎臟病變、心臟瓣膜病變(瓣膜贅生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等)、溶血性貧血、舞蹈癥、認(rèn)知障礙和橫貫性脊髓炎等，這些均非血管性血栓事件所致，但可能與 APLs的促凝或促炎狀態(tài)相關(guān)，通常稱(chēng)之為“標(biāo)準(zhǔn)外臨床表現(xiàn)”。其與血栓事 件、病理妊娠風(fēng)險(xiǎn)、疾病預(yù)后存在密切關(guān)聯(lián)，具有額外的診斷價(jià)值，并可能在診治過(guò)程中影響治療決策。APS臨床試驗(yàn)及國(guó)際合作聯(lián)盟(APS ACTION )的一項(xiàng)回顧性 APS患者注冊(cè)研究，納入 26所三級(jí) 醫(yī)院714例持續(xù)APLs陽(yáng)性患者，其中52%的患者存在標(biāo)準(zhǔn)外臨床表 現(xiàn)。因此

6、，對(duì) APS患者應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史及體格檢查，評(píng)估有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)外 臨床表現(xiàn)；對(duì)出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)的患者需積極篩查APLs，警惕 APS可能。3. APS患者合并血小板減少是否意味著血栓風(fēng)險(xiǎn)降低？血小板減少是 APS患者常見(jiàn)臨床表現(xiàn)之一，不同文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)生率 在20%53% ，通常系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)APS較原發(fā)性 APS更易發(fā)生血小板減少。 APS患者血小板減少程度往往為輕度或中度，可能的 發(fā)病機(jī)制包括 APLs直接結(jié)合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性 微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾內(nèi)滯留增加、以肝素為代表的 抗凝藥物相關(guān)不良反應(yīng)等原因。由于血小板減少可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床醫(yī)生對(duì)合并血小板減

7、少的APS患者應(yīng)用抗栓治療存在一定顧慮，甚至?xí)e(cuò)誤地認(rèn)為“ APS血小板減少可降低患者血栓事件再發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)”。事實(shí)恰恰相反，有研究顯示，合并血小板減少的APS患者血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，因此更應(yīng)積極對(duì)待。通常情況下，血栓性APS患者需接受抗凝治療時(shí)，血小板輕度減低者（50 X10 9/L ），無(wú)須調(diào)整抗凝治療強(qiáng)度；血小板計(jì)數(shù)（2050 ） X10 9/L者，抗凝治療強(qiáng)度需要調(diào)整為半量；血小板計(jì)數(shù)10分為血栓再發(fā)高危人群。由于部分 醫(yī)院尚無(wú)法檢測(cè)抗PS/PT抗體，不包含該抗體評(píng)分的修訂GAPSS（aGAPSS ）亦能較好地反映 APS患者血栓再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。GAPSS有待在 大規(guī)模前瞻性臨床隊(duì)列研究中

8、進(jìn)一步驗(yàn)證。7. 血栓性APS患者復(fù)查APLs轉(zhuǎn)陰后能否停用抗凝藥物?當(dāng)前APS診療指南均建議，APS患者應(yīng)長(zhǎng)期接受以口服維生素K拮抗劑為主的抗凝治療。但由于患者需要反復(fù)多次檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 用以評(píng)估抗凝強(qiáng)度，給患者帶來(lái)諸多不便；且口服抗凝藥物期間患者 出血風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是青年女性，月經(jīng)期子宮出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因 此部分患者對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物治療存在顧慮。臨床中的確存在少部 分患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)APLs持續(xù)轉(zhuǎn)陰狀態(tài)，但能否停止抗凝治療仍存爭(zhēng)議。多項(xiàng)小樣本APS隊(duì)列研究均證實(shí)，對(duì)平均抗凝時(shí)間超過(guò)2年，至少連續(xù) 2次APLs均陰性的 APS患者，隨訪(fǎng) 25年間，45.8% 的患者出現(xiàn)血栓事件再

9、發(fā)，包括深靜脈血栓、肺栓塞和卒中等。因此 對(duì)APS患者停用抗凝藥物應(yīng)慎之又慎，僅有當(dāng)患者持續(xù) 2年以上APLs陰性，血栓事件未曾復(fù)發(fā)，同時(shí)無(wú)吸煙、高脂血癥、高血壓等其他血 栓危險(xiǎn)因素，且在應(yīng)用抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)獲益情況下酌情考慮停用 抗凝藥物。8. 血栓性APS患者抗凝藥物選擇中，新型口服抗凝藥是否優(yōu)于華法林？新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）和Xa因子抑制劑（阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班），與華法林比，具有起效快、 半衰期短、藥物間相互作用少、無(wú)須監(jiān)測(cè)藥物抗凝強(qiáng)度等優(yōu)點(diǎn)。且在 多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究中證實(shí)，骨科術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE ）預(yù)防、VTE （包括肺栓塞）、高危非瓣膜病心房

10、顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈事件中有較好的療效與安全性。然而在APS患者中，兩項(xiàng)國(guó)際多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估利伐沙班和華法林用于血栓性APS的二級(jí)預(yù)防療效均已證實(shí)，與口服華法林比，應(yīng)用新型口服抗凝藥患者血栓再發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)明顯升高，特別是卒中的發(fā)生。因此，在2019年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR ）的APS診療指南中不推薦高風(fēng)險(xiǎn)APS患者接受新型口服抗凝藥治療。9. 患者口服華法林抗凝過(guò)程中，血栓復(fù)發(fā)了應(yīng)如何處理？部分患者在口服華法林抗凝治療過(guò)程中仍出現(xiàn)血栓事件再發(fā)，需警惕為難治性APS。但在診斷難治性 APS前，需詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者用藥史；評(píng)估患者口服華法林的醫(yī)從性；詢(xún)問(wèn)患者是否自行停藥；在治療過(guò)程中有無(wú)密切監(jiān)

11、測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），且INR 是否始終保持在 2.03.0 ;是否存在其他尚未控制的易栓因素，如吸煙、肥胖、高同型 半胱氨酸血癥、口服避孕藥、雌激素替代等；同時(shí)還需警惕靜脈炎后 綜合征。如果確無(wú)上述因素，方可考慮為難治性APS，并酌情調(diào)整抗凝策略，如提高強(qiáng)度抗凝（INR 2.53.5 或4.0 ）、抗凝聯(lián)合抗血小板 治療、更換抗凝方式（如低分子肝素、普通肝素）、加用糖皮質(zhì)激素 及免疫抑制劑等。10. 災(zāi)難性APS真的那么“災(zāi)難“么?1992年Asherson 等首次報(bào)道，少數(shù) APS患者可在1周內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)行 性多個(gè)（3個(gè)或者3個(gè)以上）器官的血栓形成，累及腦、腎、肝或心 臟等重要臟器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理證實(shí)小血管內(nèi)血栓 形成，稱(chēng)