溶媒殘留對阿奇霉素膠囊溶出度影響的探

1、溶媒殘留對阿奇霉素膠囊溶出度影響的探討摘要 目的: 考察阿奇霉素原料中的溶媒殘留對阿奇霉素膠囊的體外溶出度的影響。 方法: 采用中國藥典2005年版二部溶出度測定方法（附錄XC，第二法），對不同溶媒殘留的阿奇霉素膠囊樣品進行的溶出度的測定，對比其溶出效果。 結果：阿奇霉素原料丙酮殘留高對阿奇霉素膠囊溶出度的影響較大, 阿奇霉素原料丙酮殘留低對阿奇霉素膠囊溶出度影響小, 阿奇霉素原料丙酮殘留的高低是影響阿奇霉素膠囊溶出度的重要因素之一。結論：可通過生產(chǎn)工藝控制阿奇霉素原料中丙酮的殘留，進而使阿奇霉素膠囊的溶出度得以控制。 關鍵詞：阿奇霉素膠囊；溶媒殘留；溶出度；氣相色譜法Abstract Obj

2、ective: To observe the effects of residual solvent on In-vitro dissolution of azithromycine capsulesMethod :According to appendix Cof Chinese Pharmacopoeia 2005 edition Vol ,determine the dissolution of azithromycine capsules from two groups of different residual solvent.Results: the content of resi

3、dual acetone is one of the most important factor to influence the dissolution of azithromycine capsules.The higher content of residual acetone has greater influence than the lower content of residual acetone .Conclusion：Through controlling the productive technology of residual acetone of azithromyci

4、ne capsules , The dissolution of azithromycine capsules will be controled.Key words: azithromycine capsules; residual solvent; dissoluteion；Gas chromatography method阿奇霉素為15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機制與紅霉素相同, 主要與細菌核糖體 50S亞單位結合，抑制依賴于RNA的蛋白合成，口服后迅速吸收，生物利用度為37 ，本品在體內(nèi)分布廣泛，在各組織內(nèi)濃度可達同期血濃度的10100倍，且組織濃度降低緩慢，藥效維持時間長，療效顯著的國

5、家四類新藥。其膠囊劑可以掩蓋藥物本身的苦味，且制備時不加粘合劑，在胃腸液中分散快，吸收好，口服方便快捷，很受廣大患者歡迎。 但是在阿奇霉素膠囊穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)溶媒殘留對溶出度有一定影響, 丙酮溶媒殘留高對其溶出度影響大, 溶媒殘留低對其溶出度影響小,本文就溶媒殘留不同, 對阿奇霉素膠囊溶出度的影響進行了穩(wěn)定性實驗考察。1 儀器與試藥1. 1儀器氣相色譜儀（Agilent 6890N）, 頂空進樣器PE HS40XL(PE公司), 智能藥物溶出儀RZ-8A(天津大學精密儀器廠) , Evolution-300紫外可見分光光度計（美國Thermo公司）, X105電子分析天平(梅特勒) , DEL

6、TA-320型酸度計(梅特勒) 2試藥與樣品 2.2.1試藥: 阿奇霉素（本公司，工作標準品，批號：CP1070701），濃硫酸（石家莊市華迪化工貿(mào)有限公司，分析純）, 純化水（本公司動力車間），磷酸氫二鈉 （北京益利，分析純） 丙酮(北京化工廠，分析純)，無水乙醇（北京化工廠，分析純），N,N-二甲基甲酰胺（天津科密歐，色譜純）2.2.2樣品 : 阿奇霉素膠囊A、B兩組，A組為本公司正常生產(chǎn)的樣品（阿奇霉素原料丙酮殘留<1000ppm），B組由實驗組制備（阿奇霉素原料丙酮殘留較高但<5000ppm）；不同廠家市售樣品2份，樣品1：批號061201，樣品2：批號061208。2 方

7、法與結果2.1穩(wěn)定性試驗：A、B兩組樣品進行穩(wěn)定性考察，在實驗期間第0個月、第3個月、6個月、9個月、12個月末取樣，對阿奇霉素膠囊的溶出度、溶媒殘留進行質量穩(wěn)定性檢測，結果見表1，2.2溶媒殘留測定法2.2.1 頂空進樣條件：平衡溫度100；平衡時間35分鐘；移液線溫度140；載氣 高純氮氣；加壓時間 60秒；進樣體積1ml。2.2.2 色譜系統(tǒng) 色譜柱 Stationary：HP-INNOWAX，30m*0.53mm*1m；載氣 高純氮氣；分流比1：5；流速 2ml/min；檢測器FID；進樣口溫度 140；檢測器溫度 250；柱溫40保持30分鐘，然后按40/min速度升溫至160，在1

8、60下保溫4分鐘。2.2.3 溶液的配制 樣品溶液 精密稱取供試品1.0g用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀釋至10ml。 對照品溶液 精密稱取丙酮50mg，乙醇50mg置100ml容量瓶中，用N,N二甲基甲酰胺溶解并稀釋至刻度，制成以下濃度：丙酮0.5mg/ml；乙醇0.5mg/ml。2.2.4測定 分別吸取5ml樣品溶液和對照品溶液，分別置20ml頂空瓶中，放入頂空進樣器中，依法操作，記錄色譜圖，按外標法計算含量。2.3溶出度試驗依據(jù)中國藥典2005年版二部溶出度測定方法（附錄XC，第二法，加沉降籃）,依次將上述供試品分別進行平行實驗，測定阿奇霉素膠囊的溶出度，阿奇霉素膠囊溶出度限度為75%。溶

9、出介質為pH=6.0的磷酸鹽緩沖液 ，溫度37±0.5，轉速100r/min，經(jīng)45min時取樣，過濾，棄初濾液，精密取續(xù)濾液定量制成每1ml中約含阿奇霉素55 g的溶液，精密加入硫酸溶液（75100）5ml，混勻，放置30分鐘，冷卻至室溫，在482nm波長處測定吸收度，計算溶出度，結果見表1。表1 不同溶媒殘留含量對阿奇霉素膠囊溶出度的影響組別取樣時間（月）丙酮（ppm）溶出度 %組別取樣時間（月）丙酮（ppm）溶出度 %A10946100B10447490392099344988769269864418869898969443283129079612440682 A2086596

10、B20384293386096338609168429563804909838949378989128209412378087A3084898B30347894385697335029368349663442919825959340591128149512341889 在穩(wěn)定性周期12個月時將市售樣品1，2與1批本公司正常樣品檢測溶媒殘留，方法同2.2，并做溶出曲線對比試驗，在啟動溶出儀開始計時,并在5，15，25，35，45，55分鐘時吸取溶液10ml過濾，方法同2.3，并以時間為橫坐標，累計溶出度的平均值為縱坐標，繪制曲線，數(shù)據(jù)見下表，表2： 供試品溶媒殘留試驗結果批號丙酮（ppm）市售0

11、612013345市售0612082685本公司051061101820表3： 供試品溶出度試驗結果時間（分鐘）批號51525354555061201170.3074.8277.8381.3386.7989.63271.2673.1376.4583.5788.4986.45368.1768.5773.4978.6385.2379.67469.4875.9475.6379.583.1991.03570.0374.3369.8381.0887.6788.93669.5870.3978.5779.8883.1789.01平均值%69.872.975.380.785.887.4061208175.33

12、78.6287.0387.8992.6390.47274.2877.9586.1583.6687.4188.49371.5971.8983.0188.0383.1381.38476.0876.3485.6379.3487.3794.67577.5678.8379.6982.2781.0389.93670.1479.4679.5889.2886.4789.01平均值%74.277.282.585.186.389.0051061101136.3886.8696.8799.7299.4399.38239.3784.5698.0498.7698.6999.87339.3883.4993.8997.49

13、98.4698.16435.6889.7294.4599.0597.9797.98534.6884.7896.4896.4899.8998.83637.8385.4295.8898.2699.9298.70平均值%37.285.895.998.399.198.8實驗表明：A組樣品在穩(wěn)定性考察012個月周期中溶出度無明顯變化，較穩(wěn)定，而B組樣品在穩(wěn)定性考察012個月周期中溶出度變化較大，且明顯低于A組樣品；說明阿奇霉素原料中丙酮的殘留高，對阿奇霉素膠囊的溶出度影響大且降解趨勢明顯；本公司樣品與市售樣品作溶出度曲線對比，本公司樣品溶出緩慢釋放，其余2份市售樣品則很快釋放，且本公司樣品45分鐘的溶出量明顯高于其他兩個市售樣品溶出量10%，可通過控制丙酮的殘留來控制阿奇霉素膠囊的溶出度的質量。討論：由于抗生素的結構易吸濕，在外部環(huán)境下，藥物的溶出速度會受藥物的化學形式、晶型、粒度、與表面性質等的影響，不同的晶