高血糖防治與大血管病變李光偉電子教案

1、高血糖防治與大血管病變李光偉0%10%20%30%40%50%60%70%80%567891011Adjusted incidence per 1000 person-yearsMyocardial infarctionMicrovascular endpointsUpdated mean A1c (%)Stratton IM et al. BMJ 2000; 321:405412.UKPDS血糖升高，并發(fā)癥隨之升高UKPDS: P=0.052留給內(nèi)分泌醫(yī)生的遺憾！UKPDS=UK Prospective Diabetes Study.UKPDS Group. Lancet. 1998;352

2、:837-853.心?；颊咝墓；颊?(%)(%)隨訪（年）隨訪（年）3030202010100 00 03 36 69 912121515風(fēng)險(xiǎn)降低 16%(95% CI: 0%-29%)0.0520.052傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化降糖是否可使心血管受益？ 新的探索更低的血糖 -出乎意料的艱難(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)因素控制研究ACCORD 研究是NIH的一項(xiàng)大型的重要臨床試驗(yàn)研究目的：評(píng)估強(qiáng)化血糖控制、調(diào)脂（升高HDL，降低LDL）以及強(qiáng)化血壓控制對(duì)心血管事件的影響共納入10,251例高危中老年2型糖尿病

3、患者強(qiáng)化血糖治療組的治療目標(biāo)是將HbA1c控制在6.0%以下， 標(biāo)準(zhǔn)治療組為將HbA1c控制在7.0%-7.9%之間隨訪6年 兩組在4個(gè)月內(nèi)HbA1c迅速下降強(qiáng)化組：8.1%降至6.7%常規(guī)組：8.1降至7.5%N Engl J Med 2008;358:2630-33.25020151050123456標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療發(fā)生事件患者比例（發(fā)生事件患者比例（%）時(shí)間（年）時(shí)間（年）HR 0.90 (0.78-1.04)P = 0.16主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)Time (years)25020151050123456標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療HR 1.22 (1.01-1.46)P

4、= 0.04全因死亡全因死亡主要終點(diǎn)：主要心血管不良事件，包括非致主要終點(diǎn)：主要心血管不良事件，包括非致死性心臟病、非致死性腦卒中或心血管死亡死性心臟病、非致死性腦卒中或心血管死亡ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-59.VADT (Veteran Affairs Diabetes Trial)美國退伍軍人糖尿病試驗(yàn)美國退伍軍人糖尿病試驗(yàn)隨機(jī)隨機(jī),開放試驗(yàn)開放試驗(yàn),n=1791比較強(qiáng)化和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制對(duì)降低比較強(qiáng)化和標(biāo)準(zhǔn)血糖控制對(duì)降低2型糖尿病主要的型糖尿病主要的大血管大血管事件的差異事件的差異入組患者具有高危心血管危險(xiǎn)因素入組患者具有

5、高危心血管危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)治療標(biāo)準(zhǔn)治療目標(biāo)目標(biāo):HbA1c=8%-9%預(yù)計(jì)平均預(yù)計(jì)平均HbA1c=8.5%目標(biāo)目標(biāo):HbA1c6.0%預(yù)計(jì)平均預(yù)計(jì)平均HbA1c=6.5%隨訪隨訪:5-7.5年年(平均平均6年年)研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療主要終點(diǎn)結(jié)果主要終點(diǎn)結(jié)果不同的血糖控制對(duì)心血管事件復(fù)合終點(diǎn)的影響不同的血糖控制對(duì)心血管事件復(fù)合終點(diǎn)的影響無顯著性差異無顯著性差異*主要終點(diǎn):心梗(MI)、卒中、充血性心衰（CHF）新發(fā)或加重、缺血性循環(huán)截肢、冠心?。–AD）干預(yù)治療或周圍血管?。≒VD)和心血管（CV）死亡啟示二：啟示二：低血糖可預(yù)示死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降糖應(yīng)盡低血糖可預(yù)示死亡風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)化降糖應(yīng)盡量

6、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)量減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)0 2 4 6 8 10 12 低血糖低血糖HbA1cHDL年齡年齡之前的事件之前的事件 風(fēng)險(xiǎn)率風(fēng)險(xiǎn)率 P值值 4.042(1.449,11.276) 0.011.214(1.038,1.417) 0.020.699(0.536,0.910) 0.012.090(1.518,2.877) 0.013.116(1.744,5.567) 1010年年3.5+3.5+8.18.17.57.56.46.44.04.05.05.0微血管微血管死亡提前終死亡提前終止研究止研究- CV- CV事件事件10.510.5VsVs3.53.5ADVANCEADVANCEN=11140

7、N=1114020082008老年老年CVCV高危高危（6666歲）歲）病程病程88年年5+5+7.27.27.37.36.56.59.69.68.98.9微血管微血管- CV- CV事件事件0.70.7VsVs0.40.4VADTVADTN=1791N=179120082008老年老年CVCV高危高危（6060歲）歲）病程平均病程平均11.511.5年年97%97%男性男性6+6+9.49.48.48.46.96.910101010？微血管？微血管輕微輕微CVCV死亡死亡輕微輕微 CV CV事事件件2121VsVs1010還有多少問題？多少迷茫？多少困惑？ 降血糖治療與心血管疾病的關(guān)聯(lián)因?yàn)樽?/p>

8、得太遠(yuǎn)，忘記了從哪里出發(fā)Steno-2: 在隨機(jī)后在隨機(jī)后4年年,8年和發(fā)生年和發(fā)生60例死亡之后進(jìn)行預(yù)先設(shè)計(jì)的終點(diǎn)例死亡之后進(jìn)行預(yù)先設(shè)計(jì)的終點(diǎn)事件檢測事件檢測干預(yù)部分的研究在干預(yù)部分的研究在8年之后終止年之后終止傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療強(qiáng)化治療強(qiáng)化治療微血管微血管死亡死亡4 年n=80n=80n=160微血管微血管死亡死亡4 年大血管大血管8 年大血管大血管8 年隨訪期間的危險(xiǎn)因子隨訪期間的危險(xiǎn)因子糖化血紅蛋白 (%)膽固醇(mmol/l)收縮壓 (mmHg)舒張壓 (mmHg)012345678910111213012345678910111213012345678910111213危險(xiǎn)的患者數(shù)危

9、險(xiǎn)的患者數(shù) 傳統(tǒng)傳統(tǒng) 強(qiáng)化強(qiáng)化Steno-2后續(xù)研究后續(xù)研究: 死亡率死亡率8080807877756972636551624357HR=0.54 (0.32-0.89), P=0.0153039Years of follow-up患者的死亡率患者的死亡率 (%)Steno-2后續(xù)試驗(yàn)后續(xù)試驗(yàn):任何任何CVD危險(xiǎn)的患者人數(shù)危險(xiǎn)的患者人數(shù) 傳統(tǒng)傳統(tǒng) 強(qiáng)化強(qiáng)化80807072606546613856295025471431Years of follow-up隨訪期間出現(xiàn)主要隨訪期間出現(xiàn)主要CVD事件的患者百分率事件的患者百分率HR = 0.41 (0.25-0.67), P=0.0003從1977

10、年至1997年，長達(dá)20年的強(qiáng)化干預(yù)研究在1977至1991年，征募了5,102名新診斷為2型糖尿病的患者中位隨訪10.0年，范圍為6-20年結(jié)果在1998年EASD(巴塞羅那)大會(huì)上公布從1997年至2007年，長達(dá)10年研究后觀察每年隨訪生存人群前5年是基于臨床的觀察后5年是基于調(diào)查問卷的觀察中位總體隨訪時(shí)間為17.0年，范圍為16 -30年UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: 來自來自UKPDS 10年隨訪結(jié)果年隨訪結(jié)果試驗(yàn)后監(jiān)測: 患者880 常常規(guī)規(guī)治治療療2,118磺磺脲類脲類/胰胰島島素

11、素279 二甲雙胍二甲雙胍1997# 仍生存的人群2002臨臨床床臨臨床床臨臨床床調(diào)查問調(diào)查問卷卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷2007# 最后1年的數(shù)據(jù)379 常常規(guī)規(guī)治治療療1,010磺磺脲類脲類/胰胰島島素素136 二甲雙胍二甲雙胍PP死亡率死亡率 44% (1,852)失去隨失去隨訪訪率率 3.5% (146) 平均年平均年齡齡628 歲歲UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: 研究后HbA1c的變化磺磺脲脲類類/ /胰胰島島素素 v vs s. . 常常規(guī)規(guī)治治療療UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: UKPDS 80. N E

12、ng J Med 2008; 359: 已報(bào)道的已報(bào)道的UKPDS UKPDS 結(jié)果結(jié)果平均平均 (95%CI)(95%CI)糖化血紅蛋白（糖化血紅蛋白（% %）磺脲類磺脲類/ /胰島素胰島素常規(guī)治療常規(guī)治療二甲雙胍二甲雙胍 vs. vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療 研究后HbA1c的變化UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: 糖化血紅蛋白（糖化血紅蛋白（% %）已報(bào)道的已報(bào)道的UKPDSUKPDS結(jié)果結(jié)果平均平均 (95%CI)(95%CI)二甲雙胍二甲雙胍常規(guī)治療常規(guī)治療心肌梗死的危害比( (致死或非致死性

13、心肌梗死或猝死致死或非致死性心肌梗死或猝死) )HR (95%CI)HR (95%CI)危害比危害比強(qiáng)化強(qiáng)化 (SU/Ins) (SU/Ins) vs.vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療強(qiáng)化強(qiáng)化 ( (二甲雙胍二甲雙胍) ) vs.vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: 危害比危害比全因死亡的危害比危害比危害比強(qiáng)化強(qiáng)化 (SU/Ins) (SU/Ins) vs.vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療HR (95%CI)HR (95%CI)強(qiáng)化強(qiáng)化 ( (二甲雙胍二甲雙胍) ) vs.vs. 常規(guī)治療常規(guī)

14、治療危害比危害比UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359: SBP160 / DBP 95TG 2.2mm, TC 8.7mm BMI 2538 death out of 385 IGT with complete data in a non-randomized 12 years study, Pan et al., 1997; Tuomilehto et al., 2001, Knowler et al., 200266%43%93%80%CDQDPOSChina Da Qing Diabetes Pr

15、eventionOutcome StudyParticipants in the intervention group had an average of 36 fewer years with diabetes. The number need to treat was 6 people to prevent a case of diabetes.17.4%12.5% Cardiovascular disease mortalityCDQDPOSChina Da Qing Diabetes PreventionOutcome Study29%25% Cumulative incidence

16、of all-cause mortalityCDQDPOSChina Da Qing Diabetes PreventionOutcome StudyCDQDPOSChina Da Qing Diabetes PreventionOutcome StudyDiabetes Prevention and CVD DeathACARBOSE91%p=0.0226MI 4646Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. Reduced CVD risk in IGT subjects by medication2008 is a bad t

17、ime for diabetes短期的研究不能預(yù)測長期的結(jié)果短期的研究不能預(yù)測長期的結(jié)果血糖代謝紊亂血糖代謝紊亂糖尿病糖尿病代謝代謝血液動(dòng)力學(xué)改變血液動(dòng)力學(xué)改變血糖水平血糖水平相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.0CVD微血管微血管血糖控制的目標(biāo)是接近正常血糖控制的目標(biāo)是接近正常范圍范圍采取一個(gè)強(qiáng)化的治療原則采取一個(gè)強(qiáng)化的治療原則考慮基于病理生理的治療考慮基于病理生理的治療 治療所有的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素治療所有的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素血糖代謝紊亂血糖代謝紊亂糖尿病糖尿病代謝代謝血液動(dòng)力學(xué)改變血液動(dòng)力學(xué)改變血糖水平血糖水平相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.0CVD微血管微血管加強(qiáng)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)加強(qiáng)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)利益比值評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)利益比值個(gè)體化治療個(gè)體化治療考慮考慮抗高血糖藥抗高血糖藥 vs. 降血糖藥降血糖藥0.40.60.811.21.403691215182124糖尿病病程糖尿病病程