轉(zhuǎn)化生長因子β在糖尿病腎病中的作用

1、轉(zhuǎn)化生長因子在糖尿病腎病中的作用    【摘要】 糖尿病腎病是一種以進(jìn)行性腎纖維化為特征的腎臟疾病，病理特征是腎小球細(xì)胞外基質(zhì)堆積、固有細(xì)胞增生、肥大。細(xì)胞因子與糖尿病腎病的關(guān)系非常密切，如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）可導(dǎo)致腎臟損傷，其作用涉及到細(xì)胞外基質(zhì)代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞肥大等等。    【關(guān)鍵詞】 糖尿病腎病； 轉(zhuǎn)化生長因子； 細(xì)胞外基質(zhì)      糖尿病腎病（DN）是糖尿病最重要和最常見的并發(fā)癥之一，是一種以進(jìn)行性腎間質(zhì)纖維化為特征的腎臟疾病。 DN的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚

2、，其中轉(zhuǎn)化生長因子在DN的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位1，對TGF-與DN關(guān)系的研究有可能為診治DN提供新的思路。本文就轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）在糖尿病腎?。―N）的作用作一綜述。    1 轉(zhuǎn)化生長因子及其受體    11 轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-） 轉(zhuǎn)化生長因子作為TGF-細(xì)胞因子超家族的成員調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)，在胚胎生長發(fā)育、細(xì)胞分化、增殖及凋亡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，同時(shí)參與細(xì)胞外基質(zhì)的分泌和發(fā)育分化等多種生理過程。人體大部分組織均可合成2，它是由兩條各含112個(gè)氨基酸的單體以二硫鍵結(jié)合的二聚體多肽，有五種異構(gòu)體，其中TGF-1、2、

3、3主要存在于哺乳動(dòng)物中。    12 轉(zhuǎn)化生長因子受體 TGF-受體在人體內(nèi)廣泛存在，包括腎臟固有細(xì)胞，有 5種不同的類型，其中、型具有絲氨酸/蘇氨酸酶活性，為信號(hào)傳遞受體，主要介導(dǎo)TGF-的作用。型受體分膜結(jié)合型和游離型，前者增加TGF-與型受體的親和力，后者能結(jié)合并阻止TGF-與靶位點(diǎn)結(jié)合，從而抑制TGF-的生物學(xué)活性。、型受體的作用目前尚不清楚。TGF-首先與型受體結(jié)合，再與型受體結(jié)合，使型受體GS區(qū)磷酸化，磷酸化的I型受體經(jīng)smad家族將信號(hào)放大并進(jìn)一步向下傳遞，產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)3。    2 轉(zhuǎn)化生長因子在DN中的作用&

4、#160;   TGF-在DN的發(fā)病機(jī)制中起中心作用，無論是腎小球及外周組織的病變還是在腎小管及間質(zhì)病變中都占有重要地位。TGF-通過受體信號(hào)傳遞在DN機(jī)制中發(fā)揮以下生物學(xué)作用。    21 調(diào)節(jié)腎臟細(xì)胞增殖和分化 TGF-抑制大多數(shù)腎細(xì)胞如腎近曲小管上皮細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化，TGF-通過控制細(xì)胞周期G1向S期轉(zhuǎn)化來抑制細(xì)胞增生、誘導(dǎo)細(xì)胞肥大4。    22 增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的含量 TGF-增加腎小球系膜細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、近曲小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞外基質(zhì)蛋白分子的合成，

5、包括、型膠原、纖維連接蛋白、層粘連蛋白和蛋白多糖的合成。TGF-通過上調(diào)蛋白酶抑制因子如纖溶酶原激活物抑制因子和金屬蛋白酶抑制劑的合成，下調(diào)基質(zhì)降解蛋白酶如膠原酶的合成，阻止新合成的細(xì)胞外基質(zhì)降解，隨著細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。此外，TGF-還促進(jìn)基質(zhì)分子細(xì)胞表面受體整合素表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞-細(xì)胞、細(xì)胞-基質(zhì)的相互作用，因此TGF-從多個(gè)途徑加劇了ECM的積聚5。對糖尿病腎病的動(dòng)物模型表明，轉(zhuǎn)染了TGF-基因的大鼠的腎臟細(xì)胞外基質(zhì)增生，系膜擴(kuò)張，腎小球硬化，并出現(xiàn)了蛋白尿。在db/db糖尿病小鼠模型中，給予TGF-抗體可以成功阻止細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)和腎功能損傷6。  &

6、#160; 23 破壞腎小球?yàn)V過屏障 腎小球?yàn)V過屏障由內(nèi)皮細(xì)胞窗孔、腎小球基底膜及臟層上皮細(xì)胞足突間的裂隙隔膜組成。TGF-可損傷足細(xì)胞，破壞濾過膜的完整性，在DN的發(fā)生中起重要作用7。有研究發(fā)現(xiàn)8，在DN病情加重時(shí)，尿中有足細(xì)胞出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)時(shí)尿中足細(xì)胞消失。    24 促進(jìn)腎小管-間質(zhì)纖維化 在高血糖狀態(tài)下，TGF-促進(jìn)腎臟成纖維反應(yīng)發(fā)生的可能機(jī)制是：經(jīng)smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)表達(dá)肌成纖維細(xì)胞表型的基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞向纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)生，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化9。有研究發(fā)現(xiàn)10， TGF-在DN腎臟間質(zhì)區(qū)的肌成纖維細(xì)胞內(nèi)可見，在正常腎臟間質(zhì)區(qū)的肌成纖維細(xì)

7、胞內(nèi)不可見。    25 參與炎性反應(yīng)、組織修復(fù) 在腎小球微血管損傷時(shí)，局部血管緊張素（Ang）的增加是由于局部血管緊張素原的合成加強(qiáng)。局部Ang的產(chǎn)生也會(huì)刺激腎小球固有細(xì)胞合成TGF-增加，導(dǎo)致系膜基質(zhì)堆積，最后腎小球階段性硬化。通過mRNA研究血管緊張素原、TGF-和3種系膜蛋白成分（纖維連接蛋白、型膠原蛋白和層粘連蛋白1），結(jié)果顯示，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞如果受損或被血流動(dòng)力學(xué)因素激活，會(huì)通過增加局部血管緊張素原的合成來使Ang產(chǎn)生，導(dǎo)致TGF-合成增加和進(jìn)行性階段性腎小球硬化11。    在高血糖狀態(tài)下，有多種生化異常及微循環(huán)障礙共同

8、參與DN的發(fā)生發(fā)展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作用、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性增加等，他們可通過各種途徑參與TGF-的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致ECM積聚及腎小球硬化。目前認(rèn)為TGF-可能是DN發(fā)病機(jī)制的最后共同通路。其中高血糖、血管緊張素、非酶糖化產(chǎn)物、NO以及血栓調(diào)節(jié)素對TGF-的作用與PKC的活性密切相關(guān)，即他們是通過或者部分通過PKC來調(diào)節(jié)TGF-12。    3 拮抗TGF-活性對治療DN的臨床價(jià)值    由于 TGF-在DN的發(fā)病機(jī)制中起中心作用, 因此拮抗TGF-活性對DN的防治有極其重要的作用。使用抗TGF-

9、抗體來抑制TGF-的活性，則TGF-1、型膠原、細(xì)胞外基質(zhì)mRNA水平也顯著降低。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利能抑制TGF-1、型膠原、細(xì)胞外基質(zhì)mRNA和蛋白表達(dá)，減輕腎小管間質(zhì)損傷。Han等在短期內(nèi)給STZ所致糖尿病大鼠模型持續(xù)皮下注射TGF-1反義寡核苷酸液可以明顯地減少TGF-1蛋白水平，減緩腎臟的增長重量，降低細(xì)胞外基質(zhì)mRNA的水平13。百事通     綜上所述，TGF-參與了DN的發(fā)生和發(fā)展過程，聯(lián)合使用抗TGF-抗體、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及其他技術(shù)，以達(dá)到最大限度的抑制TGF-的活性，保護(hù)腎臟，延遲腎纖維化的進(jìn)程，為DN的早期防治帶來了新的希望

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