發(fā)育和疾病中上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

1、發(fā)育和疾病中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化發(fā)育和疾病中的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT與癌癥與癌癥一一 EMTEMT及其特征及其特征 EMT（epithelial-mesenchymal transition）即上皮間）即上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化描述的是上皮細(xì)胞在與周圍間質(zhì)的相互作用過程中質(zhì)轉(zhuǎn)化描述的是上皮細(xì)胞在與周圍間質(zhì)的相互作用過程中逐漸獲得了某些間質(zhì)細(xì)胞所特有的性狀的現(xiàn)象。逐漸獲得了某些間質(zhì)細(xì)胞所特有的性狀的現(xiàn)象。 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化不僅存在于多

2、細(xì)胞生物的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化不僅存在于多細(xì)胞生物的胚胎發(fā)生胚胎發(fā)生過程過程中，同時也存在于多種中，同時也存在于多種慢性疾病慢性疾病（如腎纖維化）的發(fā)病以（如腎纖維化）的發(fā)病以及及腫瘤的發(fā)展腫瘤的發(fā)展過程中。目前，研究過程中。目前，研究EMT在腫瘤發(fā)生及其在腫瘤發(fā)生及其演進(jìn)中的作用，已成為腫瘤研究中的熱點。演進(jìn)中的作用，已成為腫瘤研究中的熱點。 EMT上皮細(xì)胞極性的喪失及其間質(zhì)特性的獲得為主上皮細(xì)胞極性的喪失及其間質(zhì)特性的獲得為主要特征，具體包括要特征，具體包括： （1 1）形態(tài)學(xué)的改變形態(tài)學(xué)的改變，具有上下極性的單層立方上皮，具有上下極性的單層立方上皮細(xì)胞，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞w移突起的紡錘形間質(zhì)細(xì)胞。細(xì)胞，

3、轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂羞w移突起的紡錘形間質(zhì)細(xì)胞。 （2 2）分化標(biāo)志物的改變分化標(biāo)志物的改變，細(xì)胞連接蛋白和細(xì)胞角蛋，細(xì)胞連接蛋白和細(xì)胞角蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)椴ㄐ蔚鞍缀桶邹D(zhuǎn)變?yōu)椴ㄐ蔚鞍缀屠w維連接蛋白。纖維連接蛋白。 （3 3）功能性的改變功能性的改變，固定細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢源┻^細(xì)胞，固定細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢源┻^細(xì)胞外基質(zhì)（外基質(zhì)（ECM）的移動細(xì)胞。）的移動細(xì)胞。 在在EMTEMT過程中過程中表達(dá)上調(diào)的因子表達(dá)上調(diào)的因子主要包括主要包括間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物物如纖維連接蛋白、波形蛋白、神經(jīng)鈣粘蛋白等，以及如纖維連接蛋白、波形蛋白、神經(jīng)鈣粘蛋白等，以及 誘導(dǎo)誘導(dǎo)EMTEMT的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子如的細(xì)胞因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子

4、如snail，E47等，等， 還有對誘導(dǎo)還有對誘導(dǎo)EMTEMT有輔助作用的有輔助作用的MMP-2，MMP-9等。等。 在在EMTEMT過程中過程中表達(dá)下調(diào)的因子表達(dá)下調(diào)的因子主要包括主要包括上皮細(xì)胞的標(biāo)上皮細(xì)胞的標(biāo)志物志物如上皮鈣粘蛋白，橋板蛋白，緊密連接蛋白，細(xì)胞如上皮鈣粘蛋白，橋板蛋白，緊密連接蛋白，細(xì)胞 角蛋白等。角蛋白等。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT與癌癥與癌癥二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信

5、號通路 （一）（一）EMTEMT誘導(dǎo)者誘導(dǎo)者 1 1、鈣粘蛋白抑制子、鈣粘蛋白抑制子 依據(jù)對鈣粘蛋白啟動子的作用，我們把依據(jù)對鈣粘蛋白啟動子的作用，我們把E E鈣粘鈣粘白白白白蛋白抑制子分為兩類：蛋白抑制子分為兩類：直接直接結(jié)合到鈣粘蛋白啟動子上并且抑制它的活性：結(jié)合到鈣粘蛋白啟動子上并且抑制它的活性： 方法方法Snail，Zeb，E47和和KLF8間接間接抑制鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)錄：抑制鈣粘蛋白的轉(zhuǎn)錄： Twist，Goosecoid和和Foxc2 Snail通過與通過與E-鈣粘蛋白啟動子區(qū)的鈣粘蛋白啟動子區(qū)的E-盒結(jié)合，下調(diào)盒結(jié)合，下調(diào) E-鈣粘蛋白的表達(dá)。鈣粘蛋白的表達(dá)。 作為多效蛋白，作為多效

6、蛋白，Snail因子可能需要與其它蛋白相互協(xié)因子可能需要與其它蛋白相互協(xié)作以調(diào)控轉(zhuǎn)錄。例如，在作以調(diào)控轉(zhuǎn)錄。例如，在TGF誘導(dǎo)的誘導(dǎo)的EMT中，中，Snail可以可以與與Smad蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，發(fā)揮輔阻遏物的作用，從蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，發(fā)揮輔阻遏物的作用，從而抑制上皮鈣粘蛋白的表達(dá)。而抑制上皮鈣粘蛋白的表達(dá)。 雖然在誘導(dǎo)雖然在誘導(dǎo)EMT過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)Snail參與基因調(diào)控，參與基因調(diào)控，但是其效應(yīng)可能具有細(xì)胞依賴性。例如，但是其效應(yīng)可能具有細(xì)胞依賴性。例如，Snail的激活通常的激活通?？梢约せ羁梢约せ頩eb，但是在一些不表達(dá)但是在一些不表達(dá)Snail的腫瘤中的腫瘤中, ,也

7、可以也可以表達(dá)表達(dá)Zeb。 KFL因子通過因子通過與與E-鈣粘蛋白啟動子區(qū)的鈣粘蛋白啟動子區(qū)的GC-盒盒 直接結(jié)合，誘導(dǎo)了直接結(jié)合，誘導(dǎo)了EMT和腫瘤的侵襲。和腫瘤的侵襲。 Twist和和Goosecoid也間接下調(diào)了也間接下調(diào)了E E-鈣粘蛋白的表達(dá)。鈣粘蛋白的表達(dá)。 位于位于Twist，Snail和和Goosecoid下游的下游的Foxc2不影響不影響 E E-鈣粘蛋白的表達(dá)，但是它促進(jìn)了鈣粘蛋白的表達(dá)，但是它促進(jìn)了E E鈣粘蛋白的細(xì)胞質(zhì)鈣粘蛋白的細(xì)胞質(zhì) 定位，而且它的主要作用是誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表型。定位，而且它的主要作用是誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞表型。 在許多細(xì)胞中，在許多細(xì)胞中，鈣粘蛋白抑制子通過調(diào)節(jié)

8、許多基因鈣粘蛋白抑制子通過調(diào)節(jié)許多基因的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞表型而促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞表型，從而發(fā)的表達(dá)，抑制上皮細(xì)胞表型而促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞表型，從而發(fā)揮了揮了EMT的誘導(dǎo)者作用。的誘導(dǎo)者作用。 此外，它們抑制了上皮細(xì)胞極性和細(xì)胞分裂而促進(jìn)了此外，它們抑制了上皮細(xì)胞極性和細(xì)胞分裂而促進(jìn)了細(xì)胞的存活。因此，除了作為細(xì)胞的存活。因此，除了作為-鈣粘蛋白表達(dá)的抑制子鈣粘蛋白表達(dá)的抑制子之外，它們也是上皮細(xì)胞表型以及細(xì)胞粘附和運動的調(diào)節(jié)之外，它們也是上皮細(xì)胞表型以及細(xì)胞粘附和運動的調(diào)節(jié)者。者。 2 2、蛋白酶、蛋白酶 一些蛋白酶可以誘導(dǎo)一些蛋白酶可以誘導(dǎo)EMTEMT。例如，例如，MMP3MMP3通過增加通過增加細(xì)胞

9、內(nèi)的活性氧誘導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)的活性氧誘導(dǎo)了EMTEMT，反過來，反過來EMTEMT誘導(dǎo)了誘導(dǎo)了Snail1的表達(dá)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，的表達(dá)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，Zeb轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄以及E E鈣粘蛋白鈣粘蛋白 下調(diào)之后，跨膜絲氨酸蛋白酶下調(diào)之后，跨膜絲氨酸蛋白酶TMPRSS4也誘導(dǎo)了也誘導(dǎo)了EMT，進(jìn)而促進(jìn)了轉(zhuǎn)移。，進(jìn)而促進(jìn)了轉(zhuǎn)移。 3 3、新的新的EMTEMT誘導(dǎo)者誘導(dǎo)者 最近研究表明，一些細(xì)胞內(nèi)分子和外來因子也可以作最近研究表明，一些細(xì)胞內(nèi)分子和外來因子也可以作為為EMT的誘導(dǎo)者。例如，酪氨酸磷酸酶的誘導(dǎo)者。例如，酪氨酸磷酸酶Pez和和PRL3都能都能誘導(dǎo)誘導(dǎo)EMT。在。在MDCK中，中，TGF誘導(dǎo)了

10、誘導(dǎo)了Pez，Pez誘導(dǎo)了誘導(dǎo)了Snail和和Zeb，進(jìn)而誘導(dǎo)了，進(jìn)而誘導(dǎo)了EMT；Pez也誘導(dǎo)了也誘導(dǎo)了TGF，從而，從而形成了正反饋調(diào)節(jié)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，形成了正反饋調(diào)節(jié)。在結(jié)腸癌細(xì)胞系中，PRL3激活激活PI3K/AKT通路，從而誘導(dǎo)了通路，從而誘導(dǎo)了EMT。二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路（二）（二）EMTEMT相關(guān)的信號通路相關(guān)的信號通路 SnailRTKRasRafMAPK PI3KAKTTGFSmadNotchHey1NF-kB-cateninWntsTwistEMT 最近研究表明，最近研究表明，microRNA也可以通過控制也可以通過控制EM

11、TEMT誘導(dǎo)者誘導(dǎo)者調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)EMTEMT。 miRNA-200家族家族( (包括包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和和miR-429) )和和miR-205共同調(diào)節(jié)共同調(diào)節(jié)E-鈣粘蛋鈣粘蛋白轉(zhuǎn)錄抑制因子白轉(zhuǎn)錄抑制因子Zeb1，這些，這些miRNAs表達(dá)下降可上調(diào)表達(dá)下降可上調(diào)Zeb1( (與與EMT和腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)和腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)) )，抑制，抑制E E-鈣粘蛋白表鈣粘蛋白表達(dá)，誘發(fā)達(dá)，誘發(fā)EMTEMT。相反，這些。相反，這些miRNAsmiRNAs過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)EMT，誘，誘發(fā)間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化發(fā)間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化( (MET) )。 Zeb1可以

12、結(jié)合到可以結(jié)合到miR-200c和和miR-141的啟動子上抑制的啟動子上抑制它們的表達(dá)，從而增強(qiáng)了它們的表達(dá)，從而增強(qiáng)了Zeb1維持間質(zhì)細(xì)胞表型的能力。維持間質(zhì)細(xì)胞表型的能力。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT與癌癥與癌癥三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 在胚胎發(fā)育過程中，許多組織建構(gòu)過程都觀察到了在胚胎發(fā)育過程中，許多組織建構(gòu)過程都觀察到了EMT,EMT,包括中胚層的形成，神經(jīng)嵴發(fā)育，心瓣膜發(fā)育以及包括中胚層的形成，神經(jīng)嵴發(fā)育，

13、心瓣膜發(fā)育以及 次生腭的形成等。次生腭的形成等。 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是可逆的。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化是可逆的。EMTEMT和和METMET若干次的轉(zhuǎn)變對于若干次的轉(zhuǎn)變對于特定細(xì)胞的分化和內(nèi)部器官復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的形成是必要的，特定細(xì)胞的分化和內(nèi)部器官復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)的形成是必要的，把這些連續(xù)的轉(zhuǎn)變稱為把這些連續(xù)的轉(zhuǎn)變稱為初級初級EMT，次級次級EMT和和三級三級EMT。三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT三 發(fā)育中的EMT （一）初級（一）初級EMTEMT 1 1、原腸胚的形成、原腸胚的形成 原腸胚原腸胚是胚胎發(fā)育中一個極為重要的時期是胚胎發(fā)育中一個極為重要的時期, ,胚胎從囊胚胎從囊胚未分化的分裂球發(fā)育成為具有內(nèi)、中

14、、外三個胚層的原胚未分化的分裂球發(fā)育成為具有內(nèi)、中、外三個胚層的原腸胚腸胚, ,并將決定其各器官原基并將決定其各器官原基, ,它是通過空間和時間方面的它是通過空間和時間方面的緊密結(jié)合緊密結(jié)合, ,復(fù)雜的形態(tài)發(fā)生運動而完成的。復(fù)雜的形態(tài)發(fā)生運動而完成的。 原腸胚形成原腸胚形成是指形成三胚層（內(nèi)胚層、中胚層和外胚是指形成三胚層（內(nèi)胚層、中胚層和外胚層）的形態(tài)發(fā)生過程，它也用于描敘在層）的形態(tài)發(fā)生過程，它也用于描敘在EMTEMT之前或之后的之前或之后的單個胚層的形態(tài)發(fā)生過程。單個胚層的形態(tài)發(fā)生過程。 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT（1）無脊椎動物的原腸胚形成）無脊椎動物的原腸胚形成 海膽胚胎原腸

15、胚形成海膽胚胎原腸胚形成 .海膽胚胎原腸胚形成示意圖海膽胚胎原腸胚形成示意圖三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT.海膽胚胎原腸胚形成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)海膽胚胎原腸胚形成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT果蠅胚胎原腸胚形成果蠅胚胎原腸胚形成.果蠅胚胎原腸胚形成示意圖果蠅胚胎原腸胚形成示意圖三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT.果蠅胚胎原腸胚形成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)果蠅胚胎原腸胚形成基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT（2）脊椎動物的原腸胚形成）脊椎動物的原腸胚形成三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT （一）初級（一）初級EMT 2 2、神經(jīng)嵴、神經(jīng)嵴 神經(jīng)嵴神經(jīng)嵴( (neural crest，NC

16、)是脊椎動物胚胎發(fā)育早期是脊椎動物胚胎發(fā)育早期一個暫時性結(jié)構(gòu)，位于神經(jīng)管背側(cè)，是具有遷移特點和多一個暫時性結(jié)構(gòu)，位于神經(jīng)管背側(cè)，是具有遷移特點和多向分化潛能的細(xì)胞群。向分化潛能的細(xì)胞群。 神經(jīng)嵴細(xì)胞經(jīng)歷神經(jīng)嵴細(xì)胞經(jīng)歷EMTEMT并且脫離神經(jīng)管，然后再分化成并且脫離神經(jīng)管，然后再分化成不同結(jié)構(gòu)，包括顱骨，外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌細(xì)胞和黑素不同結(jié)構(gòu)，包括顱骨，外周神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)分泌細(xì)胞和黑素細(xì)胞。細(xì)胞。三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT（1 1）神經(jīng)嵴神經(jīng)嵴的形成過程的形成過程三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT （2 2）神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移）神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移 在神經(jīng)嵴細(xì)胞的在神經(jīng)嵴細(xì)胞的EMTEMT中，鈣粘蛋白發(fā)揮了

17、重要作用。中，鈣粘蛋白發(fā)揮了重要作用。神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管分離的過程涉及神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管分離的過程涉及N-鈣粘蛋白鈣粘蛋白和和鈣粘鈣粘 蛋白蛋白6B6B的下調(diào)以及的下調(diào)以及型鈣粘蛋白型鈣粘蛋白( (如鈣粘蛋白如鈣粘蛋白7 7和和11)11)的表的表達(dá)，例如，少量的達(dá)，例如，少量的型鈣粘蛋白使得嵴細(xì)胞脫離神經(jīng)管。型鈣粘蛋白使得嵴細(xì)胞脫離神經(jīng)管。 在小雞胚胎中，神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管分離涉及在小雞胚胎中，神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管分離涉及ADAM10蛋白酶介導(dǎo)的蛋白酶介導(dǎo)的N-鈣粘蛋白鈣粘蛋白的分解，然后的分解，然后N-鈣粘鈣粘蛋白的胞質(zhì)部分與蛋白的胞質(zhì)部分與-連環(huán)蛋白一起轉(zhuǎn)運到核內(nèi)活化周期連環(huán)蛋白一起轉(zhuǎn)運到

18、核內(nèi)活化周期 蛋白蛋白D1并且促使神經(jīng)嵴細(xì)胞離開了并且促使神經(jīng)嵴細(xì)胞離開了G1G1期，進(jìn)而使細(xì)胞期，進(jìn)而使細(xì)胞 遷移。遷移。三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT 在小雞胚胎中，在小雞胚胎中，鈣粘蛋白鈣粘蛋白6B6B也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細(xì)胞的也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移。神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管的分離涉及鈣粘蛋白遷移。神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管的分離涉及鈣粘蛋白6B6B的下調(diào)，的下調(diào)，研究表明，鈣粘蛋白研究表明，鈣粘蛋白6B6B的敲除導(dǎo)致了神經(jīng)嵴細(xì)胞的過早遷的敲除導(dǎo)致了神經(jīng)嵴細(xì)胞的過早遷移，而鈣粘蛋白移，而鈣粘蛋白6B6B的超表達(dá)阻止了神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移。鈣的超表達(dá)阻止了神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移。鈣粘蛋白粘蛋白6B6B下調(diào)的準(zhǔn)確時間

19、直接受到下調(diào)的準(zhǔn)確時間直接受到Snail2的調(diào)控。的調(diào)控。 除了鈣粘蛋白之外，除了鈣粘蛋白之外，小分子小分子GTPGTP酶酶在神經(jīng)嵴的在神經(jīng)嵴的EMT中中也起了重要作用。小分子也起了重要作用。小分子GTPGTP酶在建立神經(jīng)嵴酶在建立神經(jīng)嵴EMT轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄因子自我調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮了主要作用。子自我調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮了主要作用。三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT （二）次級二）次級EMTEMT 細(xì)胞通過初級細(xì)胞通過初級EMTEMT分化成不同類型的細(xì)胞。在原腸胚分化成不同類型的細(xì)胞。在原腸胚形成之后，中胚層細(xì)胞再分成軸中胚層，軸旁中胚層，中形成之后，中胚層細(xì)胞再分成軸中胚層，軸旁中胚層，中間中胚層和側(cè)中胚

20、層，這些細(xì)胞群通過間中胚層和側(cè)中胚層，這些細(xì)胞群通過METMET分別形成不同分別形成不同的臨時上皮結(jié)構(gòu)，即：脊索，體節(jié)，泌尿生殖系統(tǒng)前體以的臨時上皮結(jié)構(gòu)，即：脊索，體節(jié)，泌尿生殖系統(tǒng)前體以及胚體壁和內(nèi)臟壁。除脊索之外，這些上皮細(xì)胞經(jīng)歷及胚體壁和內(nèi)臟壁。除脊索之外，這些上皮細(xì)胞經(jīng)歷次級次級EMTEMT形成分化潛能受到限制的間質(zhì)細(xì)胞。形成分化潛能受到限制的間質(zhì)細(xì)胞。三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMT（三）三級（三）三級EMTEMT心臟的發(fā)育心臟的發(fā)育 心臟的形成經(jīng)歷了三次連續(xù)的心臟的形成經(jīng)歷了三次連續(xù)的EMT和和MET循環(huán)。循環(huán)。 TGFR，Notch和和ErbB信號通路調(diào)控

21、形成心臟瓣膜的信號通路調(diào)控形成心臟瓣膜的EMT。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT與癌癥與癌癥四 、疾病中的EMT （一）器官纖維化（一）器官纖維化 纖維化纖維化由于成纖維細(xì)胞的病理性激活所致，即成纖由于成纖維細(xì)胞的病理性激活所致，即成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維肌細(xì)胞，成纖維肌細(xì)胞積累并分泌維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維肌細(xì)胞，成纖維肌細(xì)胞積累并分泌 過多的膠原，這些膠原被當(dāng)作纖維儲存形成纖維化膠原過多的膠原，這些膠原被當(dāng)作纖維儲存形成纖維化膠原網(wǎng)絡(luò)，

22、從而破壞了器官功能并且導(dǎo)致了器官的變性。研究網(wǎng)絡(luò)，從而破壞了器官功能并且導(dǎo)致了器官的變性。研究表明，這些成纖維肌細(xì)胞是通過表明，這些成纖維肌細(xì)胞是通過EMT形成的。形成的。 EMT目前被認(rèn)為是腎臟目前被認(rèn)為是腎臟 纖維化的主要因素，它導(dǎo)致纖維化的主要因素，它導(dǎo)致 腎臟間質(zhì)成纖維肌細(xì)胞的增生，腎臟間質(zhì)成纖維肌細(xì)胞的增生， 最終導(dǎo)致腎小管的纖維化。最終導(dǎo)致腎小管的纖維化。 在腎纖維化過程中，在腎纖維化過程中，BMP-7和和 TGF是兩種主要的調(diào)節(jié)因子，是兩種主要的調(diào)節(jié)因子， 而且在病人的纖維化組織中而且在病人的纖維化組織中 發(fā)現(xiàn)了高水平的發(fā)現(xiàn)了高水平的TGF。 （二）癌癥的發(fā)展（二）癌癥的發(fā)展 E

23、MT雖然在體外癌細(xì)胞模型中得到了證明，但是由雖然在體外癌細(xì)胞模型中得到了證明，但是由于缺少于缺少EMT和癌癥發(fā)展相關(guān)性的臨床證據(jù)，因此，和癌癥發(fā)展相關(guān)性的臨床證據(jù)，因此，EMT在癌癥發(fā)展中的作用以及它與癌癥發(fā)展的關(guān)系仍舊存在著在癌癥發(fā)展中的作用以及它與癌癥發(fā)展的關(guān)系仍舊存在著爭議。最近的研究表明，在爭議。最近的研究表明，在結(jié)腸癌結(jié)腸癌中，侵襲前端發(fā)生了中，侵襲前端發(fā)生了EMT并且生成了不能表達(dá)并且生成了不能表達(dá)-鈣粘蛋白的單個移動細(xì)胞。鈣粘蛋白的單個移動細(xì)胞。其它實體瘤其它實體瘤也出現(xiàn)了這種現(xiàn)象，如乳腺癌的侵襲前端出現(xiàn)也出現(xiàn)了這種現(xiàn)象，如乳腺癌的侵襲前端出現(xiàn)了了EMT表型。另外，表型。另外，體

24、內(nèi)成像體內(nèi)成像也提供了腫瘤發(fā)展中也提供了腫瘤發(fā)展中EMT的證據(jù)。的證據(jù)。 一一 EMTEMT及其特征及其特征 二二 EMTEMT誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路誘導(dǎo)者及其相關(guān)的信號通路 三三 發(fā)育中的發(fā)育中的EMTEMT 四四 疾病中的疾病中的EMTEMT 五五 EMTEMT與癌癥與癌癥五五 EMTEMT與癌癥與癌癥 （一）（一）EMTEMT與衰老和死亡的抗性與衰老和死亡的抗性 （二）（二）EMTEMT與化療和免療的抗性與化療和免療的抗性 （三）（三）EMTEMT與免疫監(jiān)督，免疫抑制和炎癥與免疫監(jiān)督，免疫抑制和炎癥 （四）（四）EMTEMT賦予干細(xì)胞特征賦予干細(xì)胞特征 （五）針對（五）針對EMTEMT

25、信號通路的癌癥治療信號通路的癌癥治療五五 EMTEMT與癌癥與癌癥 （一）（一）細(xì)胞死亡和衰老的細(xì)胞死亡和衰老的 TGFTGF是是SnailSnail表達(dá)的有效誘導(dǎo)者，表達(dá)的有效誘導(dǎo)者，SnailSnail可以抗細(xì)胞死可以抗細(xì)胞死亡而促進(jìn)細(xì)胞存活。因此，在亡而促進(jìn)細(xì)胞存活。因此，在TGFTGF長期作用下，許多細(xì)長期作用下，許多細(xì)胞通過激活胞通過激活E-E-鈣粘蛋白鈣粘蛋白抑制子抑制子發(fā)生發(fā)生EMTEMT。TwistTwist也有類似的也有類似的作用。作用。 EMTEMT也可以阻止細(xì)胞的衰老。也可以阻止細(xì)胞的衰老。 Twist1Twist1和和Twist2Twist2通過抑通過抑制了制了p16/

26、ink4a p16/ink4a 和和p21/cipp21/cip阻止了細(xì)胞的衰老。因此，在阻止了細(xì)胞的衰老。因此，在通過抑制抗癌的兩種機(jī)制通過抑制抗癌的兩種機(jī)制衰老和凋亡而確保微轉(zhuǎn)移細(xì)胞衰老和凋亡而確保微轉(zhuǎn)移細(xì)胞的存活時，的存活時，EMTEMT誘導(dǎo)者的組成型表達(dá)可以維持間充質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)者的組成型表達(dá)可以維持間充質(zhì)細(xì)胞表型和侵襲表型。表型和侵襲表型。五五 EMT與癌癥與癌癥 （二）（二）EMTEMT與化療和免療的抗性與化療和免療的抗性 經(jīng)歷經(jīng)歷EMTEMT的腫瘤可以的腫瘤可以抵抗傳統(tǒng)的化療。抵抗傳統(tǒng)的化療。例如，發(fā)生例如，發(fā)生EMTEMT的的MCF7MCF7細(xì)胞對紫杉醇產(chǎn)生抗性，在細(xì)胞對紫杉醇產(chǎn)生

27、抗性，在MCF7MCF7細(xì)胞中細(xì)胞中Twist和它和它的靶基因表達(dá)量增加了。然而，的靶基因表達(dá)量增加了。然而，TwistTwist的缺失可以逆轉(zhuǎn)抗的缺失可以逆轉(zhuǎn)抗藥性。藥性。Snail通過對抗通過對抗P53P53介導(dǎo)的凋亡，也賦予了對紫杉醇，介導(dǎo)的凋亡，也賦予了對紫杉醇，阿霉素和輻射的抗性。阿霉素和輻射的抗性。miR-200c超表達(dá)（超表達(dá)（EMTEMT的負(fù)調(diào)節(jié)子）的負(fù)調(diào)節(jié)子）恢復(fù)了化療的敏感性。恢復(fù)了化療的敏感性。五五 EMTEMT與癌癥與癌癥 （三）免疫監(jiān)督，免疫抑制和炎癥（三）免疫監(jiān)督，免疫抑制和炎癥 腫瘤通過誘導(dǎo)耐受性或者修飾它們的表型可以逃脫腫瘤通過誘導(dǎo)耐受性或者修飾它們的表型可以逃

28、脫免疫監(jiān)督。事實上，借助免疫監(jiān)督。事實上，借助EMT一些腫瘤確實逃脫了免疫一些腫瘤確實逃脫了免疫監(jiān)督。監(jiān)督。 Snail表達(dá)與乳腺癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，而且與免疫抑制細(xì)表達(dá)與乳腺癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，而且與免疫抑制細(xì)胞因子的激活有關(guān)。因此，胞因子的激活有關(guān)。因此，Snail和和EMT不僅通過增強(qiáng)侵不僅通過增強(qiáng)侵襲，而且通過多種免疫抑制機(jī)制來促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。襲，而且通過多種免疫抑制機(jī)制來促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移。 炎癥誘導(dǎo)了炎癥誘導(dǎo)了NF-BNF-B，進(jìn)而增加了，進(jìn)而增加了EMTEMT誘導(dǎo)者（尤其是誘導(dǎo)者（尤其是SnailSnail）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)了）的表達(dá)，從而誘導(dǎo)了EMTEMT。炎癥也與癌癥的發(fā)展和。炎癥也與癌癥的發(fā)展

29、和纖維化相關(guān)，最近研究證明炎癥誘導(dǎo)的纖維化相關(guān)，最近研究證明炎癥誘導(dǎo)的EMTEMT對這種聯(lián)系是對這種聯(lián)系是非常重要的。非常重要的。五五 EMTEMT與癌癥與癌癥五五 EMTEMT與癌癥與癌癥 （四）（四）EMTEMT賦予干細(xì)胞特征賦予干細(xì)胞特征 最近研究表明，經(jīng)歷最近研究表明，經(jīng)歷EMTEMT的細(xì)胞獲得了干細(xì)胞特征。的細(xì)胞獲得了干細(xì)胞特征。 正常干細(xì)胞和癌干細(xì)胞都表現(xiàn)出間質(zhì)細(xì)胞表型，間質(zhì)細(xì)胞正常干細(xì)胞和癌干細(xì)胞都表現(xiàn)出間質(zhì)細(xì)胞表型，間質(zhì)細(xì)胞 表型使它們表型使它們保持干細(xì)胞狀態(tài)保持干細(xì)胞狀態(tài)，遷移特性以及應(yīng)答擴(kuò)增和分，遷移特性以及應(yīng)答擴(kuò)增和分 化中不同的刺激信號。在化中不同的刺激信號。在Snail或或Twist的表達(dá)或者的表達(dá)或者TGF存存在的情況下，永生化人乳腺上皮細(xì)胞經(jīng)歷在的情況下，永生化人乳腺上皮細(xì)胞經(jīng)歷EMTEMT表現(xiàn)出間質(zhì)表現(xiàn)出間質(zhì)細(xì)胞表型。另外，細(xì)胞表型。另外，Zeb1也能夠賦予干細(xì)胞特征。也能夠賦予干細(xì)胞特征。五五 EMTEMT與癌癥與癌癥 在研究腫瘤發(fā)展的過程中，提出了一個問題，在研究腫瘤發(fā)展的過程中，提出了一個問題，這些腫這些腫瘤起始細(xì)胞是不是癌干細(xì)胞瘤起始細(xì)胞是不是癌干細(xì)胞？小鼠上皮腫瘤發(fā)生模型和來？小鼠上皮腫瘤發(fā)生模型和來自病人的原始資料直接支持了癌干細(xì)胞的存在。然而，一自病人的原始資料直接支持了癌干細(xì)胞