細(xì)胞信號(hào)的傳遞

1、 細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)胞內(nèi)信號(hào)發(fā)起和細(xì)胞對(duì)信號(hào)反應(yīng)的類型胞內(nèi)信號(hào)發(fā)起和細(xì)胞對(duì)信號(hào)反應(yīng)的類型細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)細(xì)胞的信號(hào)系統(tǒng)一一 細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別二二 通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞三三 通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞四四 由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞五五 細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征與蛋白激酶的細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息網(wǎng)絡(luò)整合信息一一 細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞通訊與細(xì)胞識(shí)別（一）（一） 細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊（二）（二） 細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)通路細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)通路（三）

2、（三） 細(xì)胞的信號(hào)分子與受體細(xì)胞的信號(hào)分子與受體 細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊 細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊 (cell communication) ：是指：是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。種類種類分泌化學(xué)信號(hào)的通訊；分泌化學(xué)信號(hào)的通訊；接觸性依賴的通訊接觸性依賴的通訊(contact-dependent signaling)(contact-dependent signaling)；通過間隙連接的通信。通過間隙連接的通信。 1 1 分泌化學(xué)信號(hào)的通訊分泌化學(xué)信號(hào)的通訊內(nèi)分泌內(nèi)分泌(endocrine):(endocrin

3、e):內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌信號(hào)分子到血液中，由血分子到血液中，由血液循環(huán)運(yùn)送并作用于液循環(huán)運(yùn)送并作用于體內(nèi)各部位靶細(xì)胞。體內(nèi)各部位靶細(xì)胞。旁分泌旁分泌(paracrine):(paracrine):細(xì)胞分泌局部化學(xué)介細(xì)胞分泌局部化學(xué)介質(zhì)到細(xì)胞外液中，局質(zhì)到細(xì)胞外液中，局部擴(kuò)散作用于鄰近靶部擴(kuò)散作用于鄰近靶細(xì)胞。細(xì)胞。 自分泌自分泌(autocrine):細(xì)胞對(duì)自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)細(xì)胞對(duì)自身分泌的物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。生反應(yīng)。通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)。通過化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)。2 2細(xì)胞接觸性依賴的通訊細(xì)胞接觸性依賴的通訊 信號(hào)細(xì)胞通過質(zhì)膜上結(jié)信號(hào)細(xì)胞通過質(zhì)膜上結(jié)合的信號(hào)分子和接觸的靶合的信號(hào)分

4、子和接觸的靶細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子相細(xì)胞質(zhì)膜上的受體分子相結(jié)合，從而影響靶細(xì)胞。結(jié)合，從而影響靶細(xì)胞。信號(hào)細(xì)胞信號(hào)細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞3間隙連接依賴的通訊間隙連接依賴的通訊細(xì)胞間通過間隙連接交細(xì)胞間通過間隙連接交換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝換小分子來實(shí)現(xiàn)代謝/ /電電偶聯(lián)偶聯(lián) 細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)通路細(xì)胞識(shí)別與信號(hào)通路 細(xì)胞識(shí)別細(xì)胞識(shí)別(cell recognition)(cell recognition)：細(xì)胞通過其表面：細(xì)胞通過其表面受體受體與與胞外信號(hào)物質(zhì)分子胞外信號(hào)物質(zhì)分子( (配體配體) )選擇性地相互作選擇性地相互作用，從而用，從而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表最終表現(xiàn)為

5、細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。 細(xì)胞信號(hào)通路細(xì)胞信號(hào)通路(signaling pathway)(signaling pathway)：細(xì)胞接受：細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過一套特定的機(jī)制，將外界信號(hào)，通過一套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號(hào)稱之為細(xì)胞信號(hào)通路。通路。細(xì)胞識(shí)別通過各種細(xì)胞信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)；細(xì)胞識(shí)別通過各種細(xì)胞信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)；是細(xì)胞通訊的重要環(huán)節(jié)。是細(xì)胞通訊的重要環(huán)節(jié)。 細(xì)胞的信號(hào)分子與受體細(xì)胞的信號(hào)分子與受體

6、1 1信號(hào)分子（信號(hào)分子（signal molecule)/signal molecule)/第一信使第一信使2 2受體（受體（receptorreceptor）3. 3. 信號(hào)分子與受體的對(duì)應(yīng)關(guān)系信號(hào)分子與受體的對(duì)應(yīng)關(guān)系 4 4第二信使與分子開關(guān)第二信使與分子開關(guān) 1 1信號(hào)分子（信號(hào)分子（signal molecule)signal molecule) （第一信使）第一信使） 親脂性信號(hào)分子：分子小、疏水性親脂性信號(hào)分子：分子小、疏水性強(qiáng)，可跨膜入胞內(nèi)，結(jié)合胞質(zhì)或核強(qiáng)，可跨膜入胞內(nèi)，結(jié)合胞質(zhì)或核中受體形成激素中受體形成激素受體復(fù)合物，調(diào)受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)節(jié)基因表達(dá)(甾類激素和甲狀腺素

7、甾類激素和甲狀腺素) 親水性信號(hào)分子：不能過質(zhì)膜，結(jié)親水性信號(hào)分子：不能過質(zhì)膜，結(jié)合靶細(xì)胞表面受體后在胞內(nèi)產(chǎn)生第合靶細(xì)胞表面受體后在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶二信使或激活蛋白激酶/磷酸酶的活磷酸酶的活性，引起細(xì)胞應(yīng)答。性，引起細(xì)胞應(yīng)答。(神經(jīng)遞質(zhì)、生神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素素) 氣體性信號(hào)分子：氣體性信號(hào)分子：NO。2 2受體（受體（receptorreceptor） 受體：受體：一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體( (信號(hào)信號(hào)分子分子) )的大分子。結(jié)合配體后，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的大分子。結(jié)合配體后，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(

8、signal transduction)(signal transduction)作用作用將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)胞內(nèi)化學(xué)或物理的化學(xué)或物理的信號(hào)信號(hào)，啟動(dòng)一系列過程，最終，啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。特征：特征：多為糖蛋白；多為糖蛋白；至少包括兩個(gè)功能區(qū)域（受體結(jié)合區(qū)，效應(yīng)區(qū)）。至少包括兩個(gè)功能區(qū)域（受體結(jié)合區(qū)，效應(yīng)區(qū)）。分類：分類：細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體(intracellular receptor)(intracellular receptor)細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體(cell(cellsurface receptorsurface recepto

9、r）3 3 受體與信號(hào)分子的對(duì)應(yīng)關(guān)系受體與信號(hào)分子的對(duì)應(yīng)關(guān)系同種信號(hào)同種信號(hào)+ +不同細(xì)胞的不同細(xì)胞的不同不同受體受體，反應(yīng)不同；，反應(yīng)不同；同種同種信號(hào)信號(hào)+ +不同細(xì)胞的不同細(xì)胞的相同相同受體，受體，反應(yīng)不同；反應(yīng)不同；不同信號(hào)不同信號(hào)+ +同一同一細(xì)胞細(xì)胞不同不同受體，受體，反應(yīng)相同。反應(yīng)相同。 一種細(xì)胞具一種細(xì)胞具有一套多種有一套多種類型的受體類型的受體，應(yīng)答多種，應(yīng)答多種不同的胞外信號(hào)不同的胞外信號(hào)，產(chǎn)生，產(chǎn)生不同效應(yīng)不同效應(yīng)。受體和配體結(jié)合的特異性及細(xì)胞固受體和配體結(jié)合的特異性及細(xì)胞固有的特性決定細(xì)胞對(duì)外界的反應(yīng)；有的特性決定細(xì)胞對(duì)外界的反應(yīng)；避免信號(hào)分子過于繁多；避免信號(hào)分子過于

10、繁多；4 4第二信使與分子開關(guān)第二信使與分子開關(guān)第二信使第二信使(second messenger)(second messenger)：第一信使與受體作：第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使，用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使，包括包括cAMPcAMP、cGMPcGMP、三磷酸肌醇、三磷酸肌醇(IP(IP3 3) )、二?；视?、二?；视?DG)(DG)。第二信使學(xué)說第二信使學(xué)說(second messenger theory)(second messenger theory)：不能進(jìn)不能進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)分子作用于細(xì)胞表面受體，導(dǎo)致胞入細(xì)胞的信號(hào)分子作用于細(xì)胞表面受

11、體，導(dǎo)致胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，激發(fā)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生一內(nèi)產(chǎn)生第二信使，激發(fā)一系列生化反應(yīng)，產(chǎn)生一定生理效應(yīng)，其信號(hào)作用隨其降解而終止。定生理效應(yīng)，其信號(hào)作用隨其降解而終止。 Sutherland Sutherland因因cAMPcAMP的研究工作，提出第二信使學(xué)的研究工作，提出第二信使學(xué)說而獲得說而獲得19711971年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。分子開關(guān)蛋白分子開關(guān)蛋白(switch protein)(switch protein) 磷酸化控制：磷酸化控制：由由蛋白激酶蛋白激酶使之使之磷酸化磷酸化而開啟，由而開啟，由蛋蛋白磷酸酯酶去磷酸化白磷酸酯酶去磷酸化而關(guān)而關(guān)閉閉, ,多

12、為蛋白激酶。多為蛋白激酶。 GTP GTP結(jié)合控制：結(jié)合控制：結(jié)合結(jié)合GTPGTP活活化，結(jié)合化，結(jié)合GDPGDP失活。（失活。（RasRas，G G蛋白）蛋白）在胞內(nèi)信號(hào)傳遞的過程中，對(duì)信號(hào)的啟動(dòng)和終止具重在胞內(nèi)信號(hào)傳遞的過程中，對(duì)信號(hào)的啟動(dòng)和終止具重要作用的一類蛋白。要作用的一類蛋白。二二 通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞1 1 胞內(nèi)受體特性胞內(nèi)受體特性2 2 甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程3.3. NONO“明星信號(hào)分子明星信號(hào)分子”1 1 胞內(nèi)受體特性胞內(nèi)受體特性激素激活的基因調(diào)控蛋白激素激活的基因調(diào)控蛋白，結(jié)合親脂

13、性小信號(hào)分，結(jié)合親脂性小信號(hào)分子（如激素）。子（如激素）。非活化狀態(tài)：非活化狀態(tài)：結(jié)合胞內(nèi)結(jié)合胞內(nèi)抑制性蛋白抑制性蛋白(如如Hsp90) 形成形成的復(fù)合物；的復(fù)合物；活化態(tài)：活化態(tài)：結(jié)合信號(hào)分子后，抑制性蛋白解離，暴結(jié)合信號(hào)分子后，抑制性蛋白解離，暴露出露出DNA結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：C C端端: :激素結(jié)合位點(diǎn)；激素結(jié)合位點(diǎn)；中部中部: :DNA/Hsp90DNA/Hsp90結(jié)結(jié)合位點(diǎn)：富含合位點(diǎn)：富含CysCys、具鋅指結(jié)構(gòu)具鋅指結(jié)構(gòu)N N端端: :轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。域。經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨膜進(jìn)入胞內(nèi)；經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散跨膜進(jìn)入胞內(nèi)；結(jié)合受體，形成激素結(jié)合受體，形成激素受體受體復(fù)合物；復(fù)

14、合物；受體構(gòu)象改變，結(jié)合受體構(gòu)象改變，結(jié)合DNADNA能能力增強(qiáng)；力增強(qiáng)；穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)；穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)；活化受體結(jié)合特異的活化受體結(jié)合特異的DNADNA序序列（列（受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子子），調(diào)節(jié)基因表達(dá)。），調(diào)節(jié)基因表達(dá)。2 2 甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程甾類激素分子通過胞內(nèi)受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程甾類激素作為信號(hào)誘導(dǎo)基因活化的兩個(gè)階段：甾類激素作為信號(hào)誘導(dǎo)基因活化的兩個(gè)階段：初級(jí)反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)直接活化少數(shù)特殊基因的轉(zhuǎn)錄，發(fā)生生迅速迅速；次級(jí)反應(yīng)階段：次級(jí)反應(yīng)階段：由初級(jí)反應(yīng)的產(chǎn)物再活化其他基因由初級(jí)反應(yīng)的產(chǎn)物再活化其他基因

15、產(chǎn)生，以放大初級(jí)反應(yīng)，較產(chǎn)生，以放大初級(jí)反應(yīng)，較緩慢緩慢。3. NO“明星信號(hào)分子明星信號(hào)分子”體內(nèi)體內(nèi)NO的特性的特性 ： 一種自由基性質(zhì)的氣體，具一種自由基性質(zhì)的氣體，具脂溶性脂溶性，可快速擴(kuò)散，可快速擴(kuò)散過質(zhì)膜，到達(dá)鄰近靶細(xì)胞發(fā)揮作用（過質(zhì)膜，到達(dá)鄰近靶細(xì)胞發(fā)揮作用（局部介質(zhì)）。局部介質(zhì)）。NO生成部位：生成部位：血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞。NO的生理功效的生理功效： 快速導(dǎo)致血管平滑肌舒張，從而使血管擴(kuò)張、血快速導(dǎo)致血管平滑肌舒張，從而使血管擴(kuò)張、血流通暢流通暢 。（。（硝酸甘油硝酸甘油） 參與大腦的學(xué)習(xí)記憶生理過程。參與大腦的學(xué)習(xí)記憶生理過程。 NO的作用機(jī)理的作

16、用機(jī)理 血管內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞/ /神經(jīng)細(xì)胞接受刺激神經(jīng)細(xì)胞接受刺激( (乙酰膽堿），乙酰膽堿），CaCa2+2+內(nèi)流，激活內(nèi)流，激活NONO合成酶，合成酶，內(nèi)源性合成內(nèi)源性合成NO：NONO擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞，結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞，結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶(GC)(GC)活性活性中心的中心的FeFe2+2+，增強(qiáng)其活性，增強(qiáng)其活性，cGMPcGMP合成增多；合成增多； cGMP cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化等過程，發(fā)作為第二信使介導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化等過程，發(fā)揮多種生物學(xué)作用。揮多種生物學(xué)作用。 R RFurchgottFurchgott等三位美國科學(xué)家因此獲得等三位美國科學(xué)家因此獲得19

17、981998年年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。NOSL-精氨酸精氨酸 + O2NO+ L瓜氨酸瓜氨酸乙酰膽堿乙酰膽堿三三 通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞 離子通道偶聯(lián)的受體離子通道偶聯(lián)的受體 ion-channel linked receptorion-channel linked receptor G- G-蛋白偶聯(lián)的受體蛋白偶聯(lián)的受體 G-protein linked receptorG-protein linked receptor 酶偶聯(lián)的受體酶偶聯(lián)的受體 enzyme-linked receptor enzyme-linked re

18、ceptor 離子通道偶聯(lián)的受體離子通道偶聯(lián)的受體 受體受體離子通道復(fù)離子通道復(fù)合體合體, ,由多個(gè)亞基組由多個(gè)亞基組成成, ,既有信號(hào)結(jié)合位既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn)，又是離子通道，點(diǎn)，又是離子通道，其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟。又稱需中間步驟。又稱配體配體/ /遞質(zhì)門離子通遞質(zhì)門離子通道。道。G G蛋白偶聯(lián)的受體蛋白偶聯(lián)的受體 配體配體受體復(fù)合物與靶蛋受體復(fù)合物與靶蛋白白( (酶或離子通道酶或離子通道) )的作用的作用要通過與要通過與G G蛋白偶聯(lián)，蛋白偶聯(lián)，調(diào)調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，節(jié)相關(guān)酶活性，在胞內(nèi)產(chǎn)在胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號(hào)生第二信使，將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)?？缒鬟f到胞內(nèi)。 多

19、種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體。素和趨化因子的受體。信號(hào)分子結(jié)合區(qū)信號(hào)分子結(jié)合區(qū)G蛋白偶聯(lián)區(qū)蛋白偶聯(lián)區(qū)G蛋白偶聯(lián)的受體蛋白偶聯(lián)的受體1)G1)G蛋白結(jié)構(gòu)：蛋白結(jié)構(gòu)：由由,三個(gè)亞基組成；三個(gè)亞基組成；與與形成二聚體，結(jié)合于形成二聚體，結(jié)合于膜上，固定膜上，固定亞基；亞基；具具GTP/GDP結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合位點(diǎn)和GTP酶活性；酶活性；+GDP，關(guān)閉態(tài)關(guān)閉態(tài)；+GTP，開啟態(tài)開啟態(tài)。1 . G 蛋白蛋白2)G蛋白的活化：蛋白的活化：受體結(jié)合配體后露受體結(jié)合配體后露出結(jié)合出結(jié)合G蛋白的位點(diǎn)，蛋白的位點(diǎn)，并同其結(jié)合；并同其結(jié)合； G蛋白蛋白 同同GDP結(jié)結(jié)合減弱，合減弱， GDP

20、解離；解離； G蛋白結(jié)合蛋白結(jié)合GTP，并解離成并解離成復(fù)合物及復(fù)合物及，被激活。被激活。3)G蛋白的失活蛋白的失活：通過通過亞基水解亞基水解GTP而實(shí)現(xiàn)。而實(shí)現(xiàn)。4)G4)G蛋白功能蛋白功能：A .調(diào)節(jié)離子通道調(diào)節(jié)離子通道;B .激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生cAMP；C.激活磷脂酶激活磷脂酶c（PLC）產(chǎn)生產(chǎn)生IP3和和DAG。調(diào)節(jié)離子通道：調(diào)節(jié)離子通道：G蛋白調(diào)節(jié)心肌蛋白調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中細(xì)胞中K 通道通道的開放。的開放。 通過通過復(fù)合物實(shí)復(fù)合物實(shí)現(xiàn)?，F(xiàn)。2 cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路 胞外信號(hào)與受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使胞外信號(hào)與受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMPcAMP的水平

21、變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路。的水平變化而引起細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)通路。此信號(hào)通路的此信號(hào)通路的第一個(gè)效應(yīng)酶第一個(gè)效應(yīng)酶是腺苷酸環(huán)化酶是腺苷酸環(huán)化酶(A-cyclase, AC)(A-cyclase, AC)。神經(jīng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)快速響應(yīng)引起神經(jīng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)快速響應(yīng)引起cAMP增加增加 1）cAMP信號(hào)通路組分信號(hào)通路組分：受體：受體：激活型激素受體激活型激素受體(Rs)：與與GsGs相互作用，激活相互作用，激活A(yù)CAC活性活性( (腎上腺素腎上腺素受體受體) )； 抑制型激素受體抑制型激素受體(Ri)：與與GiGi相互作用，抑制相互作用，抑制ACAC活活性性( (如腎上腺素如腎上腺素受體）。受體）

22、。 受體受體胞外結(jié)構(gòu)域胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，識(shí)別并結(jié)合胞外信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與與G G蛋白偶聯(lián)蛋白偶聯(lián)/ /結(jié)合。結(jié)合。 已鑒定有幾十種已鑒定有幾十種RsRs和和RiRi。 G G蛋白蛋白激活型調(diào)節(jié)激活型調(diào)節(jié)G G蛋白蛋白( (Gs)Gs)：偶聯(lián)偶聯(lián)RsRs和和A-cyclase；抑制型調(diào)節(jié)抑制型調(diào)節(jié)G G蛋白蛋白( (Gi)Gi)：偶聯(lián)偶聯(lián)RiRi和和A-cyclase。 腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸環(huán)化酶和環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶（A-cyclase） 一種糖蛋白，被一種糖蛋白，被GsGs活化，為活化，為cAMPcAMP信號(hào)通路信號(hào)通路的

23、催化單位（的催化單位（150KD,150KD,跨跨膜膜1212次次）。在。在MgMg2+2+/Mn/Mn2+2+存在下，催化存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。降解降解cAMP生成生成5-AMP，終止信號(hào)，終止信號(hào)。 胞內(nèi)胞內(nèi)cAMP的快速合的快速合成與降解使細(xì)胞能快成與降解使細(xì)胞能快速應(yīng)答胞外信號(hào)。速應(yīng)答胞外信號(hào)。茶堿、咖啡堿茶堿、咖啡堿可抑制可抑制其活性。其活性。環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶 Phosphodiesterase活化型活化型G G蛋白（蛋白（GsGs）活化腺苷酸環(huán)化酶）活化腺苷酸環(huán)化酶(AC)(AC)的模型的模型A-cyclase活化抑制型抑制型G G蛋

24、白（蛋白（GiGi）抑制腺苷酸環(huán)化酶）抑制腺苷酸環(huán)化酶ACAC活性的模型活性的模型兩條途徑：兩條途徑：Gi解離的解離的亞基結(jié)合亞基結(jié)合AC，抑制其活性；，抑制其活性； Gi解離的解離的復(fù)合物結(jié)合復(fù)合物結(jié)合Gs游離的游離的亞基，阻止亞基，阻止Gs和和AC的結(jié)合。的結(jié)合。蛋白激酶蛋白激酶A（PKA）：）：cAMP依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶，由兩個(gè)催化亞基（由兩個(gè)催化亞基（ C ）和兩個(gè)）和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基（調(diào)節(jié)亞基（ R ）組成。）組成。-cAMP：鈍化復(fù)合體；鈍化復(fù)合體；+cAMP：解離出活化解離出活化的催化亞基；的催化亞基；cAMPcAMP通過蛋白激酶對(duì)各代謝過程的影響通過蛋白激酶對(duì)各代謝過程的

25、影響PKAPKA功能：功能： 磷酸化某些蛋白特磷酸化某些蛋白特定的定的SerSer和和ThrThr，調(diào)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)；表達(dá)；( (ATPATP依賴依賴) ) a)a)磷酸化胞漿內(nèi)的磷酸化胞漿內(nèi)的核蛋白體蛋白、膜核蛋白體蛋白、膜蛋白、微管蛋白及蛋白、微管蛋白及受體蛋白等。受體蛋白等。b) b) 調(diào)節(jié)基因表達(dá)：調(diào)節(jié)基因表達(dá)：PKA PKA 催化亞單位進(jìn)入核，催化亞單位進(jìn)入核，將組蛋白、酸性蛋白、將組蛋白、酸性蛋白、CREBCREB磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。因的表達(dá)。CRECRE（cAMP response cAMP response element el

26、ement ）是）是DNADNA上的調(diào)上的調(diào)節(jié)區(qū)域；節(jié)區(qū)域； CREB:CREB: CRECRE結(jié)合蛋白。結(jié)合蛋白。cAMPcAMP充當(dāng)?shù)诙攀勾偌?xì)胞基因表達(dá)的過程充當(dāng)?shù)诙攀勾偌?xì)胞基因表達(dá)的過程 cAMP cAMP 結(jié)合結(jié)合PKAPKA調(diào)節(jié)亞單位調(diào)節(jié)亞單位 PKAPKA構(gòu)象改變構(gòu)象改變 組蛋白組蛋白H1H1、H2AH2A、H3 DNAH3 DNA解螺旋解螺旋 催化亞單位催化亞單位 磷酸化磷酸化 CREB CREB 與與DNADNA上上CRECRE區(qū)結(jié)合區(qū)結(jié)合（暴露核定位信號(hào)，進(jìn)入核內(nèi)）（暴露核定位信號(hào)，進(jìn)入核內(nèi)） 啟動(dòng)特異基因表達(dá)啟動(dòng)特異基因表達(dá) 合成特異蛋白合成特異蛋白 抑增殖促分化抑增殖

27、促分化腎上腺素引起的腎上腺素引起的葡萄糖異生作用葡萄糖異生作用激活激活 cAMP激活的激活的PKA在不同細(xì)胞中可引起不同靶蛋白在不同細(xì)胞中可引起不同靶蛋白磷酸化，從而引起不同效應(yīng)；可分為快速和慢速效應(yīng)磷酸化，從而引起不同效應(yīng)；可分為快速和慢速效應(yīng)。腎上腺素腎上腺素通過通過cAMP實(shí)現(xiàn)信號(hào)的放大實(shí)現(xiàn)信號(hào)的放大cAMP信號(hào)途徑的調(diào)控 激素與受體分離；激素與受體分離； 大量活化的大量活化的PKA可使可使受體敏感性降低受體敏感性降低； G蛋白蛋白亞基上亞基上GTP/GDP的交替；的交替； 磷酸二酯酶磷酸二酯酶水解水解cAMP為為5AMP 磷酸酶磷酸酶將被磷酸化的蛋白去磷酸化而失活將被磷酸化的蛋白去磷酸

28、化而失活. 3 磷脂酰肌醇信號(hào)通路磷脂酰肌醇信號(hào)通路 信號(hào)分子信號(hào)分子+受體受體 激活磷脂酶激活磷脂酶C(PLC) 4，5-二磷酸二磷酸 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(PIP2) 1,4,5三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3) + 二?；视投；视?DG)（類酯二酰甘油類酯二酰甘油 DAG） 兩個(gè)第二信使兩個(gè)第二信使DG 和和IP3生成后生成后, 胞外信號(hào)轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號(hào)。胞外信號(hào)轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號(hào)。 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使同時(shí)產(chǎn)生兩個(gè)胞內(nèi)信使; 激活兩個(gè)信號(hào)途徑：激活兩個(gè)信號(hào)途徑：IP3-Ca2+ 和和DG-PKC途徑。途徑。 跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過效應(yīng)酶跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過效應(yīng)酶磷脂酶磷脂酶C完成的完成

29、的。PLC水解水解PKC1）磷脂酰肌醇信號(hào)通路的重要組分）磷脂酰肌醇信號(hào)通路的重要組分細(xì)胞膜受體；細(xì)胞膜受體； G蛋白；蛋白；磷脂酶磷脂酶C（PLC ）：）： 催化催化4,5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1,4,5-三三磷酸肌醇（磷酸肌醇（IP3）和二?；视停ǎ┖投；视停―AG）；）；轉(zhuǎn)換胞轉(zhuǎn)換胞外信號(hào)為胞內(nèi)信號(hào)。外信號(hào)為胞內(nèi)信號(hào)。 PLCPIP2DAGIP3 IP3： 結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的的IP3配體門配體門Ca2+通道，通道，使胞內(nèi)使胞內(nèi)Ca2+濃度升高濃度升高，激活各類依賴鈣離子激活各類依賴鈣離子的蛋白。的蛋白。DAG ： 結(jié)合

30、于質(zhì)膜上，通過結(jié)合于質(zhì)膜上，通過提提高高PKC對(duì)對(duì)Ca2+的敏的敏感性而感性而活化活化PKC。三磷酸肌醇和二?；视停喝姿峒〈己投；视停篊a 2+及鈣調(diào)蛋白及鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM) A A Ca 2+直接激活某些酶直接激活某些酶 B B 借助借助鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白傳遞信息傳遞信息 鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白: :含含4 4個(gè)個(gè)CaCa2+2+結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)，本身無酶活性，結(jié)位點(diǎn)，本身無酶活性，結(jié)合合CaCa2+2+后可活化胞中多種后可活化胞中多種別構(gòu)激酶和蛋白質(zhì)（如別構(gòu)激酶和蛋白質(zhì)（如PKCPKC、ACAC、磷酸二酯酶和、磷酸二酯酶和糖原磷酸化酶、糖原磷酸化酶、CaCa2+2+泵等）

31、泵等） CaM激活靶酶的過程激活靶酶的過程無活性靶酶無活性靶酶活性靶酶活性靶酶鈣調(diào)蛋白激活的兩類激酶鈣調(diào)蛋白激活的兩類激酶 多功能蛋白激酶：多功能蛋白激酶：磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)因磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)因CaCa2+2+升高而發(fā)生的多種生理功能升高而發(fā)生的多種生理功能(基因轉(zhuǎn)錄、蛋基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成、細(xì)胞分泌白合成、細(xì)胞分泌)，參與調(diào)節(jié)多種代謝途徑及，參與調(diào)節(jié)多種代謝途徑及激活激素信號(hào)傳遞相關(guān)酶激活激素信號(hào)傳遞相關(guān)酶(AC、磷酸二酯酶等）磷酸二酯酶等） 依賴鈣調(diào)蛋白的特定激酶：依賴鈣調(diào)蛋白的特定激酶：只作用于一種底只作用于一種底物物(酶酶)，使其磷酸化，如肌球蛋白輕鏈激酶、磷，使其磷酸化，如肌球蛋

32、白輕鏈激酶、磷酸化激酶、延長因子酸化激酶、延長因子2激酶，可分別調(diào)節(jié)肌肉收激酶，可分別調(diào)節(jié)肌肉收縮、糖原分解及蛋白合成?？s、糖原分解及蛋白合成。蛋白激酶蛋白激酶C（Protein Kinase C， PKC)：胞質(zhì)中胞質(zhì)中依賴依賴Ca2+的蛋白激的蛋白激酶酶, Ca2+ 升高時(shí)，轉(zhuǎn)位到升高時(shí)，轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，質(zhì)膜內(nèi)表面，被被DAG活化活化。 功能功能：催化某些蛋白催化某些蛋白Ser或或Thr磷酸化，啟動(dòng)由這些磷酸化，啟動(dòng)由這些蛋白調(diào)節(jié)的蛋白調(diào)節(jié)的細(xì)胞分泌、肌細(xì)胞分泌、肌肉收縮等肉收縮等 “ “短期生理效短期生理效應(yīng)應(yīng)”，及細(xì)胞增殖、分化，及細(xì)胞增殖、分化等等“長期生理效應(yīng)長期生理效應(yīng)”。PK

33、C質(zhì)膜質(zhì)膜非活化態(tài)非活化態(tài)活化態(tài)活化態(tài)DG-PKC信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄活化活化激活蛋激活蛋白激酶白激酶磷酸化磷酸化抑制蛋白抑制蛋白二磷酸磷脂酰肌醇二磷酸磷脂酰肌醇鈣池調(diào)控鈣離子通道calcium-release-activated calciumDG-PKC途徑與鈣信號(hào)系統(tǒng)的相互關(guān)系途徑與鈣信號(hào)系統(tǒng)的相互關(guān)系 許多能使許多能使DG生成并激活生成并激活PKC的激素受體的激素受體往往同時(shí)促進(jìn)胞漿內(nèi)往往同時(shí)促進(jìn)胞漿內(nèi)Ca2+升高，升高， Ca2+能能加強(qiáng)加強(qiáng)PKC活化?；罨?。 Ca2+的效應(yīng)較短暫，而的效應(yīng)較短暫，而DG引起的引起的PKC激激活則可延長細(xì)胞的反應(yīng)。活則可延長細(xì)胞的

34、反應(yīng)。 2）磷脂酰肌醇信號(hào)通路的終止：）磷脂酰肌醇信號(hào)通路的終止： IP3信號(hào)終止：信號(hào)終止：去磷酸化形成去磷酸化形成IP2， 磷酸化形成磷酸化形成IP4。DG信號(hào)終止：信號(hào)終止：被被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，激酶磷酸化成為磷脂酸，被被DG酯酶水解成單酯酰甘油。酯酶水解成單酯酰甘油。 Ca 2+ 信號(hào)的終止：信號(hào)的終止：質(zhì)膜上的質(zhì)膜上的Ca2+泵和泵和Na+_Ca2+交換器將其交換器將其抽出抽出細(xì)胞；細(xì)胞；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵將其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵將其抽進(jìn)抽進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。G蛋白蛋白系統(tǒng)是許多信號(hào)傳遞途徑的中心環(huán)節(jié)，因此也就成了眾多藥物和毒素攻擊的靶位點(diǎn)。市面上的很多藥物，如Claritin(開

35、瑞坦,抗過敏藥）的和Prozac（百憂解fluoxetine, 是一種藉由刺激單一神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)血清素,來改善心理狀況的藥物）以及大量濫用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通過與G蛋白蛋白偶聯(lián)進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮其藥性。 百日咳毒素(Pertussis toxin)：催化Gi-上一個(gè)Cys的ADP核糖基化修飾，阻止Gi上GDP 被GTP取代，使其失去對(duì)AC的抑制作用，也導(dǎo)致cAMP的濃度增加，由于百日咳是經(jīng)呼吸道感染的，被感染的細(xì)胞與呼吸系統(tǒng)相關(guān)，這些細(xì)胞中cAMP濃度的提高促使大量的體液分泌體液分泌進(jìn)入肺引起嚴(yán)重的咳嗽。百日咳是由百日咳桿菌引起的小兒呼吸道傳染病傳染性很強(qiáng)。臨床特征為咳嗽逐漸加重、呈陣發(fā)

36、性痙攣性咳嗽，咳末有雞啼聲，未經(jīng)治療的病人病程可延續(xù)2-3月故名“百日咳”。嬰兒及重癥者易并發(fā)肺炎及腦病。 霍亂毒素（Cholera toxin）：催化 Gs-的翻譯后修飾， 轉(zhuǎn)移NAD的ADP核糖到Gs-蛋白GTPase活性位點(diǎn)的Arg，ADP核糖基化阻止了Gs-上的GTP水解，導(dǎo)致AC持續(xù)活化，產(chǎn)生大量cAMP，改變小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型，大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔引起嚴(yán)重腹瀉和脫水。 霍亂是由霍亂弧菌所致的烈性腸道傳染病，臨床上以劇烈無痛性瀉吐，米泔樣大便，嚴(yán)重脫水，肌肉痛性痙攣及周圍循環(huán)衰竭等為特征。 與酶連接的受體與酶連接的受體 為跨膜蛋白，為跨膜蛋白，胞外段胞外段結(jié)合配體后，

37、即激結(jié)合配體后，即激活其活其胞內(nèi)段胞內(nèi)段的酶活性，又叫的酶活性，又叫催化性受體催化性受體(catalytic receptor)。分類：分類： 受體酪氨酸激酶；受體酪氨酸激酶； 受體絲氨酸蘇氨酸激酶；受體絲氨酸蘇氨酸激酶； 受體酪氨酸磷酸酯酶；受體酪氨酸磷酸酯酶； 受體鳥苷酸環(huán)化酶；受體鳥苷酸環(huán)化酶； 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體。酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體。1受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶(RTKs)及及 RTK-Ras蛋白信號(hào)蛋白信號(hào)通路通路 配體結(jié)合受體后，激活受體的配體結(jié)合受體后，激活受體的酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶白激酶活性，引起一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反活性，引起一系列磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變細(xì)胞生理或基

38、因表達(dá)。應(yīng)，改變細(xì)胞生理或基因表達(dá)。 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 無需信號(hào)偶聯(lián)蛋白參與，由受體本身酶活性無需信號(hào)偶聯(lián)蛋白參與，由受體本身酶活性的激活來完成信號(hào)跨膜傳遞。的激活來完成信號(hào)跨膜傳遞。 結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)： 胞外區(qū)胞外區(qū): :配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域；配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域； 跨膜區(qū)跨膜區(qū):一個(gè)一個(gè)螺旋螺旋 ； 胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū): : 酪氨酸蛋白激酶催化部位酪氨酸蛋白激酶催化部位自磷酸化位點(diǎn)；自磷酸化位點(diǎn)； 分類：分類： 胰島素和多種生長因子受胰島素和多種生長因子受體等體等6 6個(gè)亞族個(gè)亞族. .1 1）受體酪氨酸激酶（）受體酪氨酸激酶（RTKs) )：胰島素胰島素受體受體血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮生長因子生長因子血小板衍生生長因子血小

39、板衍生生長因子血小板衍生血小板衍生生長因子生長因子2）RTKs的激活的激活 配體（配體（二聚體二聚體）結(jié)合受體）結(jié)合受體 受體二聚受體二聚體化體化，形成同源或異源二聚體形成同源或異源二聚體 各受體各受體的的TyrTyr激酶活性被激活，并相互磷酸化胞激酶活性被激活，并相互磷酸化胞內(nèi)段的內(nèi)段的Tyr Tyr 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白結(jié)合信號(hào)蛋白結(jié)合磷酸磷酸化的化的Tyr Tyr 信號(hào)向下傳遞。信號(hào)向下傳遞。受體相互受體相互磷酸化磷酸化Tyr 3 3）結(jié)合于）結(jié)合于RTKRTK的磷酸化的的磷酸化的TyrTyr上的胞內(nèi)蛋白上的胞內(nèi)蛋白 信號(hào)蛋白信號(hào)蛋白：PI3-Kinase,PLC,GTP酶活化蛋白酶活化

40、蛋白（GAP）； 接頭蛋白接頭蛋白(adaptor proteins)：本身無酶活性也不本身無酶活性也不能傳遞信號(hào)能傳遞信號(hào);可聯(lián)接受體和其他信號(hào)分子，形成信可聯(lián)接受體和其他信號(hào)分子，形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。如號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。如Grb2.二者共性：二者共性：含至少含至少2個(gè)高度保守區(qū)域：個(gè)高度保守區(qū)域： SH2域域：識(shí)別并結(jié)合識(shí)別并結(jié)合磷酸化的磷酸化的TyrTyr； SHSH3 3域域：結(jié)合富含結(jié)合富含ProPro的序列。的序列。鳥苷酸釋放蛋白鳥苷酸釋放蛋白4）RTKs的作用的作用 直接激活或直接激活或磷酸化磷酸化其其Tyr而激活信號(hào)蛋白，而激活信號(hào)蛋白，將信號(hào)向下傳遞給：將信號(hào)向下傳遞給： 磷脂酶

41、磷脂酶C (PLC)、PI3激酶（激酶（將磷脂酰肌醇類將磷脂酰肌醇類物質(zhì)磷酸化物質(zhì)磷酸化, ，參與磷脂酰肌醇循環(huán)，參與磷脂酰肌醇循環(huán)），將，將信號(hào)傳遞到信號(hào)傳遞到磷脂酰肌醇信號(hào)途徑磷脂酰肌醇信號(hào)途徑。 蛋白磷酸酯酶蛋白磷酸酯酶; 接頭蛋白：接頭蛋白：由其介導(dǎo)將信號(hào)下傳；由其介導(dǎo)將信號(hào)下傳； Ras等低分子量等低分子量G蛋白；蛋白； +GTP活化，活化，+GDP 失活；失活；鳥苷酸釋放因子鳥苷酸釋放因子(GRF)使使GDP解離而活化解離而活化Ras GRF結(jié)合被結(jié)合被RTK激活的激活的接頭蛋白后接頭蛋白后被活化被活化； GTP酶活化蛋白酶活化蛋白(GAP)促進(jìn)促進(jìn)GTP的水解；的水解；Ras蛋白

42、：蛋白：一種一種G蛋白，具蛋白，具GTPase活性，位于質(zhì)膜胞活性，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，在質(zhì)側(cè)，在RTKs激活的信號(hào)傳導(dǎo)中起激活的信號(hào)傳導(dǎo)中起分子開關(guān)分子開關(guān)作用。作用。5） RTKRas信號(hào)通路信號(hào)通路GRF Ras蛋白的激活蛋白的激活RasRas蛋白激活的激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)蛋白激活的激酶磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng) Ras-GTPRas-GTP 結(jié)合結(jié)合Raf/MAPKKKRaf/MAPKKK的的N N端端 Raf/MAPKKK Raf/MAPKKK 活化活化 （磷酸化磷酸化MAPKKMAPKK的的SerSerThrThr殘基）殘基） MAPKK/MEK MAPKK/MEK 活化活化 磷酸化磷酸化MAPKM

43、APK的的Ser/ThrSer/Thr殘基殘基 MAPK/ERK MAPK/ERK（有絲分裂原活化蛋白激酶有絲分裂原活化蛋白激酶）活化）活化 進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核 磷酸化核內(nèi)底物蛋白的磷酸化核內(nèi)底物蛋白的SerSerThrThr殘基，修飾它殘基，修飾它們的活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)們的活性，調(diào)節(jié)基因表達(dá)MAPMAP：有絲分裂原活化蛋白有絲分裂原活化蛋白蛋白激酶蛋白激酶的磷酸化的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)Raf RTKRas信號(hào)通路作用模式： 配體配體RTKRTKadaptoradaptor（接頭蛋白）接頭蛋白）GRFGRF Ras-GDPRas-GTPRas-GTPRaf(MAPKKK)Raf(MAPKK

44、K)MAPKKMAPKK MAPK MAPK 進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核 啟動(dòng)其啟動(dòng)其他激酶或基因調(diào)控蛋白他激酶或基因調(diào)控蛋白( (轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子) )的磷酸的磷酸化修飾?；揎棥AP2 2 受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶(receptor tyrosine (receptor tyrosine phosphatases) phosphatases) 為單次跨膜蛋白受體，胞內(nèi)區(qū)具有為單次跨膜蛋白受體，胞內(nèi)區(qū)具有TyrTyr磷酸磷酸酯酶的活性，活化酶可使特異的胞內(nèi)信號(hào)酯酶的活性，活化酶可使特異的胞內(nèi)信號(hào)蛋白的磷酸蛋白的磷酸TyrTyr殘基去殘基去磷酸化磷酸化。作用作用: :持續(xù)地逆轉(zhuǎn)持續(xù)地逆

45、轉(zhuǎn)RTKsRTKs的效應(yīng)，在細(xì)胞信號(hào)的效應(yīng)，在細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)中和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。系統(tǒng)中和細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。3 3 受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶(receptor guanylate cyclase)(receptor guanylate cyclase) 單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為內(nèi)段為GCGC催化結(jié)構(gòu)域。催化結(jié)構(gòu)域。 配體：配體：心房排鈉肽心房排鈉肽(atrial natriuretic (atrial natriuretic peptidespeptides，ANPsANPs) )，可促進(jìn)腎細(xì)胞排水和鈉

46、，使血可促進(jìn)腎細(xì)胞排水和鈉，使血管平滑肌細(xì)胞松弛，降低血壓。管平滑肌細(xì)胞松弛，降低血壓。 ANPs ANPs作用途徑：作用途徑： ANPs受體 激活受體GC GTP cGMP 結(jié)合 激活 cGMP依賴的蛋白激酶G(PKG) 靶蛋白SerThr殘基磷酸化4 4 受體絲氨酸蘇氨酸激酶受體絲氨酸蘇氨酸激酶(receptor serine(receptor serinethreonine kinases)threonine kinases) 為一次性跨膜蛋白受體，胞內(nèi)區(qū)具有絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶活性，以異二聚體行使功能。 配體：轉(zhuǎn)化生長因子配體：轉(zhuǎn)化生長因子ss (transforming growth

47、 factor s，TGFTGFss)家族。它們可抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中誘導(dǎo)信號(hào)等。5 5 酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體(tyrosine (tyrosine kinase-linked receptors)kinase-linked receptors)本身無酶活性，其胞內(nèi)段具有酪氨酸蛋白激酶的本身無酶活性，其胞內(nèi)段具有酪氨酸蛋白激酶的結(jié)合位點(diǎn)，其活性依賴于結(jié)合位點(diǎn)，其活性依賴于非受體酪氨酸蛋白激酶非受體酪氨酸蛋白激酶 (non receptor Tyrkinases)(non receptor Tyrkina

48、ses)。受體：受體：調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化的局部介質(zhì)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化的局部介質(zhì)( (細(xì)胞因子細(xì)胞因子) )的受體、生長激素和催乳素的受體以及的受體、生長激素和催乳素的受體以及T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞和和B B淋巴細(xì)胞抗原特異性受體。淋巴細(xì)胞抗原特異性受體。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：受體與配體結(jié)合后，通過與之相受體與配體結(jié)合后，通過與之相聯(lián)系的聯(lián)系的TKTK的活化，磷酸化各種靶蛋白的的活化，磷酸化各種靶蛋白的TyrTyr殘基殘基來實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。來實(shí)現(xiàn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。分類：分類： 與與SrcSrc蛋白家族相聯(lián)系的受體；蛋白家族相聯(lián)系的受體； 與與JanusJanus激酶家族相聯(lián)系的受激酶家族相聯(lián)系的受體

49、。體。與與RTKsRTKs異同：異同： 活化過程均涉及受體二聚化，活化過程均涉及受體二聚化，都形成功能受體復(fù)合物。都形成功能受體復(fù)合物。 不同：非受體酪氨酸蛋白激不同：非受體酪氨酸蛋白激酶由另外的基因編碼，并以非酶由另外的基因編碼，并以非共價(jià)鍵與受體多肽結(jié)合。共價(jià)鍵與受體多肽結(jié)合。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子四四 由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白(integrin)是細(xì)胞表面的跨膜蛋白，由是細(xì)胞表面的跨膜蛋白，由和和兩個(gè)亞基組成的異二聚體，其胞外段具有兩個(gè)亞基組成的異二聚體，其胞外段具有纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖的結(jié)合位點(diǎn)；纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖的結(jié)合位

50、點(diǎn)；參與形成參與形成半橋粒半橋粒和和粘著斑粘著斑等細(xì)胞連接，介導(dǎo)細(xì)等細(xì)胞連接，介導(dǎo)細(xì)胞附著到胞外基質(zhì)上；胞附著到胞外基質(zhì)上；與胞外配體用，可產(chǎn)生多種信號(hào)如：與胞外配體用，可產(chǎn)生多種信號(hào)如：Ca2+ 進(jìn)入進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)；肌醇第二信使的合成；胞內(nèi)蛋白細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)；肌醇第二信使的合成；胞內(nèi)蛋白Tyr殘基的磷酸化等，引起信號(hào)傳導(dǎo)。殘基的磷酸化等，引起信號(hào)傳導(dǎo)。（一）（一） 粘著斑的功能：粘著斑的功能：機(jī)械結(jié)構(gòu)：機(jī)械結(jié)構(gòu)：通過整聯(lián)蛋通過整聯(lián)蛋白連接白連接肌動(dòng)蛋白纖維肌動(dòng)蛋白纖維和多種肌動(dòng)蛋白的結(jié)和多種肌動(dòng)蛋白的結(jié)合蛋白而實(shí)現(xiàn)；合蛋白而實(shí)現(xiàn)；信號(hào)傳遞：信號(hào)傳遞：通過酪氨酸通過酪氨酸激酶激酶SrcSrc和粘著

51、斑激和粘著斑激酶酶(focal adhesion (focal adhesion kinasekinase，F(xiàn)AK)FAK)而實(shí)現(xiàn)而實(shí)現(xiàn)。通路通路1 1：1. .胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，RhoRhoGDPGDP轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)換為RhoRhoGTPGTP導(dǎo)致導(dǎo)致RhoRho蛋白激活蛋白激活( (和和RasRas蛋白類似蛋白類似) )；2.Rho2.RhoGTPGTP激活磷脂酰肌醇激活磷脂酰肌醇5 5激酶激酶PI(5)KPI(5)K；3.3.活化的活化的PI(5)KPI(5)K使使PI(4)PPI(4)P磷酸化生成磷酸化生成PI(4PI(4，5)P5)P2 2；4.PI(4,5)

52、P4.PI(4,5)P2 2結(jié)合微絲結(jié)合蛋白結(jié)合微絲結(jié)合蛋白gelsolingelsolin和和profilinprofilin；5.5.gelsolingelsolin和和profilinprofilin分別和分別和F-ctinF-ctin、G-actinG-actin分離；分離；6.6.肌動(dòng)蛋白單體肌動(dòng)蛋白單體(G(Gactin)actin)聚合到微絲聚合到微絲(F(Factin)actin)末端。末端。（二）粘著斑裝配的兩條信號(hào)通路二）粘著斑裝配的兩條信號(hào)通路profilinG-actin通路通路2 2：1.1.胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，胞外配體與整聯(lián)蛋白結(jié)合，RhoRhoGDPGDP轉(zhuǎn)換

53、為轉(zhuǎn)換為RhoRhoGTPGTP導(dǎo)致導(dǎo)致RhoRho蛋白激活蛋白激活( (和和RasRas蛋白類似蛋白類似) )； 2b.Rho2b.RhoGTPGTP與與RhoRho激酶結(jié)合，活化其激酶活性；激酶結(jié)合，活化其激酶活性；3 3b.b.活化的活化的RhoRho激酶激酶磷酸化并失活磷酸化并失活肌球蛋白輕鏈磷肌球蛋白輕鏈磷酸酶酸酶(myosin light chain phosphatase(myosin light chain phosphatase，MLCP)MLCP)活性；活性；4b.MLCP4b.MLCP的失活導(dǎo)致肌球蛋白活化，從而有利于的失活導(dǎo)致肌球蛋白活化，從而有利于肌動(dòng)蛋白纖維肌動(dòng)蛋白纖維( (張力絲張力絲) )的裝配。的裝配。（三）通過粘著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞通路（三）通過粘著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的