三七總皂苷微孔滲透泵控釋片包衣對(duì)體外釋藥的影響

1、三七總皂苷微孔滲透泵控釋片包衣對(duì)體外釋藥的影響(1)                     作者：胡鵬翼，陳青陽，鄭琴，岳鵬飛，楊明【摘要】  目的考察包衣處方對(duì)三七總皂苷微孔滲透泵控釋片體外釋藥性質(zhì)的影響，并優(yōu)選最佳包衣處方。方法根據(jù)不同時(shí)間的累積釋放度，考察藥物的釋放情況，通過正交設(shè)計(jì)優(yōu)化包衣處方。結(jié)果增塑劑、包衣膜厚度、致孔劑對(duì)三七總皂苷微孔滲透泵控釋片體外釋藥速率的影響均較大，

2、并能通過正交設(shè)計(jì)得到控制12 h內(nèi)穩(wěn)定釋藥的包衣處方。結(jié)論通過對(duì)包衣處方的調(diào)整，可穩(wěn)定地控釋三七總皂苷微孔滲透泵控釋片。 【關(guān)鍵詞】  三七總皂苷； 微孔滲透泵； 正交設(shè)計(jì)； 控制釋放Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of coating on Panax notoginoside porosity osmotic pump tablets in vitro release and to optimize the formulation.MethodsThe in vitro release was studied through

3、 cumulative release measurement and the optimal formulation of panax notoginoside controlled porosity osmotic pump tablets was selected via the orthogonal design. ResultsThe plasticizer，coating level，and channeling agents were all found to have great effect on the in vitro release of panax notoginos

4、ide porosity osmotic pump tablets. The tablets with optimized formulation could achieve the desired zero-order release profile in 12 hours. Conclusion The supposed constant release can be achieved through adjusting the coating formulation.Key words：  Panax notoginoside；  Controlled porosit

5、y osmotic pump tablets；  Orthogonal design；  Controlled release    口服滲透泵控釋給藥系統(tǒng)(osmotically controlled or drug delivery systems，OCODDSs)是以滲透壓為主要推動(dòng)力、以零級(jí)釋藥為基本特征的一類口服控釋制劑1。微孔滲透泵片是其中的一種，其是在包衣膜內(nèi)加入致孔劑，以改善膜的通透性。這種包衣膜表面無釋藥孔，藥物溶液通過致孔劑形成的海綿狀膜上微孔釋放出來，減少了傳統(tǒng)有孔滲透泵制劑的單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高所引起的刺激

6、性?？刂扑幬飶奈⒖诐B透泵片中釋放的關(guān)鍵是包衣膜，現(xiàn)以三七總皂苷為模型藥物，研究了包衣膜對(duì)藥物體外釋放的影響，并采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化了包衣處方。1  儀器與試藥    TDP-1.5型壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司）；BY300A型小型包衣機(jī)（上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8C智能溶出實(shí)驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；Sartorius BP211S型電子天平（德國賽多利斯公司）；DGG-9240型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海森信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司）；Agilent 1200液相色譜儀（美國），包括：四元梯度泵、在線脫氣機(jī)、柱溫箱、VWD紫外檢測器。 

7、60;  人參皂苷Rg1標(biāo)準(zhǔn)品（中國藥品生物制品檢定所，批號(hào)：110703-200424），三七總皂苷提取物（云南金泰得產(chǎn)業(yè)股份有限公司，人參皂苷Rg1含量為45.6%，HPLC；三七總皂苷80%，UV）；聚乙烯吡咯烷酮 K30（PVP K30）（上海勵(lì)成營養(yǎng)產(chǎn)品有限公司）；醋酸纖維素（CA）（締展國際貿(mào)易有限公司）；NaCl，聚乙二醇 400（PEG-400），鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）均由汕頭市西隴化工有限公司生產(chǎn)；乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純。2  方法與結(jié)果2.1  人參皂苷Rg1的含量測定方法2.1.1  色譜條件色譜柱為Hypersil

8、ODS2 C18柱（250 mm×4.6 mm，5 m）；流動(dòng)相為乙腈水（2575）；流速為1.0 ml·min-1；檢測波長203 nm；進(jìn)樣量：20 l；柱溫：25 2，3。2.1.2  標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制精密稱取人參皂苷Rg1對(duì)照品適量，配制成對(duì)照品儲(chǔ)備液。分別準(zhǔn)確吸取一定量的對(duì)照品貯備液，置容量瓶中，雙蒸水定容至刻度，配制不同濃度的對(duì)照品溶液，在“2.1.1”項(xiàng)色譜條件下，各濃度對(duì)照品溶液分別進(jìn)樣分析。以人參皂苷Rg1的濃度C（g·ml-1）為橫坐標(biāo)X，平均峰面積A為縱坐標(biāo)Y，得標(biāo)準(zhǔn)曲線線性回歸方程：Y=6.070 2X+1.965 7，r=0.99

9、9 9，線性范圍1.41360.0 g·ml-1。2.2  體外釋放度的測定按2005年版中國藥典部附錄XC溶出度測定法第一法，以新鮮蒸餾水500 ml為溶出介質(zhì)（經(jīng)脫氣處理），轉(zhuǎn)速100 r·min-1，分別在 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14 h取樣2 ml（及時(shí)補(bǔ)加同溫介質(zhì)2 mL）過濾，取續(xù)濾液，以人參皂苷Rg1為指標(biāo)成分，HPLC測定含量，計(jì)算累積釋放度。2.3  三七總皂苷微孔滲透泵片的制備工藝三七總皂苷提取物、NaCl、PVP K30過80目篩，按處方量投料，混合均勻后直接壓片，制得片芯。將CA、PEG-400、DBP溶

10、解于丙酮，混合均勻，即得包衣溶液；將片芯置于包衣鍋內(nèi)，吹入熱空氣，待片芯溫度為3540 時(shí)，進(jìn)行包衣，至片芯外包衣膜的厚度達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)時(shí)為止，繼續(xù)吹入熱空氣20 min，然后將包衣片在烘箱中40 干燥8 h，即得三七總皂苷微孔滲透泵片。2.4  包衣處方的優(yōu)化和篩選462.4.1  致孔劑PEG-400用量對(duì)釋放度的影響向2%CA丙酮液中分別加入相當(dāng)于CA重量的40%，80%，120%，160%和200%的PEG-400，對(duì)片芯包衣，測定釋放度，結(jié)果見圖1?？梢钥闯霭履ぶ蠵EG-400的量不同對(duì)制劑的釋放有顯著影響，隨包衣膜中PEG-400的量增加，釋藥速率增大。2.4.

11、2  包衣膜厚度對(duì)釋放度的影響在其他條件相同情況下，考察包衣膜增重率分別為2.0%，2.5%，3.0%，3.5%和4.5%的片劑的釋放度，結(jié)果見圖2。可以看出包衣膜厚度不同對(duì)制劑的釋藥有顯著影響，隨著包衣膜厚度的增加，釋藥速率減小，而制劑的零級(jí)釋藥特征未受明顯改變。本篇論文由網(wǎng)友投稿，讀書人只給大家提供一個(gè)交流平臺(tái)，請(qǐng)大家參考，如有版權(quán)問題請(qǐng)聯(lián)系我們盡快處理。2.4.3  增塑劑DBP用量對(duì)釋放度的影響向2%CA丙酮液中分別加入相當(dāng)于CA重量的10%、20%和30%的DBP，對(duì)片芯包衣，測定釋放度。結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，隨著DBP用量增大，藥物釋放速率變慢。2.4.4

12、60; 正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化包衣膜處方在上述各因素考察的基礎(chǔ)上，將其他因素固定，進(jìn)行3因素3水平正交設(shè)計(jì)優(yōu)選包衣液處方，因素水平表見表1。表1  正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)因素水平（略）    片芯處方固定，僅考察包衣膜對(duì)釋藥速率的影響，擬定3h和10h的釋放度及相關(guān)系數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)。采用加權(quán)評(píng)分法，3h的釋放度(L3)用以考察藥物有無崩釋，以24%為指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)為1；10h的釋放度(L10)用以考察藥物是否釋放完全，以80%為指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)為1；相關(guān)系數(shù)r，用以考察藥物是否遵從零級(jí)釋藥規(guī)律，以1為指標(biāo)，權(quán)重系數(shù)為2。即指標(biāo)    L=L3-2

13、4%×100×1+L10-80%×100×1+r-1×100×2    L越小，表示釋藥速率越好，越接近零級(jí)釋藥規(guī)律。    正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。通過極差R可知對(duì)藥物釋放速率影響的主次關(guān)系為PEG400含量>衣膜增重率>DBP含量，優(yōu)選包衣液處方為：A2B2C2，即PEG-400含量為CA重量的100%，衣膜增重率為3.0%，DBP含量為CA重量的20%。表2  正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果（略）2.5  最佳處方批間重復(fù)性考察按照最佳處方制備三七皂苷

14、微孔滲透泵片3批，測定體外釋放度。采用美國食品與藥品管理局推薦使用的相似因子(f2)法分析其相似性，測得f2值為 7485。結(jié)果表明，批間重復(fù)性良好。批間重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖4。2.6  釋藥模型擬合對(duì)三七總皂苷微孔滲透泵片在水中的釋放度進(jìn)行了不同釋藥模型的擬合，通過比較各模型的相關(guān)系數(shù)(r)來確定上述三七總皂微孔滲透泵控釋片的釋藥行為是否為零級(jí)釋放。根據(jù)中國藥典2005版部附錄XIX D緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則，選用了一級(jí)方程式， Higuchi方程式和零級(jí)方程式3種模型，采用ExceL軟件進(jìn)行擬合比較。    一級(jí)方程：ln（1-Mt/M）= -k

15、t+C                Higuchi方程：Mt/M=kt1/2+C                    零級(jí)方程： Mt/M=kt+C          

16、0;              上式中Mt為t時(shí)間的累積釋放量，M為時(shí)的累積釋放，Mt/M為t時(shí)間的累積釋放百分率。將釋放曲線按以上3種模型進(jìn)行擬合，用相關(guān)系數(shù)r判斷其擬合程度。結(jié)果見表3。從擬合結(jié)果可以看出，相關(guān)系數(shù)(r)以零級(jí)方程的最大，其次是Higuchi方程，最小的為一級(jí)方程。因此，三七總皂苷微孔滲透泵片在水中的釋放行為最接近零級(jí)釋放。表3  釋藥方程擬合參數(shù)（略）3  討論3.1  致孔劑PEG-400的影響制備微孔滲透泵片劑需要在包衣

17、膜材料中加入適宜的致孔劑以增加包衣膜的通透性，從而使藥物能從片芯中溶解并滲透出來。三七總皂苷微孔滲透泵片體外釋放度隨著致孔劑PEG-400用量的增加而增大。原因是致孔劑含量增多，在水溶液中滲出后，在包衣膜表面形成更多微孔，使速率加快。通過調(diào)節(jié)包衣膜中PEG-400的含量來控制釋藥速率比改變片芯處方更方便，是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的有效手段。3.2  增塑劑DBP的影響水進(jìn)入包衣膜后，滲透活性物質(zhì)NaCl溶解，在膜內(nèi)形成高滲透壓，而增塑劑等成分可能從膜中滲透出來，從而膜的力學(xué)性能發(fā)生較大改變，可能會(huì)抵抗不住高壓而導(dǎo)致膜破裂。因此水不溶性DBP增塑劑的加入可降低聚合物分子間作用力，增加柔韌性，減少衣膜破裂發(fā)生率。由于增塑劑是疏水性藥物，對(duì)釋放速度有抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三七總皂苷微孔滲透泵片體外釋放度隨著DBP用量的增加而減小。3.3  包衣膜厚度的影響包衣膜增重可作為表征包衣膜厚度的指標(biāo)，包衣膜厚度應(yīng)適中，膜過薄則強(qiáng)度不夠，一旦破裂，藥物突釋，引起不良后果，膜過厚則難以將釋藥速率調(diào)整到產(chǎn)生持續(xù)有效血藥濃度的水平。三七總皂苷微孔滲透泵片體外釋放度隨著包衣膜厚度的增加而減小，這是因?yàn)榘潞穸仍黾樱档土怂窒蚰?nèi)的滲透速率，同時(shí)也降低了藥物向膜外的釋放速率?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1陸彬.藥物新劑型與新技術(shù)M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：436.2侯安國