生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)

1、第二章 生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)一、理論部分1. 301. 何謂生物藥劑學(xué)？研究它的目的是什么？ 生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素與藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。研究生物藥劑學(xué)的目的是為了正確評價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理的劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。2. 302. 請敘述藥物的體內(nèi)過程包含的范圍？ 吸收過程 吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的過程； 分布過程 分布是指藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過程； 代謝或生物轉(zhuǎn)化過程 藥物在吸收或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用

2、，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過程； 排泄過程 排泄是藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過程。3. 303. 簡述生物膜的結(jié)構(gòu)？ 細(xì)胞膜主要由磷脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和少量糖類所組成。以脂質(zhì)雙分子層為基本結(jié)構(gòu)，磷脂質(zhì)與結(jié)構(gòu)蛋白相聚集、形成球形蛋白和脂質(zhì)的二維排列的流體膜。4. 304. 簡述生物膜的性質(zhì)？ 膜的流動性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的。具有流動性。 膜結(jié)構(gòu)的不對稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱。根據(jù)蛋白質(zhì)在脂質(zhì)雙分子層的不同位置，膜中蛋白質(zhì)可分為“外在蛋白”和“內(nèi)在蛋白”。膜外的蛋白質(zhì)和脂類大部分以糖蛋白和糖脂的形式存在。 膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。由于膜的

3、液體脂質(zhì)結(jié)構(gòu)特征，脂溶性藥物容易透過，脂溶性很小的藥物難以通過。5. 305. 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有哪幾種機(jī)制？ 被動擴(kuò)散 指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程，分為單純擴(kuò)散和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 借助生物膜的載體蛋白作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程，可分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式。 膜動轉(zhuǎn)運(yùn) 是指通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，可分為胞飲和吞噬兩種形式。6. 306. 被動轉(zhuǎn)運(yùn)具有哪些特點(diǎn)？ (1) 藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；(2) 不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；(3) 不消耗能量，擴(kuò)

4、散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；(4) 不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。7. 307. 何謂促進(jìn)擴(kuò)散？有那些特點(diǎn)？ 促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated difusion）又稱易化擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。特點(diǎn)： 由于需要載體參與，促進(jìn)擴(kuò)散具有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象。 結(jié)構(gòu)類似物往往會產(chǎn)生競爭作用，一種物質(zhì)的促進(jìn)擴(kuò)散會被另一種物質(zhì)所抑制。 促進(jìn)擴(kuò)散服從順濃度梯度擴(kuò)散原則，不消耗能量。 促進(jìn)擴(kuò)散的速度要比單純擴(kuò)散速度快得多，某些高極性的藥物的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)速度更快。8. 308. 主動運(yùn)轉(zhuǎn)有那些特點(diǎn)？ 逆濃度速度轉(zhuǎn)運(yùn)； 需要消耗機(jī)體

5、能量； 需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； 主動轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)， 結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用； 受代謝抑制制劑的影響，如2-硝基苯酚、氟化物等物質(zhì)可以抑制細(xì)胞代謝而影響主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程； 有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性，如膽酸和維生素B2的主動運(yùn)轉(zhuǎn)只有在小腸上段進(jìn)行，而維生素B12則在回腸末端被吸收。9. 309. 簡述胃腸道不同部位 pH值？及轉(zhuǎn)運(yùn)藥物大約時(shí)間為多少？ 胃的pH為13，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間3040 min，十二指腸的pH為46, 轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間很短6 s；小腸的pH為67，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間28h，結(jié)腸的pH為8，轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間長達(dá)24h。10. 310. 循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程

6、？ 被胃吸收的藥物經(jīng)胃冠狀靜脈、胃網(wǎng)膜左靜脈等進(jìn)入肝門靜脈； 吸收到小腸絨毛內(nèi)毛細(xì)血管中的藥物經(jīng)過十二指腸靜脈、小腸靜脈、上腸系膜靜脈進(jìn)入肝門經(jīng)脈； 由大腸吸收的藥物經(jīng)過上腸系膜靜脈、下腸系膜靜脈進(jìn)入肝門靜脈； 藥物由肝門靜脈、進(jìn)入肝繼而進(jìn)入體循環(huán)； 淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物，不受肝首過作用的影響。11. 311. 何謂藥物的“肝首過作用”？ 藥物透過胃腸道生物膜吸收經(jīng)肝門靜脈入肝后，在肝藥酶作用下藥物可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活稱為“肝首過代謝”或“肝首過效應(yīng)”。肝首過效應(yīng)愈大，藥物被代謝越多，其血藥濃度也愈小，藥效會受到明顯的影響。

7、12. 312. 藥物在淋巴液中的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)有什么特點(diǎn)？ 淋巴液的流速比血流慢得多，約為血流的1/5001/1000。故對一般藥物淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)幾乎可以忽略。 淋巴液流速因攝取脂肪而加快時(shí)，則流經(jīng)淋巴系統(tǒng)的藥物量將有所增加，故對結(jié)構(gòu)與脂肪相似的藥物或大分子藥物，淋巴系統(tǒng)可能發(fā)揮作用。 淋巴液從腸淋巴管、胸導(dǎo)管直接注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，對藥物不經(jīng)門靜脈而受肝臟首過作用影響，具有一定意義。13. 313. 何謂多晶型現(xiàn)象？各型之間的溶解度和溶出速度有何差別變？ 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型現(xiàn)象。多晶型可分穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型。穩(wěn)

8、定型熵值最小，熔點(diǎn)高，溶解度小，溶出速度慢；無定型溶解時(shí)不必克服晶格能，溶出最快；亞穩(wěn)定型介于上述二者之間，其熔點(diǎn)較低，具有較高的溶解度和溶出速度。14. 314.何謂釋放度？藥典2005年版規(guī)定有幾種釋放度測定方法，各適合于哪些制劑？釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速度和程度。共有三種方法，分別適于： 用于緩釋制劑或控釋制劑 用于腸溶制劑 用于透皮貼劑15. 315. 何謂溶出度？測定溶出度有何意義？溶出度是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。對固體藥物制劑而言，溶出是影響吸收的重要因素。如果某些難溶性藥物不易從制劑中釋

9、放、溶出，則該藥物制劑的生物利用度很低。對于藥理作用強(qiáng)烈、安全指數(shù)很小的藥物，如果制劑溶出太快，則極容易發(fā)生不良反應(yīng)甚至中毒。因此，固體制劑的溶出速度能夠在一定程度上反映藥物的吸收情況，可以作為考察固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)。16. 316. 何為定位釋藥制劑？口服定位釋藥制劑有哪三種？ 為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩、控釋制劑因受胃腸道運(yùn)動影響而導(dǎo)致吸收不完全，或?yàn)榱酥委熚改c道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需要將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服遲釋制劑，亦稱為口服定位給藥系統(tǒng)。根據(jù)藥物吸收部位與胃腸道不同病灶部位，口服定位給藥系統(tǒng)分為口服胃

10、滯留制劑、口服小腸遲釋制劑和口服結(jié)腸遲釋制劑三種。17. 317. 藥物在什么情況下發(fā)生蓄積？其機(jī)理？ 當(dāng)藥物對某一些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物的貯庫。此時(shí)藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織的藥物濃度有逐漸升高的趨勢，即發(fā)生蓄積。其機(jī)理如下： 油水分配系數(shù)較高的藥物具有較高的親脂性，容易從水性血漿環(huán)境中分布進(jìn)入脂肪組織。這一分布過程是可逆的。但藥物從脂肪組織中解脫非常慢，以至于藥物已從血液中消除，組織中的藥物仍可滯留很長時(shí)間。 細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白質(zhì)、脂肪和酶等，能與藥物產(chǎn)生非特異性結(jié)合，但一般是可逆的。由于結(jié)合物不能透過細(xì)胞膜，故使藥物蓄積在組

11、織中。 在某些情況下，藥物能夠不可逆的與特殊組織結(jié)合，例如某些藥物或代謝中間產(chǎn)物可與組織蛋白以共價(jià)鍵不可逆結(jié)合。18. 318. 人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中有幾種與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)？ 人血漿含有60多種蛋白質(zhì)，其中三種蛋白質(zhì)與大多數(shù)藥物結(jié)合有關(guān)：即白蛋白（albumin）、-酸性糖蛋白（alpha acid glycoprotein, AAG ）和脂蛋白（lipoproteins）。白蛋白占血漿蛋白總量的60%，在藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合中起主要作用。大多數(shù)酸性藥物和一些堿性藥物如青霉素類可與白蛋白結(jié)合。許多堿性和中性藥物如普奈洛爾、奎尼丁等可與AAG或脂蛋白結(jié)合。19. 319. 血腦屏障按中

12、樞神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)造，包括那幾種屏障？ 從血液中直接轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的血液-腦屏障； 從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液時(shí)的血液-腦脊液屏障； 通過腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦內(nèi)時(shí)的腦脊液-腦屏障。20. 320. 藥物從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出主要經(jīng)過那些途徑？ 在藥物排出過程中起主要作用的是腦脊液和脈絡(luò)叢。藥物從腦脊液向血液中排出，主要通過蛛網(wǎng)膜絨毛濾過方式進(jìn)行。蛛網(wǎng)膜絨毛具有較大孔隙，藥物通過這種孔隙的濾過并沒有特別的制約，甚至連甘露醇、蔗糖、菊粉、右旋糖酐或血漿蛋白之類高分子物質(zhì)亦容易通過，一般物質(zhì)以這種濾過機(jī)制排出。另一條排出途徑為腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢的主動脈轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入血液。例如碘離子注射大腦腦室后，排出速度比蔗糖，菊粉更迅

13、速，故推測還兼有脈絡(luò)叢的主動分泌所致。酚紅、碘吡啦舍、對氨基馬尿酸等酸性物質(zhì)，青霉素類抗生素，以及季銨鹽類強(qiáng)堿性化合物，均通過脈絡(luò)叢的主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，從腦脊液轉(zhuǎn)移至血液中。21. 321. 藥物代謝物反應(yīng)分哪兩大類？ 第一相反應(yīng) 包括氧化、還原和水解三種。通常是脂溶性藥物通過反應(yīng)生成極性基團(tuán)。 第二相反應(yīng) 即結(jié)合反應(yīng)，通常是藥物或第一相反應(yīng)的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。22. 322. 藥物或其代謝物的腎臟排泄有幾個(gè)過程？各有什么特征？ 三個(gè)過程：腎小球?yàn)V過、腎小管重吸收、腎小管分泌。 腎小球?yàn)V過作用 血液由入球小動脈進(jìn)入腎小球，腎小球毛細(xì)管內(nèi)皮上分布著很多直徑610

14、nm的小孔，通透性較高。分子量約在70000以上的血漿蛋白不能濾過，其它分子量小的物質(zhì)能濾過。 腎小管重吸收 腎小管內(nèi)的擴(kuò)散在一定程度上象一種典型的脂類屏障。尤其在遠(yuǎn)曲小管區(qū)，濾過的脂溶性藥物被重吸收進(jìn)入血液，直至血漿內(nèi)的濃度和遠(yuǎn)曲小管的尿內(nèi)濃度相同。任何化合物受pH影響的排泄取決于下述因素，pKa、脂溶性與蛋白質(zhì)結(jié)合程度及該化合物以原形排泄的程度等。 腎小管主動轉(zhuǎn)運(yùn)(分泌)主要在遠(yuǎn)曲小管，腎小管上皮有分泌酸和堿的機(jī)能。所轉(zhuǎn)運(yùn)的化合物都是高度電離的，它可以逆濃度梯度排泄。23. 323. 腎小管主動分泌有哪些特征？ 需要載體參與； 需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚（DNP）的抑制； 由低濃

15、度向高濃度逆梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，某些藥物只需通過一次腎血液循環(huán)就可以從血漿中幾乎完全被清除； 存在競爭性制作用； 有飽和現(xiàn)象，當(dāng)血藥濃度逐漸增高時(shí)，腎小管分泌量將達(dá)到特定值，該值被稱為腎小管的飽和分泌量； 血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度。24. 324. 腎小管主動分泌中，有機(jī)酸的分泌是通過陰離子分泌機(jī)制。請敘述該分泌機(jī)制的代表物質(zhì)和常見藥物， 陰離子分泌機(jī)制的代表性物質(zhì)為對氨基馬尿酸（PAH），因此又稱為PAH機(jī)制。通過該機(jī)制分泌的藥物有磺胺類、馬尿酸類、噻嗪類等。25. 325. 何謂藥物動力學(xué)？ 藥物動力學(xué)（pharmacokinetics），是應(yīng)用動力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥

16、物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科。藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)，其吸收、分布、代謝和排泄，即ADME過程均存在“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化，對這一動態(tài)變化過程規(guī)律進(jìn)行定量描述即為藥物動力學(xué)的基本任務(wù)。26. 326. 藥物動力學(xué)研究內(nèi)容大致可分幾個(gè)方面？ 建立藥物動力學(xué)模型； 探討藥物動力學(xué)參數(shù)與藥物效應(yīng)間關(guān)系； 探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新藥； 探討藥物劑型因素與藥物動力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)； 以藥物動力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)量的認(rèn)識與評價(jià)； 應(yīng)用藥物動力學(xué)方法與藥物動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定等。27. 327. 藥動學(xué)常用一室，二室模型，請分別描述其概念？雙室

17、模型如何分“中央室”和“周邊室”？ 一室模型（single compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速想各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與組織臟器之間達(dá)到運(yùn)動態(tài)平衡的都屬于這種模型。 二室模型（two compartment model） 藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。在二室模型中，一般將血液以及部分藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱為“中央室”；與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”

18、。28. 328. 在動力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程分為幾種類型？ 一級速度過程（first order processes） 一級速度過程系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，稱一級動力學(xué)過程。一級速度過程具有以下特點(diǎn)：半衰期與劑量無關(guān)；一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。 零級速度過程（zero order processes） 零級速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。臨床上恒速靜滴的給藥速率以及控釋制劑中藥物釋放速度均為零級速度過程，亦稱零級動力學(xué)過程。

19、 非線性速度過程（nonlinear processes） 當(dāng)藥物的半衰期與劑量無關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過程被稱為線性速度過程。當(dāng)藥物在體內(nèi)動態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程被稱為非線性速度過程。此時(shí)，藥物體內(nèi)動態(tài)變化可以用Michaels-Menten方程描述，因而也稱Michaels-Menten型速度過程或米氏動力學(xué)過程。29. 329. 何謂生物半衰期（t½）？何謂表觀分布容積？生物半衰期（biological half-life）是指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間。生

20、物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。表觀分布容積（apparent volume of distribution）是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用V表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。30. 330. 何謂穩(wěn)態(tài)血藥濃度？ 在多劑量給藥時(shí)，按一定劑量、一定給要間隔，多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)n的增大，血藥濃度不斷增加，當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，隨每次給藥作周期性變化。此時(shí)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率，這是的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度。31. 331. 何謂首劑量與維持劑量？ 重復(fù)給藥時(shí)，在開始用藥至達(dá)穩(wěn)態(tài)需要一段較

21、長的時(shí)間。因此，為盡快達(dá)到有效治療目的，通常首次劑量增大，使其很快達(dá)到有效治療血藥濃度，以后再按給藥周期給以維持劑量，使血藥濃度維持在一定有效治療濃度范圍。首次給以的較大劑量，稱為負(fù)荷劑量或沖擊量，亦稱首劑量。 維持劑量是在負(fù)荷劑量之后，按給藥周期給以用來維持有效血藥濃度水平的劑量。 32. 332. 非線性動力學(xué)定義？出現(xiàn)非線性動力學(xué)的可能原因？ 有些藥物的體內(nèi)過程，不能用一級速度過程或線性過程表示，呈與線性動力學(xué)不同的藥物動力學(xué)特征。這種藥物動力學(xué)特征稱為非線性藥物動力學(xué)。在多數(shù)情況下，涉及容量限制過程的藥物均可顯示非線性性質(zhì)。藥物代謝酶以及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程中涉及的載體系統(tǒng)均呈現(xiàn)一定的容量限制

22、性，這種容量限制性來自代謝酶及載體系統(tǒng)的飽和性。通常體內(nèi)酶活性以及載體數(shù)量均有一定限度，當(dāng)給藥劑量及其所產(chǎn)生的體內(nèi)濃度超過一定的限度時(shí)，酶的催化能力和載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力即達(dá)到飽和，故其動力學(xué)呈現(xiàn)明顯的劑量（濃度）依賴性。33. 333. 非線性動力學(xué)特征的藥物，其體內(nèi)體內(nèi)過程具有那些特點(diǎn)？ 呈現(xiàn)非線性動力學(xué)的藥物，其體內(nèi)過程具有以下特點(diǎn)： 血藥濃度和AUC與劑量不成正比。 藥物的消除不呈現(xiàn)一級動力學(xué)特征，即消除動力學(xué)是非線性的。 當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長。 其它藥物可能與其競爭酶或載體系統(tǒng)，影響其動力學(xué)過程。 藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。34. 334. 統(tǒng)計(jì)矩的原理已普遍應(yīng)用于

23、藥動學(xué)，常用到“MRT”代表什么意思 ？在正態(tài)分布累計(jì)曲線，對數(shù)正態(tài)分布累積曲線和靜脈注射后藥時(shí)曲線（呈單指數(shù)方程特征）時(shí)，平均發(fā)生在何處？MRT即平均滯留時(shí)間（mean residence time, MRT），被定義為MRT = 即藥時(shí)曲線的一階矩與藥時(shí)曲線的零階矩的比值。理論上，正態(tài)分布的累積曲線，平均發(fā)生在樣品總體的50處，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，則在63.2%處。靜脈注射后藥時(shí)曲線呈單指數(shù)項(xiàng)方程特征情況下，MRT代表了所應(yīng)用劑量被各種過程消除63.2%的時(shí)間。35. 335. 簡述治療藥物監(jiān)測的概念。治療藥物監(jiān)測是以藥物動力學(xué)與藥效動力學(xué)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代先進(jìn)分析技術(shù)與電子計(jì)算機(jī)手

24、段，通過對患者血液或其他體液中藥物濃度檢測，利用藥代動力學(xué)參數(shù)和公式，協(xié)助臨床醫(yī)師使給藥方案個(gè)體化，以提高療效，避免或減少毒副反應(yīng)，達(dá)到最佳治療效果。同時(shí)為藥物過量中毒的診斷和處理提供重要的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。36. 336. 群體藥物動力學(xué)的定義與研究目的是什么？ 群體藥物動力學(xué)（ population pharmacokinetics, PPK）是將經(jīng)典藥物動力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究藥物動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分布及影響的藥物動力學(xué)分支學(xué)科。研究的主要目的是更有效地利用臨床常規(guī)血藥濃度監(jiān)測數(shù)據(jù)，獲取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各種隨機(jī)效應(yīng)對動力學(xué)參數(shù)的影響

25、，以優(yōu)化個(gè)體化給藥方案。37. 337. 群體藥物動力學(xué)基本概念是什么？ 群體藥物動力學(xué)用固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)因素描述個(gè)體之間的藥物動力學(xué)差異。固體效應(yīng)是指年齡、體重、身高、性別、種族、肝腎功能等對藥物體內(nèi)過程的影響，這些因素是相對固定的，固定效應(yīng)參數(shù)用表示，在回歸方程中用來估算藥物動力學(xué)參數(shù)的均值。隨機(jī)效應(yīng)包括個(gè)體間和個(gè)體自身變異： 個(gè)體變異是除固定變異外，不同病人之間的隨機(jī)誤差。 個(gè)體自身變異是指研究人員、實(shí)驗(yàn)方法及病人自身隨時(shí)間的變異及模型的誤差等。38. 338. 生物利用度的定義與意義？生物利用度（bioavailability, BA）是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。生

26、物藥劑學(xué)的大量研究資料已經(jīng)表明：制劑的處方；制備工藝等因素能影響藥物的療效；含有等量相同藥物的不同制劑、不同藥廠生產(chǎn)的同一種制劑、甚至同一藥廠生產(chǎn)的同種制劑的不同批號間的療效有可能不一樣。生物利用度的意義就是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)。39. 339. 生物利用度包括那幾方面？生物利用度包括兩方面的內(nèi)容：生物利用速度與生物利用程度。生物利用速度即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢，它可用吸收速率常數(shù) ka 或平均吸收時(shí)間MAT表示，但生物利用度研究中常用達(dá)峰時(shí)比較制劑間的吸收快慢，達(dá)峰時(shí)小，藥物吸收快。峰濃度亦與吸收速度有關(guān)，但它還與吸收的量有關(guān)。生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可通過血藥濃度時(shí)間

27、曲線下的面積表示，因?yàn)樗c藥物吸收總量成正比。40. 340. 何謂相對生物利用度和絕對生物利用度？相對生物利用度 是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。絕對生物利用度 是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，實(shí)際工作中以血管外給藥制劑與靜脈注射制劑的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）之比計(jì)算血管外制劑的絕對生物利用度。41. 341. 人體生物利用度與生物等效性的區(qū)別？ 人體生物利用度是指制劑中藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度。生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同實(shí)驗(yàn)條件下，給以相同劑量，其吸收速度和程度沒有顯著差異。兩者概念不盡相同，但試驗(yàn)方法基本一致。42. 342

28、. 敘述生物等效性統(tǒng)計(jì)分析中的方差分析？方差分析是常用的組間差異檢驗(yàn)的顯著性檢驗(yàn)方法，且為其它統(tǒng)計(jì)分析方法的基礎(chǔ)。方差分析應(yīng)用的條件是： 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的隨機(jī)性； 方差齊性； 統(tǒng)計(jì)模型的可加性； 殘差的獨(dú)立性和正態(tài)性等。在生物等效性評價(jià)中對應(yīng)的要求為： 受試者的選擇與分組的隨機(jī)性。 試驗(yàn)組與參比組的誤差來源和影響因素相等或相當(dāng)。 誤差的作用具有可加性且不交互影響。 評價(jià)指標(biāo)為正態(tài)分布。43. 343. 化學(xué)藥品進(jìn)行臨床前藥動學(xué)試驗(yàn)時(shí)，對血漿蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)方法的要求？1 人或動物的血漿蛋白結(jié)合試驗(yàn)方法很多，如平衡透析法、超濾法、分配平衡法等；2 選用一種方法至少應(yīng)進(jìn)行3個(gè)濃度應(yīng)包括有效濃度在內(nèi)的血漿蛋白

29、結(jié)合率試驗(yàn)；3 每個(gè)濃度至少重復(fù)試驗(yàn)3次，以了解血漿蛋白結(jié)合率是否有濃度依賴性。44. 344. 對創(chuàng)新藥應(yīng)進(jìn)行體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化情況研究，具體有哪些規(guī)定？ 如藥物的排泄百分率很低如<50，而且對其代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)未能確定時(shí)，可先探明代謝物的組分，標(biāo)明M1或M2等，由LC-LC-NMR等方法初步推測其結(jié)構(gòu)； 在申報(bào)生產(chǎn)前應(yīng)闡明主要代謝的可能代謝途徑及其結(jié)構(gòu)，并研究其轉(zhuǎn)化量； 對有藥理學(xué)或毒理學(xué)作用的主要活性代謝物，也應(yīng)作動力學(xué)分析。45. 345. 速釋、緩釋、控釋制劑臨床前單次給藥的藥代動力學(xué)研究有什么要求？ 采用自身對照或分組對照進(jìn)行試驗(yàn)，每組動物數(shù)不少于6只； 禁食12小時(shí)以上，在清醒

30、狀態(tài)下，按每只動物等量給藥，給藥劑量參照人體臨床用藥劑量； 在給藥過程中，制劑不得有破損； 取血點(diǎn)設(shè)計(jì)參照“化學(xué)藥品臨床前藥代動力學(xué)研究指導(dǎo)原則”中“血藥濃度-時(shí)間曲線”項(xiàng)的有關(guān)要求； 血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)可采用房室模型法或非房室模型法估算相應(yīng)的藥代動力學(xué)參數(shù)； 至少應(yīng)提供AUC、Tmax、Cmax、t1/2等參數(shù)，并與同劑量的普通制劑所獲的參數(shù)進(jìn)行比較，闡述受試制劑吸收程度是否生物等效并具有所設(shè)計(jì)的釋藥特征。46. 346. 新藥臨床藥代動力學(xué)研究的內(nèi)容？ 新藥期臨床試驗(yàn)中健康受試者的藥代動力學(xué)研究，包括有： 單次給藥的藥代動力學(xué)研究 多次給藥的藥代動力學(xué)研究 如新藥為口服制劑，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)食對藥

31、物吸收影響的研究。 新藥期或期臨床試驗(yàn)的藥代動力學(xué)研究，包括有： 新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究，包括有單次給藥和多次給藥的藥代動力學(xué)研究，以了解病理狀態(tài)對新藥藥代動力學(xué)的影響。 如新藥為前體藥物或在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)的研究。 根據(jù)新藥藥理學(xué)特點(diǎn)、臨床用藥需要及試驗(yàn)條件的可行性，研究者可選擇性地進(jìn)行新藥與其他藥物相互作用中的藥代動力學(xué)研究；新藥特殊藥代動力學(xué)研究（包括肝、腎功能受損，老年人等因素對藥代動力學(xué)的影響）；特殊人群的藥代動力學(xué)研究及人體內(nèi)血藥濃度和臨床藥理效應(yīng)相關(guān)性的研究等。47. 347. 簡述Caco-2細(xì)胞模型

32、的基本特點(diǎn)及其在口服藥物吸收過程研究中的應(yīng)用。. Caco-2細(xì)胞（the human colon adenocarcinoma cell lines的簡稱）模型的基本特點(diǎn)： Caco-2細(xì)胞與人小腸上皮細(xì)胞在形態(tài)上十分相似，具有相同的細(xì)胞極性和緊密連接； 存在于小腸上皮中的種種轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、代謝酶等在Caco-2細(xì)胞中都有相同的存在。. Caco-2細(xì)胞模型的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)可以用來模擬藥物在體內(nèi)的經(jīng)小腸上皮吸收過程，其在藥物開發(fā)中的應(yīng)用主要有： 用于藥物結(jié)構(gòu)-轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系的研究； 用于藥物及制劑處方組成透膜性和黏膜毒性的評價(jià)； 用于前體藥物口服吸收的快速評價(jià)； 用于吸收過程藥物相互作用的預(yù)測； 用于藥

33、物在小腸上皮代謝穩(wěn)定性的估計(jì)； 用于揭示小腸上皮吸收的限速因素； 用于評價(jià)腸腔內(nèi)pH值對吸收的影響。二、實(shí)踐部分48. 348. 生物藥劑學(xué)研究中的劑型因素主要包括那些？ 生物藥劑學(xué)研究中的劑型因素不僅是指注射劑、片劑、溶液劑等藥劑學(xué)中的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的各種因素。它主要包括： 藥物的某些物理化學(xué)性質(zhì)，如同一藥物的不同、酯、絡(luò)合物或前體藥物，即藥物的化學(xué)形式及藥物的化學(xué)穩(wěn)定性等。 藥物的某些物理性質(zhì)，如粒子大小、晶型、溶解度、溶出速率等。 藥物的劑型及用藥方法。 制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)與用量。 處方中藥物的配伍幾相互作用。 制劑的工藝過程、操作條件及貯存條件等。49. 3

34、49. 生物藥劑學(xué)研究中的生物因素主要包括那些？ 種族差異 是指不同的生物種類，如小鼠、大鼠、兔、狗、猴等不同的實(shí)驗(yàn)動物和人的差異，及同一種生物在不同地理區(qū)域和生活條件下形成的差異，如不同人種的差異。 性別差異 指動物的雌雄和人的性別差異。 年齡差異 新生兒、嬰兒、青壯年和老年人生理功能的差異。 生理和病理?xiàng)l件的差異 生理因素如妊娠及各種疾病引起的病理因素能引起藥物體內(nèi)過程的差異。 遺傳因素 人體內(nèi)參與藥物代謝的各種酶的活性可能存在著很大個(gè)體差異，這些差異可能是遺傳因素引起。50. 350. 生物藥劑學(xué)的研究工作主要有哪幾方面？ 固體制劑的溶出速率與生物利用度研究， 根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控

35、釋制劑， 研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)， 研究新的給藥途徑與給藥方法， 研究中藥制劑的溶出度和生物利用度， 研究生物藥劑學(xué)的研究方法。 51. 351. 近年來，生物藥劑學(xué)研究中采用了哪些新技術(shù)和新方法？ 細(xì)胞培養(yǎng)模型在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用 建立細(xì)胞培養(yǎng)模型是近年來藥物吸收研究方面取得的重要成就。如腸道上皮細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)已越來越多地應(yīng)用于藥物吸收機(jī)制的研究，應(yīng)用最多的是Caco-2細(xì)胞模型。還有呼吸道上皮細(xì)胞模型用于肺部給藥研究等。 生物物理實(shí)驗(yàn)技術(shù)在生物藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用 如電子顯微技術(shù)及掃描隧道顯微技術(shù)；中子衍射方法；振動光譜等。 微透析技術(shù)在生物藥劑學(xué)研

36、究的應(yīng)用 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生物藥劑學(xué)中的應(yīng)用52. 352. 哪些生理因素可影響藥物的胃腸道吸收？ 胃腸液的成分與性質(zhì) 消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃腸道的pH值只影響被動吸收，而主動轉(zhuǎn)運(yùn)很少受其影響。 胃排空和胃空速率。 腸內(nèi)運(yùn)行。 食物的影響。 胃腸道代謝作用的影響。 胃腸血流速度。53. 353. 為什么說水楊酸在胃中易吸收？ 水楊酸的pKa為3.0，在胃中（pH = 1.0）未解離型和解離型的比例為：3.0-1.0 = lg（）= 1001即水楊酸在胃中解離型和未解離型的比例為1100，有99%以

37、上的水楊酸在胃中呈分子型，故水楊酸易被胃吸收。54. 354. 請以pH分配假說，解釋藥物的解離常數(shù)與脂溶性對藥物在胃腸吸收的影響？ 藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說稱之為pH-分配假說。對弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道內(nèi)pH值的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型（離子型）兩種形式存在，二者所占比例由藥物的解離常數(shù)pKa和吸收部位pH值所決定。胃腸道上皮細(xì)胞膜為類脂膜，是藥物吸收的通道，也是一層屏障。通常脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)，其關(guān)系可

38、用享-哈(Henderson-Hasselbalch)方程式表達(dá)： 對弱酸藥物：pKa-pHlog Cu/Ci對弱堿藥物：pKa-pHlog Ci/CuCu表示未解離型藥物，Ci表示解離型藥物。55. 355. 影響溶出的藥物理化性質(zhì)有哪些？ 藥物的溶解度 藥物的溶解度與溶出速度直接相關(guān)，當(dāng)藥物在擴(kuò)散層中的溶解度增大，擴(kuò)散層與總體液體可形成較大的濃度差，則藥物溶出速度加快。 粒子大小 藥物顆粒的表面積與顆粒的直徑成反比。藥物粒子越小，則與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速度增大，吸收也加快。 多晶型 溶劑化物 藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶成為溶劑化物。溶劑為水的稱為水合物，不含水的為無水物。藥物在水

39、中的溶解度和溶解速度是以水合物無水物有機(jī)溶劑化物的順序增加。56. 356. 美國FDA提出的口服藥物按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)管理，是如何依據(jù)通透性和溶解特征預(yù)測藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性？ 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)是依據(jù)藥物的通透性和溶解特征將藥物分成四大類：類 溶解度高，通透性高，如果藥物的胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無。 類 溶解度低，通透性高，如果藥物在體內(nèi)外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測。類 溶解度高，通透性低，透過是吸收的限速過程，且溶出速率沒有相關(guān)性。類 溶解度低，通透性低，溶出和透過都是吸收的限速過程，不能預(yù)測其體內(nèi)外相關(guān)性。57. 357. 藥

40、典2005年版對緩、控釋制劑體外釋放度試驗(yàn)溫度及取樣時(shí)間點(diǎn)有哪些要求？ 溫度控制 37±0.5體外釋放速度試驗(yàn)應(yīng)能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征，且能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)處理的需要，釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，通常將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放百分率-時(shí)間的釋藥速率曲線圖，制訂出合理的釋放度檢查方法和限度。緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)，第一點(diǎn)開始0.52小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋藥約30%），用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋藥約50%），用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)t（累積釋放率>7

41、5%），考察釋藥量是否基本完全?？蒯屩苿┏陨?點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。58. 358. 片劑、膠囊劑等固體劑型溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理有何目的？ 大致有三方面： (1)由體外實(shí)驗(yàn)歸結(jié)出若干參數(shù)，用以描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律。 (2)以若干體外參數(shù)為指標(biāo)，比較不同原料(粒度、晶型等不同)、處方、工藝過程、劑型對制劑質(zhì)量關(guān)系。(3)尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為規(guī)定制劑質(zhì)量的控制指標(biāo)。59. 359. 固體藥物制劑制訂溶出標(biāo)準(zhǔn)的意義？ 藥物固體制劑體外溶出特性的評價(jià)意義在于預(yù)測該制劑在消化道中的溶解特

42、性，特別是緩控釋制劑在消化道中的藥物吸收速度常依賴于其釋放速度。理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。通常，體外溶出速度慢的制劑在消化道藥物吸收的也較慢。然而，由于消化道的復(fù)雜環(huán)境及各種影響因素，不一定能顯示其確切的相關(guān)性。溶出試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡量根據(jù)體外-體內(nèi)的相關(guān)性來制定，一種可行溶出實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)能基本反映藥物體內(nèi)溶出的過程，制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)體內(nèi)外的相關(guān)性確定。中國藥典二部附錄規(guī)定普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)70以上。60. 360. 藥物的劑型因素對吸收和生物利用度有何影響？口服劑型生物利用度情況如何排序？ 藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大的影響。因?yàn)樗幬锏牟煌?/p>

43、劑型，給藥部位及吸收途徑各異，藥物被吸收的速度與量亦可能不同。不同口服劑型，藥物的溶出速度不同，其吸收的速度與程度相差很大，這種差異必然會影響藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)等。 劑型中藥物的吸收和生物利用度情況取決于劑型釋放藥物的速度和數(shù)量，一般認(rèn)為，口服劑型生物利用度高低的順序?yàn)椋喝芤簞┗鞈覄╊w粒劑膠囊劑片劑包衣片。61. 361. 溶液劑型吸收特點(diǎn)及影響口服溶液中藥物吸收的因素有哪些？ 溶液劑型中藥物吸收的特點(diǎn)：溶液型藥物是以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，所以口服溶液劑的吸收是口服劑型快中最快、且較完全，生物利用度高。影響口服溶液中藥物吸收的因素有：溶液的粘度，滲透壓，增溶

44、作用，絡(luò)合物的形成及藥物穩(wěn)定性等。62. 362. 影響混懸液吸收及生物利用度因素有哪些？ 藥物粒子大小，晶型，附加劑，分散溶媒的種類，粘度及組分間的相互作用等。 當(dāng)藥物是難溶于水的固體顆粒，粒度大小影響甚大，粒徑在0.11mm時(shí)，其吸收速度受到溶出速度的限制。 多晶型藥物的混懸劑在貯存過程中，可能會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變?；鞈乙褐械乃幬锒酁闊o定型或亞穩(wěn)定型晶型藥物顆粒，在貯存期間可能緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型，導(dǎo)致生物利用度的降低。 分散溶媒和附加劑也會改變混懸液中藥物的吸收特性。63. 363. 影響片劑吸收的因素有哪些？ 片劑是廣泛應(yīng)用的劑型之一。片劑在胃腸道中經(jīng)歷著崩解、分散和溶出的全過程。影響片劑中藥

45、物吸收的因素很多，除生物因素外，還有藥物的顆粒的大小、晶型、pKa值、脂溶性，片劑的崩解度、溶出度、處方組成、制備工藝和貯存條件等劑型因素。 64. 364. 制劑設(shè)計(jì)時(shí)可采用哪些方法促進(jìn)藥物的吸收？ 提高藥物的溶出速度 溶出與吸收密切相關(guān)，通常藥物的溶出快吸收就好，改善藥物的溶出是設(shè)計(jì)速效藥物制劑，增加藥物的生物利用度的主要方法。 加入口服吸收促進(jìn)劑 通常大分子、極性藥物很難透過生物膜，可使用一些特異或非特異性地增強(qiáng)胃腸道透過性的物質(zhì)來促進(jìn)藥物的透膜。這類物質(zhì)被稱之為透過促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑。常用的如，膽鹽、表面活性劑、脂肪酸、環(huán)糊精等。65. 365. 增加藥物溶出的方法有哪些？ 增加藥物的

46、溶解度 溶解度是藥物的固有理化性質(zhì)，水溶性大的藥物通常在胃腸液中有較好的溶出速率，增加溶解度可加速藥物在胃腸液中的溶解和釋放，藥物的吸收增加，療效增強(qiáng)。增加藥物的溶解度的方法有：制成鹽類；制成無定型藥物；加入表面活性劑。 增加藥物的表面積 較小的藥物顆粒有較大的比表面積，減小藥物的粒徑雖不能增加其溶解度但可提高藥物的溶出速度，由于藥物的表面積增大，藥物與胃腸液的接觸面大幅度提高，藥物溶出好。66. 366. 設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)主要應(yīng)考慮哪些因素？ 設(shè)計(jì)緩、控釋制劑時(shí)主要應(yīng)考慮以下因素： 藥物的油水分配系數(shù)； 藥物的穩(wěn)定性； 藥物體內(nèi)吸收特性； 晝夜節(jié)律； 藥物的運(yùn)行狀態(tài)。67. 367. 請敘述

47、各種注射劑的釋放速率的排列順序？水溶液水混懸液油溶液O/W乳液W/O型乳劑油混懸液。68. 368. 簡述經(jīng)皮吸收的研究方法。 體外經(jīng)皮滲透研究 將皮膚夾在擴(kuò)散池的供給池與接受池之間，藥物應(yīng)用于皮膚的角質(zhì)層面，按一定時(shí)間間隔測定皮膚另一面接受介質(zhì)中藥物濃度，計(jì)算藥物通過單位面積皮膚的速率。常用的擴(kuò)散池有立式擴(kuò)散池、平行擴(kuò)散池和流通擴(kuò)散池。 透皮吸收的體內(nèi)研究 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)應(yīng)用于皮膚上后，間隔一定時(shí)間抽取血樣，測定血藥濃度，可得血藥濃度-時(shí)間曲線，與靜脈注射相等劑量后所得的血藥濃度-時(shí)間曲線進(jìn)行比較，可以求得經(jīng)皮吸收的藥物量。69. 369. 為什么說pH值和滲透壓常常影響眼部藥物吸收的因素之一

48、？并以阿替洛爾滴眼劑為例滲透壓對眼部藥物吸收的影響？眼用藥物大多是有機(jī)弱堿形成的水溶性鹽，制劑中為增加藥物溶解度和穩(wěn)定性，pH值常調(diào)節(jié)至弱酸性。這種滴眼劑滴入結(jié)膜囊中有可能刺激淚液分泌，造成藥物流失。如從提高藥物的分子型濃度和增加角膜滲透速度考慮，弱堿性藥物滴眼劑的pH值應(yīng)適當(dāng)調(diào)高。但堿性溶液比酸性溶液更易刺激淚液分泌。根據(jù)pH對流淚而引起的藥物流失的研究，在中性時(shí)流淚最少，所以不論解離型或分子型藥物，在pH中性附近范圍內(nèi)吸收都增加。等張溶液不引起流淚和不適，一般生物利用度較好；高張時(shí)流淚顯蓍增加，生物利用度下降；低張時(shí)對流淚無明顯影響，生物利用度也較高。例如，阿替洛爾滴眼劑的滲透壓降至80m

49、Osm/kg時(shí)，房水中和虹膜-睫狀體中的藥物濃度分別比血漿濃度高2倍和3倍，局部藥物濃度提高，有利于-受體阻滯劑發(fā)揮療效，并且能夠降低藥物的全身副作用。70. 370. 眼用膜劑優(yōu)點(diǎn)和應(yīng)用實(shí)例？ （1）以水溶性高分子材料聚乙烯醇為成膜材料制所的眼用膜劑，使用后在結(jié)膜囊內(nèi)被淚液緩慢溶解，形成粘稠溶液，不易流失，且可粘附在角膜上延長接觸時(shí)間，使眼部能維持較長的藥效。如毛果蕓香堿眼用膜劑，一次用藥一片，藥效可維持812小時(shí)，能夠滿意地控制眼壓。（2）以水不溶性高分子材料為控釋膜的毛果蕓香堿控釋眼膜，能以近零級釋藥速度連續(xù)釋藥達(dá)一周，用藥量僅為滴眼劑的1/5，而控制眼壓作用相近，維持時(shí)間長，還可避免長

50、期應(yīng)用滴眼劑帶來的明顯近視和視力下降等副作用。71. 371. 藥物由于本身理化性質(zhì)及其機(jī)體組織的親和力差別，在體內(nèi)的分布大致分為幾種情況？ 組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度幾乎等于的藥物，即具有在各組織內(nèi)均勻分布特征的藥物。安替比林是這類藥物的代表，具有這種分布特點(diǎn)的藥物，可用于測定體液容積。 組織中的藥物濃度比血液中的濃度低，則V將該藥實(shí)際分布容積小。水溶性藥物或與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，如青霉素等有機(jī)酸類藥物，主要貯存于血液中，不易進(jìn)入細(xì)胞或脂肪中，故它們的V值通常較小，大約為0.150.30L/kg。 組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度，則V將比該藥實(shí)際分布容積大。脂溶性藥物易被細(xì)

51、胞或脂肪組織攝取，血漿濃度較低，可是V值常超過體液總量，如地高辛的表觀分布容積為600L。當(dāng)一種藥物具有較大的表觀分布容積時(shí)，此藥物排除就慢，比那些不能分布到深部組織中去的藥物藥效要強(qiáng)，毒性要大。72. 372. 簡述影響藥物分布的主要因素？ 體內(nèi)血液循環(huán)與血管透過性的影響 不同臟器組織的血流量明顯不同，血液循環(huán)情況會影響藥物向臟器組織的轉(zhuǎn)運(yùn)速度。 藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力 進(jìn)入血液的藥物，可分為血漿蛋白結(jié)合型與游離型兩種。與蛋白結(jié)合的藥物很難自由地向血管外擴(kuò)散，故藥物與血漿蛋白結(jié)合不僅影響藥物的體內(nèi)分布，同時(shí)也影響藥物的代謝和排泄。 藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力 藥物與組織的親和力 藥物

52、相互作用對分布的影響。73. 373. 除藥物自身的因素外，影響蛋白結(jié)合的因素還有哪些？ 藥物與蛋白結(jié)合除了受藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白質(zhì)的親和力及藥物相互作用等因素外，還與下列因素有關(guān)：動物種差 藥物的蛋白結(jié)合率因動物種類不同而差異較大，這是由于各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同所引起。故從動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果來預(yù)測對人體的作用時(shí)應(yīng)注意這一因素。性別差異 動物性別差異影響蛋白結(jié)合的研究，以激素類藥物報(bào)道為最多。生理和病理狀態(tài) 年齡是影響蛋白結(jié)合的一個(gè)重要因素，因?yàn)檠獫{容量及其組成隨年齡而改變。機(jī)體某些組織發(fā)生病變時(shí)，蛋白結(jié)合率可發(fā)生變化。74. 374. 藥物在體內(nèi)代謝的臨床意義表現(xiàn)在哪

53、五個(gè)方面？ 代謝使藥物失去活性 如普魯卡因在體內(nèi)被水解后，迅速失去活性。 代謝使藥物降低活性 如氯丙嗪的代謝產(chǎn)物去甲氯丙嗪，其藥理活性就比氯丙嗪差。 代謝使藥物活性增強(qiáng) 如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為極性更大的代謝物對乙酰氨基酚，藥理活性比非那西丁明顯增強(qiáng)。 代謝使藥理作用激活 通常的前體藥物，就是根據(jù)此種作用設(shè)計(jì)的。如左旋多巴在體內(nèi)經(jīng)酶解脫羧后再生為多巴胺。 代謝產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物 如異煙肼在體內(nèi)的代謝物乙酰肼。75. 375. 何謂首過效應(yīng)？舉例說明哪些給藥途徑可避免？ 藥物吸收過程中在胃腸道（由于胃酸、各種消化酶、腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響）和肝臟中（被肝臟藥酶轉(zhuǎn)化或與組織成分結(jié)合）發(fā)生

54、的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物量減少的現(xiàn)象，稱為“首過效應(yīng)”。除注射給藥途徑外，常采用舌下給藥、直腸下部給藥等，還可采用經(jīng)皮給藥的貼劑、經(jīng)呼吸道吸入或鼻腔粘膜吸收的氣霧劑和粉霧劑、經(jīng)口腔粘膜吸收的口腔粘附片等。76. 376. 藥物從乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)受到那些因素影響？母親在哺乳期應(yīng)禁用或慎用那些藥物？藥物從母血通過乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)，藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)受下列因素影響： 藥物的濃度梯度：乳汁中的藥物濃度與母體的血藥濃度有關(guān)，未與蛋白結(jié)合的游離藥物越高，藥物從血漿到乳汁的轉(zhuǎn)運(yùn)越快。 藥物的脂溶性：乳汁中的脂肪含量比血漿高，脂溶性大的藥物容易穿過生物膜到乳汁中。 血漿與乳汁的pH：乳汁的正常pH范圍是6.87.3，通常弱酸性藥物在乳汁中的濃度比其血漿濃度低，某些弱酸性藥物的乳汁中濃度等于或高于血漿中濃度。 藥物分子大小：分子越小，越容易轉(zhuǎn)運(yùn)。母親在哺乳期應(yīng)禁用或慎用一些藥物，如磺胺、抗生素等。如果哺乳期需要服用一些比較安全的藥，最好在嬰兒哺乳后或下次哺乳前34小時(shí)用