中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定

1、中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究制定一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義和分類一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義和分類(一） 定義：藥品標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用、檢驗(yàn)和監(jiān)督管理部門遵循的法定依據(jù)。制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：堅(jiān)持“質(zhì)量第一”，充分體現(xiàn)“安全、有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則。(二)分類 1、國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) （法定） （ 1）.局標(biāo)準(zhǔn)（部標(biāo) ） （2）.國(guó)標(biāo)(藥典標(biāo)準(zhǔn)） 中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo)2、新藥研究廠家申報(bào)中 A.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性） B.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）。新注冊(cè)辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。 C.局標(biāo)（試行）（法定性） D.局標(biāo)（正式）（法定性）3、企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

2、）。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國(guó)家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提 三個(gè)前提 1.處方組成固定（藥味與藥量） 2.原料穩(wěn)定 3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上）6（一）、處方組成固定: 1、處方藥味固定，多來源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。 2、藥量固定。表4銀翹解毒制劑處方比較表處方藥典(8595)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20010同左、但牛蒡生用16010100001

3、0150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉804644400041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006（二）、原料穩(wěn)定（藥材：產(chǎn)地、藥用部位采收與加工、飲片炮制，提取物、有效部位、有效成分、輔料、基質(zhì)）。 藥材 1.真?zhèn)舞b別、西洋參（人參）、西紅花（人工制成品）熊膽（豬膽、羊膽）大黃（土大黃）。2

4、.地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）牛膝（川牛膝）、紫花地?。ㄆ渌囟☆悾?。3.多來源藥材:金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬）淫羊藿（淫羊藿、箭葉 、柔毛、巫山、朝鮮）黨參（黨參、素花黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉、毛、華、無柄果)4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）（三）、工藝穩(wěn)定（三）、工藝穩(wěn)定 （中試工藝以上）1、投料量大于處方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力小。3、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)，、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型與大生產(chǎn)一致。）總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。4

5、、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)舉例：柴胡注射液兩種工藝：A.蒸餾工藝B.蒸餾+水提取工藝工藝不同所含成分不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同例：表1 不同工藝穿心蓮總內(nèi)酯的含量提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g）1.乙醇提取31.32.乙醇熱提取，再水煎提23.13.水煎后、乙醇熱提24.6水煎8.6例：去雜質(zhì)工藝比較表2不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比較工藝桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法0.285高速離心法（4000轉(zhuǎn)/min)0.408超濾法（2萬(wàn)分子量）超濾膜0.473例：干燥工藝對(duì)成分的影響表3不同干燥方法對(duì)何首烏制劑有效成分的影響干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外 常規(guī)方法大黃素X10-69.169 9.

6、0871 5.3792 3.8825 1.1163二苯乙烯苷X10-48.784 7.6785 3.5455 1.1721 0.6170槲皮素X10-56.647 6.3631 5.4195.5904 0.4712三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容和格式 （一）中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一）中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 名稱、基源（科、種、拉丁名、藥用部位，采收加工）、性狀（形狀、質(zhì)地、嗅、味）鑒別（傳統(tǒng)、顯微、理化、光譜、色譜）檢查（雜質(zhì)、水分、灰分、酸灰、重金屬、砷鹽、銅、鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、黃曲霉毒素）浸出物（醇、醚、正丁醇浸出物）含量測(cè)定（各種成分：?jiǎn)误w、總成分）炮制（凈藥材炮制）性味與歸經(jīng)、功能與主治用法與用量注意貯藏（

7、二）、中藥制劑 ： 處方（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）。 制法（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)） 性狀（顏色、性狀、劑型、氣、味。） 鑒別（除經(jīng)驗(yàn)鑒別外、其他同前） 檢查（制劑通則+其他） 浸出物（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿） 指紋圖譜（僅對(duì)中藥注射劑） 含量測(cè)定（總成分、單一成分） 功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、貯藏 有效期四、名稱及命名方法（僅對(duì)中藥制劑）四、名稱及命名方法（僅對(duì)中藥制劑） （一）、命名原則（1）簡(jiǎn)短、明確、不易混淆誤解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方異名，同名異方。（3）中藥不設(shè)商品名。已有萬(wàn)種之多，再設(shè)商品名必亂。（二）、命名方法 （1）單味制劑：原料

8、名+劑型：穿心蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞股藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、獨(dú)一味片、羚羊角膠囊、益母草口服液、板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液。也有其他命名法，例：益心酮片。（2）復(fù)方制劑命名）復(fù)方制劑命名：A、主藥味+劑型：參芪膠囊、參芍片、葛根芩連膠囊（2味以上）。B、主藥+功效+劑型：木香順氣丸、防風(fēng)通圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。C、功效+劑型: 利膽腓石片、消栓通絡(luò)片、心通口服液、急支糖漿、舒胸片、健步丸。D、藥味數(shù)+主藥（功效）+劑型：六味地黃丸、十全大補(bǔ)丸、十香返生丸、九味羌活丸。E、復(fù)方+主藥+劑型 ： 復(fù)方甘草合劑、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方黃連素片，復(fù)方大青葉合劑。（三）、不宜采用的命名法

9、（三）、不宜采用的命名法A.復(fù)方制劑、不以主藥+劑型命名。天麻丸、蘇合香丸。B.不以人名、地名、代號(hào)命名、黃氏響聲丸、6542注射液。C.不宜用夸大詞語(yǔ)，如 寶、 靈 。 天寶寧（銀杏葉片）、通便靈膠囊、青春寶片、腎寶合劑。D.不要起深?yuàn)W、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆粒、奧斯?fàn)柲z囊， （四）（四）、以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷 絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷（五）（五）、以有效成分為處方 黃楊寧片：環(huán)維黃楊星D，黃連素片（小薜堿）五、五、處方書寫格式的要求：處方書寫格式的要求： （ 一）一）、名稱，應(yīng)與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一致，不應(yīng)用習(xí)用名：

10、北沙參-沙參 、 金銀花-雙花 、 川貝母-貝母 、 地黃-生地 、 制川烏(川烏（制）) 、 制何首烏(何首烏（制）) 、 人參-(白參) 、紅參(人參)、五味子（北五味子)、炙甘草(甘草（炙）)、煅石膏（石膏（煅）、西洋參（花旗參）、地標(biāo)品種名稱與國(guó)標(biāo)同名異源者應(yīng)改名。（二）、（二）、.處方藥味排列順序： A 君、臣、佐、使、輔料 B 主藥、次主藥、輔料 （三）（三）、炮制品應(yīng)注明: 例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒）但制何首烏不應(yīng)寫為（何首烏（制）（四）、（四）、處方計(jì)量單位及處方量 單位：g、ml 處方量以制成1000個(gè)制劑單位計(jì) 片:1000片 膠囊:1000粒 顆粒劑:1000g 口服液

11、:1000ml 酒劑:1000ml、洗劑：1000ml 注射劑:1000ml 栓劑:1000粒對(duì)于水、蜜丸：沒有上述要求 （五）、（五）、處方中所有原料，輔料（基質(zhì)）應(yīng)均有標(biāo)準(zhǔn)、用量。 （六）、制劑中的檢驗(yàn)項(xiàng)目當(dāng)屬某藥味，但法定標(biāo)準(zhǔn)中沒有，應(yīng)補(bǔ)充：含測(cè)項(xiàng)應(yīng)補(bǔ)限度。 阿魏酸（當(dāng)歸、川芎），丹參素（丹參），桂皮酸（桂技、肉桂）、元胡（延胡索乙素）。 檢測(cè)方法應(yīng)一致.HPLC、GC、TLCS、UV （七）、單方制劑 只能用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料 （八）、復(fù)方制劑 允許有些原料為地方標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按中藥材申報(bào)要求，附上相關(guān)資料同時(shí)上報(bào)，可批為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。22六、性狀：六、性狀： (

12、一)、內(nèi)容:成品的顏色，形態(tài)、劑型、氣、味、引濕性、沉淀、溶解度 （二）、包衣制劑：觀察除去包衣的顏色。 （ 三）、軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。 （ 四）、口服液、注射液觀察原包裝內(nèi)的顏色 （五）、在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量不變者可描述變化前后的性狀。例1：分清五淋丸：本品為白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。例2：生脈飲：本品為黃棕色至淡紅棕色的澄清液體，久置可有微量渾濁。氣香、味酸、甜、微苦。例3、利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色的顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。例4、消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色；味苦。例5、地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦

13、。例6、注射用雙黃連（凍干）：本品為黃棕色無定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味苦、澀。七、鑒別七、鑒別 （一）、鑒別藥味數(shù)選擇 1.單味制劑，沒有選擇余地。 2.復(fù)方制劑: 按照君、臣、佐、使、依次選擇 3.首選君藥、貴重藥、毒劇藥。 4.對(duì)每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo)準(zhǔn)的盡量多的藥味，但最少也要過1/3藥味。 5.有顯微鑒別的可同時(shí)進(jìn)行其他鑒別 6、有原粉入藥者，應(yīng)有顯微鑒別。(二)、鑒別方法 1.顯微（有原粉入藥的）。 2.理化（應(yīng)用較少）。 3.光譜(UV、IR、NMR） 4.色譜(HPLC、GC、TLC、PC） 5.其他(PAG、DNA、 X衍射、熱分析）（三）、顯微鑒別 1.優(yōu)點(diǎn)

14、:方便、直觀、迅速、設(shè)置簡(jiǎn)單、通用。 2.原粉入藥一般要有顯微鑒別。 3.收載情況：2000年版藥典一部 中藥材329贈(zèng)7 (32295) 制劑226贈(zèng)11 (21595) 中藥材占59% 、 制劑28%（2000年版） 4、收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性（機(jī)率）：大黃（大簇晶）、人參簇晶（少）、人參（樹脂道）、甘草（晶鞘纖維）、半夏（草酸鈣針晶束）、厚樸（纖維壁厚、波浪狀） 5.缺點(diǎn)與不足，結(jié)果不易判斷，陰性難判、陽(yáng)性較易判。 原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。 表5 中國(guó)藥典95、2000年版收載主要項(xiàng)目比較表（中藥材）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別3293227理化鑒

15、別2254-252薄層鑒別22815078水分49427雜質(zhì)24240膨脹度330總灰分89809酸灰28809其他檢查63558浸出物583721含量測(cè)定17010565表5 中國(guó)藥典95、2000年版收載主要項(xiàng)目比較表（中藥制劑）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別22621511薄層鑒別374(584項(xiàng))267(414項(xiàng))107(170項(xiàng))其他鑒別20918227含量測(cè)定1385286 6.新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者，應(yīng)該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明中說明理由。（四）理化鑒別 1，收載原則: 靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡(jiǎn)便、快速。 2,收載現(xiàn)狀:見 表5,應(yīng)用越來

16、越少。原因:干擾大，結(jié)果難判斷。 3,巧用理化鑒別A.升華法: 冰片（理化、TLC）B.氣相反應(yīng): 苦杏仁（苦味酸反應(yīng)）C.礦物藥 白礬(kALSO4) 、 海螵哨(Ca+),石膏（CaSO4)、石決明(CaCO3)。泡沫反應(yīng)泡沫反應(yīng),生物堿沉淀反應(yīng)生物堿沉淀反應(yīng),三氯化鐵反應(yīng)三氯化鐵反應(yīng),蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。 (五)色譜鑒別（TLC） 1、概況：新藥研究、CP、BP, USP、JP廣泛應(yīng)用 CP中收載情況見表5: CP,85版-70(10.6%) CP,90版-161(20.5%) CP,95版-521(668) CP,2000版-602(812) JP,92版-50

17、(25%) 2、吸附劑(或載體)： 硅膠G、硅膠GF254、硅膠H、硅膠HF254硅膠G-CMC（0.1-0.5%）硅膠G-NaAc、硅膠G-NaOH(1%)。厚度(0.25-0.5mm)。 3、對(duì)照品選擇：A.化學(xué)對(duì)照品， 芍藥苷、人參皂苷Rg1、 Re1、 Rb1。B.對(duì)照藥材 人參、三七、黃連、當(dāng)歸C.提取物 銀杏葉提取物D.總成分（最好有效成分） 總皂苷、總黃酮 4、應(yīng)用 單用化學(xué)對(duì)照品或其它。 多用化學(xué)+藥材、化學(xué)+提取物、化學(xué)+總成分 一般都要使用對(duì)照品。 例外：白術(shù)-蒼術(shù)醇（桃紅色）。舉例：黃連（小檗堿+黃連藥材） 西洋參（Rg1、 Re1、 Rb1 藥材）苦參（苦參堿+藥材）

18、當(dāng)歸、川芎共存時(shí)（當(dāng)歸、川芎）CP2000版收載：化學(xué)對(duì)照品208（六六六有四個(gè)構(gòu)體）， 中藥材對(duì)照品152種5、新藥報(bào)批出現(xiàn)的問題：A.缺少陰性對(duì)照 B.陰性對(duì)照不規(guī)范、陰性對(duì)照出現(xiàn)不應(yīng)有的斑點(diǎn)C.多來源藥材應(yīng)比較TLC圖是否一致性 ：甘草(烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽（四個(gè)來源）D.斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失真，特征斑點(diǎn)難以觀察（柴胡、黨參）。E.背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)。F.顯色劑選擇不當(dāng)、應(yīng)首選專用顯色劑。如AICI3，碘化鉍鉀，茚三酮（麻黃堿，氨基酸）、如不理想再選通用顯色劑如10%硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。（熒光顯色有價(jià)值或碘蒸氣+熒光法。）G

19、.口服液用非極性溶媒(乙醚、氯仿）提取、進(jìn)行TLC，這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不宜選用。樣品本身為提取物不必用索氏提取，費(fèi)工費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。顆粒劑中生物堿 直接用堿性氯仿（乙醚）提取，不如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。H.彩照不符合要求：Rf值不一致，對(duì)照品斑點(diǎn)太、樣品斑點(diǎn)很小。顏色不符合要求（黃連素、延胡素乙素斑點(diǎn)非黃色）。一張照片僅有一個(gè)批號(hào)樣品（應(yīng)三個(gè)批號(hào)）。最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國(guó)家沒有明文規(guī)定不讓用。6、樣品常用純化方法液-液率?。?）有機(jī)酸（阿魏酸）（L-L） （2）生物堿（延胡素乙素） （3）苷類（皂苷） 液-固率取 （1）中性氧化鋁柱（芍藥苷

20、、 乳疾靈 （L-S) 逍遙丸 ） （2）聚酰胺柱（黃酮） （3）大孔吸附樹脂柱（皂苷）D101、D201 （4）硅烷鍵合硅膠柱C8、C18 （ 氨基酸、苷類 ） （六）光譜鑒別法（1）紫外光譜法 原理：吸收的疊加。 應(yīng)用：對(duì)于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性、（CP00.519)復(fù)方丹參滴丸水液283nm最大吸收 （2）紅外光譜（指紋圖譜）原理:各化合物化學(xué)鍵能級(jí)躍遷的綜合結(jié)果。應(yīng)用：較少、報(bào)道較多、建議收載、信息量，對(duì)樣品要求高：銀黃葉口服液、復(fù)方丹參注射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性八、浸出物、總固體（一）、必要性：能夠反應(yīng)量效關(guān)系的重要指標(biāo)，新藥研究，國(guó)家藥典均重視該項(xiàng)目。（二）、內(nèi)容： a、乙醇浸出

21、物 b、正丁醇浸出物（了解成分，有針性） c、乙醚浸出物（三）、設(shè)立條件 1.在沒有可行的含量測(cè)定方法時(shí)可單上。 2.在含量低于萬(wàn)分之一時(shí)，應(yīng)同時(shí)上。 3.在含量偏低時(shí)可以上，建議上。國(guó)家鼓勵(lì)含量測(cè)定與浸出物項(xiàng)并存。 4.酒劑可制定總固體項(xiàng)目。九、檢查九、檢查（一）制劑通則：中藥制劑的劑型很多、每個(gè)制劑都有檢查項(xiàng)的要求，中國(guó)藥典收載制劑23種見表6表6 CP2000年版一部收載制劑一覽表劑型CP95CP2000增加合計(jì) 劑型CP95CP2000增加總計(jì)丸2055210膏劑44片471458膠劑33散49150軟膏劑213顆粒劑171229注射劑112合劑171027錠劑22膠囊6915滴丸劑1

22、1浸出流浸膏1010茶劑22糖漿劑819栓劑11煎膏劑77滴眼劑11酊劑325其他55酒劑55舉例 1.顆粒劑 粒度不得過8.0% 溶化性應(yīng)符合規(guī)定 水分不得過5.0% 裝量差異應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0或1.0g以上10%1.0g以上至1.5g8%1.5g以上至6g7%6g以上5%（二）、（二）、.環(huán)境污染引入雜質(zhì) 重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅、新藥研究必做重金屬、砷鹽考察：10PPm、2PPm以下。（三）三）、水分、干燥失重、總灰分、酸不溶性灰分、熾灼殘?jiān)ㄋ模?微生物限度、活螨。（五）、雜質(zhì)檢查、摻偽（土大黃素、人參）（六）、有毒物質(zhì)的限度檢查 如附子（烏頭堿）制川烏、制草烏

23、、農(nóng)殘量、（七）、新藥研究的要求 應(yīng)提供三批以上完整的檢查數(shù)據(jù)。對(duì)于重金屬、砷鹽、含量偏高的要列入正文限度。新制劑可增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目.十、含量測(cè)定十、含量測(cè)定（一）含量測(cè)定項(xiàng)目的選擇（一）含量測(cè)定項(xiàng)目的選擇（1）藥味的選擇 首選君藥、依次臣藥 處方中含有毒劇藥 應(yīng)設(shè)兩個(gè)含量測(cè)定 處方有貴重藥 首選貴重藥（人參、三七、熊膽）。如：君藥無合適含量測(cè)定方法，可依次遞選，劇毒藥：馬錢子、生川烏、生草烏、蟾酥、斑蝥。應(yīng)制定含量限度范圍。 (2)處方中有白、赤芍，當(dāng)歸、川芎；黃連、黃柏；枳實(shí)、枳殼。一般不選擇含量項(xiàng)，但當(dāng)為君藥應(yīng)選。如果沒有其他可選擇也可以選。（3）中西藥復(fù)方制劑，應(yīng)有兩個(gè)含量測(cè)定，必需建

24、立西藥的含量項(xiàng)。（4）當(dāng)復(fù)方制劑含量限度低于萬(wàn)分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測(cè)定或再增加一個(gè)含量項(xiàng)。(二）含量測(cè)定方法選擇二）含量測(cè)定方法選擇1、(1)HPL C（2）GC （3）TLCS （4）UV（比色法） （5）HPCE（6）容量法（7）N測(cè)定法（8）原子吸收（9）其他（SFE-SFC）2、新藥研究中應(yīng)用最大的HPLC、 TLCS 、UV、 GC 3、HPLC CP2000版中 收載105個(gè)，佔(zhàn)34%(308)，增9倍。CP95中收載11個(gè)占7%（157）4、TLCS也較多品種應(yīng)用，僅次于HPLC法CP 95 版 17 CP2000版. 56個(gè)（17.3%)5、UV(比色）CP2000版 50個(gè)

25、（三）含量測(cè)定方法學(xué)考察（三）含量測(cè)定方法學(xué)考察1、提取方法選擇、提取方法選擇 （1）.冷浸法（需時(shí)較長(zhǎng)） （ 2）.熱回流（含原粉可用） （ 3）.索氏提?。ê劭捎茫?（ 4）.超聲波處理(常用w、Hz）舉例.雙黃連栓 超聲20分鐘 。 仲景胃靈丸 超聲20分鐘 。 全天麻膠囊 超聲30分鐘 。 利咽解毒顆粒超聲20分鐘 。 乳疾靈顆粒 超聲20分鐘。 金水寶 超聲20分鐘 (W=250 HZ33 ) 。 腫節(jié)風(fēng) 超聲10分（W=300 25Hz）2、提取液取舍方法、提取液取舍方法 （ 1）.全量法(索氏） （ 2）.半量法（超聲、冷浸、熱回流)3、提取條件選樣、提取條件選樣 提取方法

26、、 溶劑、時(shí)間、溫度、pH、可采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選、與經(jīng)典法對(duì)比。4、分離純化去雜質(zhì) 純化目的 ：去除雜質(zhì)干擾 A. UV（比色法）、樣品、對(duì)照品吸收曲線基本一致最大吸收波長(zhǎng)在 2nm以內(nèi)。 B .TLCS、背景清晰、斑點(diǎn)分離度合格。 C.HPLC保護(hù)柱減少污染，使分離度1.5，有時(shí)不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心通口服液；純化方法請(qǐng)參考鑒別 項(xiàng)。 4、測(cè)定條件選擇、測(cè)定條件選擇 (1)UV法(比色法)入max、顯色劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度。 (2)TLCS.入S.入R選擇，薄層板，展開系統(tǒng)、顯色劑等。 （3）HPLC.：檢測(cè)器：UV、示差、蒸發(fā)光散射。色譜柱（C18）、流動(dòng)相配比，理論板數(shù)、分離

27、度，拖尾因子。 （4）GC：固定相、涂布濃度、柱溫、理論板數(shù)525、陰性對(duì)照、陰性對(duì)照：制備陰性對(duì)照 （1） HPLC：在待測(cè)成分保留時(shí)間處無色譜峰。（2） TLCS：在待測(cè)成分斑點(diǎn)相應(yīng)位置無斑點(diǎn)。 （3） GC：同HPLC （4） UV、（比色法）在樣品最大吸收處，陰性無吸收或吸收很?。ㄉ儆?%）可認(rèn)為無干擾。6.線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線） （1）UV（比色法）目的確定濃度和吸收度的線狀關(guān)系和線性范圍，確定取樣量、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照計(jì)算含量。提供操作曲線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)（R0.999以上） （2）HPLC 目的：確定線性 關(guān)系和范圍、確定進(jìn)樣量。提供工作曲線，回歸方程、

28、 R在 0.999以上。 （3）TLCS 目的：確定Sx，確定線狀關(guān)系和范圍、直線是否過原始、選用一點(diǎn)法或兩點(diǎn)法計(jì)算。提供操作曲線，回歸方程。R在0.998以上。7.穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察 目的選擇最佳測(cè)定時(shí)間 （1）紫外（比法） 12h 穩(wěn)定 （2）HPLC 24h 穩(wěn)定性 （3）TLCS 13h 穩(wěn)定性 （4）GC 12h以上 穩(wěn)定性8、精密度、精密度 a. UV(比色)測(cè)同一供試品5次(對(duì)照品)以上 b. HPLC 測(cè)同一供試品（對(duì)照品）5次以上 c . GC 同HPLC。 d. TLCS 同一斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì) 同板不同斑點(diǎn)（5個(gè)）以面積計(jì) 異板5個(gè)斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)求RSD%9、重

29、現(xiàn)性、重現(xiàn)性 測(cè)同一批號(hào)5個(gè)樣品以上.提供取樣量（批號(hào)）、測(cè)定結(jié)果，RSD%10.加樣回收率試驗(yàn)加樣回收率試驗(yàn) (1)取樣 半量+純品、依法測(cè)定 使在線性范圍內(nèi) （2）方法 a.加樣法 b陰性加樣法 c.加藥材法，應(yīng)選a法。 （3）計(jì)算方法A.樣品中所含成分 B.加入純品量 C.測(cè)定量%100BA-C加樣回收率少用加樣回收率另有%(100BAC （四）、含量測(cè)定常見問題（四）、含量測(cè)定常見問題 A.采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度。 B.UV（比色法）中，樣品、對(duì)照品吸收曲線，入max位置在2nm，可用。如不一致，方法不成立 C.計(jì)算分光法一般不收載中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因干擾因素不定

30、，現(xiàn)HPLC、TLCS的應(yīng)用，可代替計(jì)算分光法 D.回收率試驗(yàn)、加入對(duì)照品太遲，沒有參與提取純化，不符合要求。E.選對(duì)照品時(shí)，總成分不能做對(duì)照品、因組成不固定。（西洋參總皂苷（三七總苷）F.樣品中含有多種不同來源的同一類成分，不能依某種對(duì)照品測(cè)總含量（如皂苷）人參、知母、黃芪、赤芍。黃芪甲苷，人參皂苷Re、Rg1。（五）、含量限度（五）、含量限度 （ 重要、關(guān)鍵）重要、關(guān)鍵）A. 制定10批20個(gè)數(shù)據(jù)（中試）取最小含量為限度或去掉一個(gè)最低含量，取第二個(gè)最小含量為限度，或最低含量的90%。B.含量限度表示法 (1)mg/片 (2)膠囊mg/粒(軟膠囊、硬膠囊) (3)水蜜丸、小蜜丸、水丸mg/g

31、 (4)大蜜丸mg/丸 (5)滴丸mg/丸(按丸服用) (6)口服液（合劑）mg/支（mg/ml或 % ） (7)顆粒劑mg/袋 (8)糖漿劑mg/ml或%） (9)微丸mg/g (10)酊劑（mg/ml或%） (11)浸膏（%） (12)散劑袋 (13)注射劑mg/ml 有毒成分應(yīng)制定含量限度范圍，華 山參 片有毒性，含生物堿以莨菪堿計(jì) 應(yīng)為標(biāo)示量的8.0-12.0%。十一、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)十一、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）、（一）、中藥注射劑的新藥類別：一類（單體成分），二類（藥材、有效部位），四類（小水針，粉針，大輸液互相改變，不改變給藥途徑）。原劑型未按二類新藥作臨床研究，應(yīng)按二類新

32、藥上二期臨床，申請(qǐng)?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間，作四期臨床試驗(yàn)。按新的藥品注冊(cè)辦法，沒有規(guī)定注射劑的類別。（二）、名稱 ： 粉針劑稱；“注射用”，液體針劑稱：“ 注射液”“滴注液”（三）、處方 A 少而精，B組成，單方，復(fù)方，有效成分，有效部位，C藥味 ，復(fù)方可有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。（四）、制法 應(yīng)提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成1000個(gè)制劑單位。A 詳述制備工藝全過程（以有效部位，有效成分為組分）或附國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 。以凈藥材為組分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) ，有害有機(jī)溶劑的檢查。B附加劑應(yīng)慎重加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)C溶劑容器應(yīng)符合藥用要求（五）、形狀 應(yīng)描述顏色，狀態(tài)等，同批顏色必一致，不同批顏色應(yīng)在一定色差范

33、圍，不宜過深。（六）、鑒別 選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目。原則上，各組份的鑒別均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7、檢查、檢查 參見 中國(guó)藥典現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目，并根據(jù)不同給藥方法的要求，研究考察以下項(xiàng)目。A、色澤、色澤 ，色差應(yīng)不超過1個(gè)色號(hào) , B 、PH值值 應(yīng)在4.09.0，同一品種應(yīng)不超過2.0,C 、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì) 1ml加30%磺基水楊酸試液1ml,5分鐘,不得出現(xiàn)混濁或沉淀,也可加鞣酸。D、鞣質(zhì)鞣質(zhì) 1ml加1 %蛋清生理鹽水5ml,10min,不得出現(xiàn)混濁和沉淀E、樹脂、樹脂，5ml加鹽酸1滴，30min應(yīng)無樹脂狀物產(chǎn)生。 F、 草酸鹽草酸鹽 靜脈注射液 2ml、 PH5-6加

34、3 %氯化鈣溶液23滴， 10min,不得出現(xiàn)混濁或沉淀。G、 鉀離子鉀離子 2ml ,炭化、灰化，加稀醋酸，以法測(cè)定。（1mg/ml）H、重金屬、重金屬10ppm I、砷鹽、砷鹽2ppmJ、枳燒殘?jiān)?不得過1.5%(g/ml)K、水份、 按中國(guó)藥典水份測(cè)定法第三法。L、異常毒性。M、溶血試驗(yàn)N、刺激性試驗(yàn)O、過敏試驗(yàn)。 9、總固體測(cè)定 （mg / g ）10、含量測(cè)定、含量測(cè)定a 、以有效部位為組分配制的注射劑：測(cè)定單一成、以有效部位為組分配制的注射劑：測(cè)定單一成分、分、 或指標(biāo)成分和該有效部位的含量，或指標(biāo)成分和該有效部位的含量，有效部位的含量不少于總固體的70%，（靜脈用不少于80%，）

35、應(yīng)扣除調(diào)節(jié)滲透壓附加劑的量。如有效部位測(cè)定有干擾，可測(cè)單一成分。按平均值比例折算成有效部位量?？偣腆w、單一成分、有效部位均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。B 、依凈藥材為組分配制的注射液，應(yīng)測(cè)定有效成分、指標(biāo)成分和總類成分。所測(cè)成分的總含量應(yīng)不低于總固體的20%（靜脈用不低于25%），調(diào)滲附加劑扣除。C有效成分、有效部位為組分的注射劑的含量均以標(biāo)示量的上下限范圍表示，以凈藥材為組分的注射劑含量以限度表示。D、含有毒性藥味時(shí)，必須制定有毒成份的限量范圍。E 處方中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測(cè)定化學(xué)藥品的含量，由總固體中扣除，不計(jì)算含量測(cè)定的比例數(shù)中。F處方中凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含量測(cè)定均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，應(yīng)與成品含量相適應(yīng)，必要時(shí)