淺談遺傳流行病學

1、淺談遺傳流行病學淺談遺傳流行病學1n第一節(jié)第一節(jié) 概述概述n第二節(jié)第二節(jié) 研究方法研究方法n第三節(jié)第三節(jié) 遺傳性疾病預防遺傳性疾病預防1n孟德爾定律孟德爾定律 顯性原則：相對性狀是受一對等位基因控制的，這些基因之間存在著顯性和隱性的關系。顯性原則：相對性狀是受一對等位基因控制的，這些基因之間存在著顯性和隱性的關系。 分離定律：等位基因是在配子形成的時候開始分裂的，其中只有一個等位基因被分配到配子分離定律：等位基因是在配子形成的時候開始分裂的，其中只有一個等位基因被分配到配子中去。中去。n 等位基因：位于一對同源染色體上相同位置等位基因：位于一對同源染色體上相同位置 的一對決定同一性狀的基因。的

2、一對決定同一性狀的基因。1n1.定義：定義： genetic epidemiologygenetic epidemiology 研究與遺傳有關的疾病在人群的分布、病研究與遺傳有關的疾病在人群的分布、病 因以及制訂預防和控制對策的學科。因以及制訂預防和控制對策的學科。主要任務（主要任務（1）疾病是否具有家族聚集性）疾病是否具有家族聚集性 （2）產生家族聚集性的原因）產生家族聚集性的原因 （3）疾病在家系中的傳遞方式）疾病在家系中的傳遞方式 （4）提出疾病的預防策略和措施）提出疾病的預防策略和措施1 蠶豆病蠶豆病 半乳糖血癥半乳糖血癥 糖尿病糖尿病 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 高血壓高血壓 脊灰脊灰 血

3、友病血友病 唇裂唇裂 腭裂腭裂 腫瘤腫瘤 白喉白喉 外傷外傷 由遺傳決定由遺傳決定基本由遺傳決定基本由遺傳決定多因子遺傳多因子遺傳基本由環(huán)境決定基本由環(huán)境決定1 n單基因病單基因病: 由單個基因或一對等位基因的缺陷或突變引起。由單個基因或一對等位基因的缺陷或突變引起。 如：軟骨發(fā)育不全，苯丙酮尿癥如：軟骨發(fā)育不全，苯丙酮尿癥n多因子疾病多因子疾病: 受多對基因控制并易受環(huán)境因素影響的疾病。受多對基因控制并易受環(huán)境因素影響的疾病。 如：高遺傳度（唇腭裂），低遺傳度（冠心如：高遺傳度（唇腭裂），低遺傳度（冠心 病、腫瘤）病、腫瘤）n染色體?。簲?shù)目異常、結構異常染色體病：數(shù)目異常、結構異常 。 如：

4、如：21三體綜合征三體綜合征 1一、研究目的一、研究目的n遺傳病的傳遞方式與遺傳多態(tài)性遺傳病的傳遞方式與遺傳多態(tài)性n遺傳與環(huán)境因素的相對意義遺傳與環(huán)境因素的相對意義n遺傳易感性、診斷、治療與預防遺傳易感性、診斷、治療與預防n再發(fā)危險性估計再發(fā)危險性估計n其他分析：基因定位，主基因作用研究等其他分析：基因定位，主基因作用研究等1 1. 來源：來源：n 家系調查家系調查: 先證者（先證者（proband）：家庭中不依賴其他成員被獨立檢出的病例）：家庭中不依賴其他成員被獨立檢出的病例n 一般群體調查一般群體調查n 特殊群體調查特殊群體調查n 常規(guī)記錄資料常規(guī)記錄資料 2. 收集方法：同其他方法收集方

5、法：同其他方法 注意問題：頻率計算：以出生數(shù)為基數(shù)注意問題：頻率計算：以出生數(shù)為基數(shù) 調查方式和內容調查方式和內容1（一）疾病分布特征的描述與分析（一）疾病分布特征的描述與分析（二）家族聚集性分析：（二）家族聚集性分析： 1. 患者親屬的發(fā)病率高于一般人群患者親屬的發(fā)病率高于一般人群 2.患者親屬的患病率或發(fā)病率高于對照親屬或普通病人患者親屬的患病率或發(fā)病率高于對照親屬或普通病人 3. 與患者血緣關系越近發(fā)病率越高與患者血緣關系越近發(fā)病率越高 4. 數(shù)量性狀親屬對之間的相關大于非親屬對數(shù)量性狀親屬對之間的相關大于非親屬對 不能區(qū)分是遺傳因素還是環(huán)境因素所致不能區(qū)分是遺傳因素還是環(huán)境因素所致 1

6、 同卵雙生子（同卵雙生子（monozygotic twin, MZ）: 基因相同基因相同 異卵雙生子異卵雙生子 (dizygotic twin , DZ)：同兩次妊娠：同兩次妊娠 判斷遺傳因素與環(huán)境因素的作用判斷遺傳因素與環(huán)境因素的作用 ： 相似環(huán)境：異卵雙生性狀相同相似環(huán)境：異卵雙生性狀相同 環(huán)境因素環(huán)境因素 異卵雙生性狀差異異卵雙生性狀差異 遺傳因素環(huán)境遺傳因素環(huán)境 不同環(huán)境：同卵雙生性狀差異不同環(huán)境：同卵雙生性狀差異 環(huán)境因素環(huán)境因素 同卵雙生性狀相同同卵雙生性狀相同 遺傳因素遺傳因素1同病率計算：同病率計算： 雙生子中某病或性狀的一致性雙生子中某病或性狀的一致性 同病率同病率= C 1

7、00 C+D （C:性狀一致的對子數(shù)性狀一致的對子數(shù) D：性狀不一致的對子數(shù)）：性狀不一致的對子數(shù)）1（四）養(yǎng)子和半同胞分析（四）養(yǎng)子和半同胞分析 養(yǎng)子分析：遺傳與環(huán)境因素相對作用的大小養(yǎng)子分析：遺傳與環(huán)境因素相對作用的大小 半同胞分析：分析遺傳基因的來源半同胞分析：分析遺傳基因的來源（五）系譜分析（五）系譜分析 通過系譜圖分析遺傳方式等通過系譜圖分析遺傳方式等 符合孟德爾定律：單基因遺傳病符合孟德爾定律：單基因遺傳病 不符合：多基因遺傳病不符合：多基因遺傳病1 1. 分離分析分離分析(segregation analysis) 分離比：患者在同胞總數(shù)中所占的比例分離比：患者在同胞總數(shù)中所占的

8、比例 常染色體顯性：分離比常染色體顯性：分離比=1/2 常染色體隱性：分離比常染色體隱性：分離比=1/4 研究程序：收集資料、估計分離比、研究程序：收集資料、估計分離比、 比較理論與實際分離比的符比較理論與實際分離比的符 合程度合程度1n常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳：分離比分離比=1/2 特點：患者雙親至少一個是患者；雙親無病，子女中無患者；患者子女約一半發(fā)??；發(fā)病與性別無關；特點：患者雙親至少一個是患者；雙親無病，子女中無患者；患者子女約一半發(fā)??；發(fā)病與性別無關；遺傳性狀不會跳代。遺傳性狀不會跳代。1常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 分離比分離比=1/4特點：一般患者雙親表現(xiàn)均正常，但都

9、是致病基因攜帶者；散發(fā)；同胞中約特點：一般患者雙親表現(xiàn)均正常，但都是致病基因攜帶者；散發(fā)；同胞中約1/4發(fā)病，男女機發(fā)病，男女機會均等；近親婚配其后代發(fā)病概率顯著增高。會均等；近親婚配其后代發(fā)病概率顯著增高。1 例例：常顯為例（分離比為常顯為例（分離比為1/2） 正常正常 患病患病 合計合計 O 108 127 235 （E - O）2 E 117.5 117.5 235 X2 = = 1.536 E 結論：符合常染色體顯性遺傳結論：符合常染色體顯性遺傳調查調查100個軟骨發(fā)育不全家庭，父母一方患病者，子女個軟骨發(fā)育不全家庭，父母一方患病者，子女235人中人中127人患人患病。病。 1n以群體

10、為對象，估計群體中疾病的基因及基因型頻率。以群體為對象，估計群體中疾病的基因及基因型頻率。nHardy wenberg 平衡平衡 在極大的群體中，一定條件下基因頻率保持不變。在極大的群體中，一定條件下基因頻率保持不變。 平衡條件：平衡條件：群體極大；群體極大； 隨機婚配、非近親隨機婚配、非近親 無選擇無選擇 無基因突變或達平衡無基因突變或達平衡1n一對等位基因一對等位基因A和和a，群體中的頻率各為，群體中的頻率各為p和和q ， p+q=1，隨機婚配時子代基因型及其，隨機婚配時子代基因型及其頻率為：頻率為： A（p） a（q） A（p） AA（pp） Aa（pq） a（q） Aa（pq） aa（

11、qq） 即為二項分布（即為二項分布（p+q）2的展開式的展開式1n根據(jù)群體調查，黑酸尿癥發(fā)病率（根據(jù)群體調查，黑酸尿癥發(fā)病率（x）為）為1/100萬，由于該病為一種常染色體隱性遺傳，萬，由于該病為一種常染色體隱性遺傳，因此發(fā)病者的基因型均為純合子（因此發(fā)病者的基因型均為純合子（q2）。根據(jù)平衡定律：）。根據(jù)平衡定律： x = q2 =0.000001, q =0.001 顯性基因頻率顯性基因頻率 p=1-q1 2pq=2 1 0.001=0.002 由此可見，該病發(fā)病率雖僅為由此可見，該病發(fā)病率雖僅為1/100萬，但群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達萬，但群體中雜合子即隱性基因攜帶者的頻率達

12、1/500。11. 遺傳度遺傳度 heritability, h2 定義：在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度定義：在多因子遺傳病中，遺傳對易患性所起作用的大小程度 因遺傳因素引起的差異因遺傳因素引起的差異 h2 = （遺傳因素（遺傳因素+環(huán)境因素）引起的差異環(huán)境因素）引起的差異 特點：是特點：是群體參數(shù)群體參數(shù)而非個體指標而非個體指標, 且在且在510代內保持相對穩(wěn)定代內保持相對穩(wěn)定12. 遺傳度估計方法遺傳度估計方法（1）Falconer 法估計遺傳度法估計遺傳度 （2） 雙生子法估計遺傳度雙生子法估計遺傳度1 易患性易患性閾值模型閾值模型 liability - thresh

13、old modelliability - threshold model易患性：在多基因遺傳病中，遺傳和環(huán)境因素共同作用易患性：在多基因遺傳病中，遺傳和環(huán)境因素共同作用 決定個體是否易患某病的程度。這種屬性變量決定個體是否易患某病的程度。這種屬性變量 稱為易患性。稱為易患性。閾值：易患性超過一定限度即患病，此值為閾值。閾值：易患性超過一定限度即患病，此值為閾值。閾值模型：病人親屬易患性平均值比一般人群易患性平均閾值模型：病人親屬易患性平均值比一般人群易患性平均 值更接近閾值。值更接近閾值。1qra1A = A = 樣本中患者數(shù)，樣本中患者數(shù)，N=N=樣本數(shù)樣本數(shù) 患病率患病率 = q = A

14、/ N= q = A / N， p = 1 -qp = 1 -qX = X = 人群易患性均值距離閾值的正態(tài)離差人群易患性均值距離閾值的正態(tài)離差a =a =人群易患性均值與患者易患性均值的正態(tài)離差人群易患性均值與患者易患性均值的正態(tài)離差b = b = 先證者與親屬的回歸系數(shù)先證者與親屬的回歸系數(shù)g = g = 一般人群一般人群ra= ra= 患者親屬患者親屬b = ( Xg Xra )/ab = ( Xg Xra )/ag gR = R = 親緣系數(shù)：一級親緣系數(shù)：一級=1/2=1/2，二級，二級=1/4=1/4，三級，三級=1/8=1/81則：則：nh2= b/R b的方差的方差v =(1/

15、a) g2 (p/a2A) nh2的標準誤的標準誤S（h2）=2v （一級親屬）（一級親屬） =4v （二級親屬）（二級親屬） =8v （三級親屬）（三級親屬）nh2加權均值加權均值: 根據(jù)各級親屬遺傳度根據(jù)各級親屬遺傳度nh2加權均值的標準誤加權均值的標準誤1 群體頻率群體頻率 = 0.1%，查表，查表Xg =3.090, ag = 3.367 一級親屬頻率一級親屬頻率 = 35/1777=1.97%，查表，查表，Xra=2.060, ara=2.426 b = (Xg-Xra) / ag =(3.090- 2.060) / 3.367=0.306 h2=2b =61.2% , v =(1/

16、a) g2 (p/a2A) =0.00042 S(h2)= 2v = 4.1% 1n對質量性狀的多因子遺傳病對質量性狀的多因子遺傳病 先計算同病率，遺傳度為：先計算同病率，遺傳度為： CMZ CDZ h2 = 1 CDZ CMZ ：同卵雙生子同病率同卵雙生子同病率 CDZ：異卵雙生子同病率異卵雙生子同病率 S(h2)計算略計算略例：精神分裂癥，例：精神分裂癥，30對單卵雙生共同發(fā)病對單卵雙生共同發(fā)病24對，對，26對異卵雙生共同發(fā)病對異卵雙生共同發(fā)病3對，求遺傳度。對，求遺傳度。 CMZ24/300.8 CDZ 3/26=0.12 遺傳度（遺傳度（0.80.12）/(1-0.12)=77% 1

17、一、遺傳病篩檢一、遺傳病篩檢 考慮：適宜的篩檢方法、治療方法、較好的治療效果考慮：適宜的篩檢方法、治療方法、較好的治療效果 蠶豆病，苯丙酮尿癥蠶豆病，苯丙酮尿癥二、致病基因攜帶者二、致病基因攜帶者 定義：表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質，并能定義：表現(xiàn)型正常，但攜帶致病遺傳物質，并能 傳遞給子傳遞給子 代使其發(fā)病。代使其發(fā)病。 帶有隱性致病基因者；帶有平衡易位染色體者；帶有顯性致病基因但未外顯或遲發(fā)外顯者帶有隱性致病基因者；帶有平衡易位染色體者；帶有顯性致病基因但未外顯或遲發(fā)外顯者1三、婚姻、生育中的遺傳預防三、婚姻、生育中的遺傳預防 避免近親結婚；計劃生育與優(yōu)生避免近親結婚；計劃生育與優(yōu)生四、

18、監(jiān)測四、監(jiān)測 環(huán)境檢測；遺傳物質檢測；疾病檢測環(huán)境檢測；遺傳物質檢測；疾病檢測1 (一一) 內容：明確是否為遺傳病及遺傳方式內容：明確是否為遺傳病及遺傳方式 估計患者親屬再發(fā)風險，估計患者親屬再發(fā)風險， 對預防、治療及婚姻、生育等予以指導。對預防、治療及婚姻、生育等予以指導。（二）再發(fā)風險的估計（二）再發(fā)風險的估計 1. 1. 單基因遺傳病單基因遺傳病 根據(jù)：孟德爾定律根據(jù)：孟德爾定律 BayesBayes逆概率定律逆概率定律 2. 2. 多因子遺傳病多因子遺傳病 1 1. 患者一級親屬發(fā)病率與遺傳度和一般群體發(fā)病率有一定的關系患者一級親屬發(fā)病率與遺傳度和一般群體發(fā)病率有一定的關系 患者一級親屬發(fā)病率患者一級親屬發(fā)病率 群體發(fā)病率群體發(fā)病率 遺傳度（遺傳度（%） 0.1 1 10 50 1 5 20 60 2 6 24 70 3 8 28 80 4 10 30 90 6 13 33 10