藥品質量標準指導原則(共8頁)

1、精選優(yōu)質文檔-傾情為你奉上第十五章 藥品質量標準的制訂 第一節(jié) 概述 一、藥品質量標準制訂的目的和意義 (一)、藥品質量標準是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定，是生產、供應、使用、管理等部門必須共同遵循的法定依據。 (二)、對發(fā)展醫(yī)藥事業(yè)，提高社會、經濟效益，促進國際交流等具有重要意義。 二、標準的分類 (一)、國家藥品標準：中國藥典，藥品標準（為法定標準） (二)、臨床研究用藥品質量標準 1、保證臨床用藥安全和臨床結論的可靠。 2、用于臨床研究用的藥品與實驗研究用的供試品是否為同一物質，并有相似的性質。 3、供給臨床試驗用的各批藥品是否有恒定的質量水平。 4、供給臨床的藥品是否能

2、代表或基本上代表今后放大投產的質量水平。 5、僅供研制單位與臨床試驗單位使用。 (三)、暫行或試行藥品標準 1、報試生產時-（經臨床試驗后）暫行藥品標準。 2、正式生產時-（經暫行藥品標準執(zhí)行兩年后）試行藥品標準。該標準執(zhí)行兩年后，如果質量好的再轉為國家標準。 3、臨床暫行試行法定標準 (四)、企業(yè)標準 1、高于法定標準。 2、常規(guī)檢驗中采用較簡易的方法來替代。 三、藥品質量標準制訂的原則 (一)、安全有效-堅持質量第一，從人民利益出發(fā)，結合生產實際和臨床使用實際情況，使制定的質量標準能真正反映藥品內在質量，對藥物療效影響大的或毒性較大的雜質應嚴格控制。 (二)、先進性-采用國內外新成果、新技

3、術、新方法，達到或超過國外標準，但也要考慮國內實際水平。 (三)、針對性-根據生產和使用情況，有針對性地規(guī)定檢查項目和確定合理的限度，并考慮使用要求。 (四)、規(guī)范化-按照國家藥監(jiān)局制訂的基本原則，基本要求，一般格式進行。 (五)、綜上所述，藥品質量標準的制訂必須體現：“安全有效、技術先進、經濟合理、不斷完善”的原則。 四、制訂藥品質量標準的基礎 (一)、文獻資料的查閱與整理。 (二)、了解有關研究資料，如：化學結構、理化常數，合成工藝，晶型，精制方法，制劑工藝，輔料等。 (三)、藥品質量標準制訂工作的長期性（臨床試驗、試生產，生產、銷售、使用），藥品質量標準不是固定不變的，隨著科學技術水平和

4、生產水平的提高，藥品質量標準也將相應提高。 第一節(jié) 藥品質量標準的主要內容 一、名稱-標準化 (一)、命名原則： 1、科學、明確、簡短，同類藥應盡量采用已確定的詞干命名。經國家藥監(jiān)部門批準，即為法定名（通用名）。 2、避免采用可能給患者以有關解剖學、生理學、病理學或治療學暗示的藥名。 3、外文名應盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專利藥名（INN）。 4、中文名應與外文名相對應，采用音譯、意譯、音意合譯?？刹殚喰l(wèi)生部藥典委員會編訂的“藥名詞匯”中的藥物基團的通用詞干。 5、化學名應按中國化學會編的“化學命名原則”命名。 6、鹽類藥品：酸名在前，鹽基在后。 7、天然藥物：外文名可采用來源命名，中文

5、名可結合植物屬種名命名。 8、制劑命名應與原料名一致。 9、復方制劑的命名可采用簡縮方法，也可按處方中的主藥命名。 例 氧氟沙星（Ofloxacin），本品為（土）-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3-de-1，4苯并惡嗪-6-羧酸。 馬來酸氯苯那敏（Chlorphenamine Maleate），本品為N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽 復方磺胺嘧啶片（Compound Sulfadiazine Tablets） 二、性狀 (一)、是藥品質量的重要表征之一。包括：藥物的外觀色澤、嗅味、溶解度、晶型、物理常數（

6、mp，bp，atD,相對密度，凝點，吸收系數，酸值，皂化值，羥基，碘值等） (二)、外觀指藥物的聚集狀態(tài)、晶形、色澤以及臭、味等性質。例如，藥典對無味紅霉素的描述為“本品為白色結晶性粉末；無臭，無味或幾乎無味”。對二巰基丁二鈉的描述為“本品為白色至微黃色的粉末；有類似蒜的特臭”。 (三)、此項目沒有嚴格的檢測方法和判斷標準，僅用文字作一般性的描述，但如果藥品的晶型、細度等對質量有較大影響須作嚴格控制時，應在檢查項下另作具體規(guī)定。有引濕、風化、遇光變質等與貯藏條件有關的性質，也應記述。 (四)、劇毒藥不作“味”描述。 三、晶型-不同的晶型可能會有不同的生物利用度，例無味氯霉素。不同的穩(wěn)定性和不同

7、的溶出速率等。區(qū)別晶型的最好方法是測定其x-射線衍射圖譜，以確定所報新藥的晶型歸屬。同時x-射線衍射圖譜作為基礎檔案資料之一，便于當該藥物由于合成、提取步驟以及制劑過程中的變動而發(fā)生藥效或生物利用度問題時進行追蹤研究。 如果mp或IR可以反映出晶型的區(qū)別，則可在質量標準中選用較簡易的方法進行控制。 四、溶解度是藥物的一種物理性質，在一定程度上反映了藥品的純度。因此不能照抄一般參考資料，必須進行試驗核實。藥典采用“極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶解、幾乎不溶或不溶”來描述藥品在不同溶劑中的溶解性能。 例 磺胺嘧啶 “在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶，在稀鹽酸中溶解

8、”。 五、物理常數 (一)、Mp-是多數固體有機藥物的重要物理常數，也是簡單而可靠的鑒別手段。中國藥典要求報告初熔與終熔，熔距一般為2-4 ，個別為6 。 (二)、雜質增加，熔點下降，熔距增大，構型不同，mp也不同。 (三)、在制訂標準時，首先應區(qū)別是否有分解現象，可采用差示掃描熱量法（DSC）測繪熱曲線。藥典規(guī)定熔融分解與非熔融分解樣品的升溫速度不同。 六、比旋度 (一)、在一定波長（589.3nm）與溫度（20?C）下，偏振光透過長1dm且每1mL中含有旋光性物質1g的溶液時測得的旋光度稱為比旋度。 (二)、tD = ×100 / C×L是反映手性藥物特性及其純度的主要

9、指標。 (三)、例 維生素C的比旋度測定： “取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋使成每1mL中約含0.10g的溶液，依法測定，比旋度為20.5至21.5。 七、吸收系數 (一)、在給定波長、溶劑和溫度等條件下，吸光物質在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度稱為吸收系數。用百分吸收系數（E1%1cm）表示： E1%1cm = A / C×L (二)、例 鹽酸甲氧明：“取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每1mL中約含30ug的溶液，照分光光度法，在290nm的波長處測定吸收度，吸收系數（E1%1cm ）為133141”。 (三)、吸收系數（E1%cm）的測定方法：精密稱取被測物對照品

10、適量（雙份），加溶劑溶解并定量稀釋成一定濃度的溶液，使溶液的濃度能滿足測得的吸收度介于0.60.8之間，然后精密吸取適量，用同批溶劑將溶液稀釋一倍，在規(guī)定波長分別將高低濃度的溶液于五種不同型號的紫外分光光度儀上以溶劑為空白測定各自的吸收度，并注明測定時的溫度。計算吸收系數（E1%cm）值，同一臺儀器測定二份間結果的偏差應不超過1%。對各臺儀器測得的E1%cm值進行統(tǒng)計，相對標準差應不超過1.5%，取平均值作為該藥物的吸收系數。 八、鑒別 (一)、方法選擇的原則與要求： 1、有一定的專屬性和靈敏度，且方法應簡便易行，IR，TLC，UV是目前應用較廣泛的方法，但化學法仍是有效的手段。 2、在制訂標

11、準時應采用化學法和儀器法相結合，一般選用2-4種方法進行鑒別試驗。 3、盡可能采用藥典中收載的方法。 (二)、化學法-常用的方法有氣體法，顏色法，沉淀法，衍生物制備法等。應避免操作復雜，結果難判斷或較難購得的試劑等方法。 (三)、IR法-通常采用KBr壓片法，對KBr 純度有要求外，還要注意干燥，鹽酸鹽藥物壓片時宜采用KCl壓片。 (四)、USP采用標準品對照法，BP， ChP則采用標準圖譜法。 (五)、UV法-專屬性雖不及IR，但使用較普遍，常用max、min、E1%cm、A1/A2等參數來表示。 (六)、色譜法-包括TLC，HPLC，GC。采用標準品對照法。 九、檢查 (一)、包括有效性、

12、均一性、安全性和純度要求。 (二)、制訂原則： 1、針對性-根據生產實際，工藝路線，藥品的理化性質，可能引入的雜質。 2、合理性-研究的項目要多，全面考察，然后根據具體情況確定是否訂入標準。 3、危害人體健康的雜質（如重金屬、砷）、影響藥品質量的雜質均要嚴格控制。 (三)、雜質的類別 1、一般雜質-根據大多數藥物的限度水平和生產實際情況制訂雜質限量。 2、特殊雜質-原料、中間體、副產物，是雜質檢查重點考察的內容。測定精制品，成品，粗品及以上特殊雜質，比較分析結果，確定成品中雜質來源，可能的雜質。 (四)、方法 1、色譜法（TLC， HPLC，GC） 2、層析條件的選擇： (1)、用精制品，成品

13、，粗品及可能的特殊雜質， (2)、用不同的流動相（展開劑）或固定相進行分析比較，找出合適的色譜條件。 (3)、檢出波長或方法的選擇 3、方法的靈敏度-雜質明確的，可采用將雜質對照品稀釋成一定濃度進行測定，求出檢測限，雜質不明確的，可將樣品稀釋成一定濃度（自身對照法、高低濃度法），測定樣品的檢測限。 4、方法的專屬性-將樣品、粗品、有關雜質，強烈破壞（光、熱、酸、堿、氧化劑）的樣品在相同色譜條件下測定，比較圖譜，評價方法的專屬性。 5、UV法-利用藥物與特殊雜質的吸收特征進行檢測。 制劑的雜質檢查項目-制劑中要檢查的雜質主要是制劑過程中產生的雜質及貯存過程中因分解而產生的雜質。 原料藥中的一般雜

14、質在制劑中不再作檢查，原料藥中的某些特殊雜質若在制劑過程中不會產生，則不再檢查。 考察輔料的影響-做空白試驗。 十、含量測定及其限度 (一)、方法-容量法、重量法、光譜法、色譜法、其他測定法等。 (二)、方法選擇的原則-含量測定數據是表示藥物純度的主要標志之一。應選擇專屬性強、準確、靈敏和簡便的方法。 (三)、原料藥（化學品） 純度高，含量限度規(guī)定嚴，應側重于測定方法的準確性，首選容量法，一般不提倡用紫外分光光度法。 (四)、制劑 含量測定應考察輔料對有效成分、有效成分相互間的干擾，首選專屬性高的方法，如色譜法。在無干擾情況下，也可采用分光光度法。 (五)、酶類藥物首選酶分析法 (六)、抗生素

15、類藥物首選HPLC法和微生物法 (七)、放射性藥物首選放射性測定法 (八)、對于一、二類新藥，可選擇兩種以上方法加以比較，選擇最為合理的方法訂入質量標準。 (九)、含量限度的確定-在制訂含量限度時應根據以下幾種情況綜合考慮： 1、根據不同的劑型 例 維生素B1含量限度 原料（口服）98.5% 原料（注射用） 99.0%， 片劑 90.0 -110.0%， 注射劑 93.0-107.0% 2、根據生產的實際水平 -從動植物中提取的藥物，其純度由提取分離的實際水平而定。 (1)、例 1 硫酸長春新堿，最初訂為92.0%，但隨著生產水平的提高，90版藥典以來改為95.0%-105.0%。 (2)、例

16、2 鹽酸罌粟堿提取方法成熟穩(wěn)定，含量訂為不得少于99.0%。 (3)、例3 基因工程藥物生白能（粉針）訂為標示量的85.0%-110.0%。 3、根據主藥含量多少 (1)、片劑主藥含量高的，一般訂為標示量的95.0%-105.0%； (2)、主藥含量居中的（1-30mg/片）一般為標示量的93.0%-107.0%。 (3)、主藥含量低的片劑（5-750ug/片），一般為標示量的90.0%-110.0%； (十)、分析方法的不同（原料藥） 1、容量分析 (1)、下限一般為98.5%或99.0%，非水滴定一般為98.0%或98.5%。上限一般不列出，根據藥典凡例規(guī)定不得超過101.0%。 (2)、

17、要求： 取樣量應滿足滴定精度要求（消耗滴定液約20ml）； 滴定終點判斷要明確，指示劑變色敏銳； 給出滴定度（每1ml滴定液相當于待測物mg數） 空白試驗校正。 (3)、比色法：通常訂為97.0%-103.0% (4)、紫外法：采用E1%cm法，通常訂為97.0%-103.0%， E1%cm值小于100的一般不宜采用。 (5)、色譜法：采用內標法或外標法定量，含量限度一般訂為98.0%-102.0%。 (十一)、含量測定中的方法學研究 不同分析方法，不同類別的樣品，要求考察的分析方法效能指標的項目、要求不同。 (十二)、容量分析 1、精密度，準確度測定 2、取原料藥精制品進行測定，平行操作至少

18、5-6份，相對標準差應不大于0.2%，回收率一般在99.7%-100.3%。 十三)、比色法-顯色條件（pH，溫度，顯色時間，顯色劑濃度等）的選擇，測定液的穩(wěn)定性，線性關系，精密度，回收率，專屬性等的考察。 含量計算一般采用標準對照法或標準曲線法。 (十四)、UV法-測定波長、溶劑的選擇， E1%cm值，線性關系，精密度，回收率，專屬性等的考察。 (1)、精密度 RSD不大于1 % -1.5%，回收率通常在98%-102%之間，線性分析時，系列溶液的濃度應控制吸光度在0.2-0.7之間，回歸方程r應大于0.999，截距應接近零。 (2)、如果是制劑，按標示量的80%-120%測定回收率，并考察

19、輔料對主藥測定的影響。 (十五)、HPLC法 色譜條件的選擇（檢測波長，流動相組成、pH值及流速，固定相等的選擇） (十六)、GC法 1、色譜條件的選擇（色譜柱、柱溫、氣化室溫、檢測室溫，檢測器，載氣及流速） 2、內標、校正因子的選擇與測定 >>進行系統(tǒng)適應性試驗 >>包括柱效（理論板數n），分離度R，拖尾因子T，重復進樣精密度RSD的測定。 >>線性關系，精密度，回收率，專屬性的考察。 >>如果是制劑，按標示量的80%-120%測定回收率。 以上色譜分析的精密度一般控制在1%-2%，回收率一般控制在98.0%-102.0%，線性關系的測定通常采

20、取5-7點，相關系數 r 一般應大于0.999。 對于制劑，含量測定時還要考慮輔料的影響，需取空白制劑進行對照。 (十七)、穩(wěn)定性試驗 1、影響因素試驗（一批樣）分為：強光照射試驗, 高溫試驗, 高濕度試驗 (1)、強光照射試驗-將樣品置光照度為4000-5000lx燈下放置10天，分別于5天、10天取樣，按考察項目進行分析。 (2)、高溫試驗-取供試品，準確稱重，置60或40溫度下放置10天，分別于5天、10天取樣，稱重（考察原料藥風化失重），按考察項目進行分析。 (3)、高濕度試驗-取供試品，準確稱重，置相對濕度為75%或92.5%，溫度為25的密閉容器內放置10天，分別于5天、10天取樣

21、，稱重（考察原料藥吸潮性能），按考察項目進行分析。 相對濕度% 75±192.5試劑飽和NaCl 溶液飽和KNO3溶液使用溫度() 15.5-7025 2、加速試驗（三批樣） (1)、在上市藥品包裝條件下，于40溫度，相對濕度75%條件下放置6個月，分別于1個月，2個月，3個月，6個月取樣測定。 3、長期留樣試驗（三批樣） (1)、在室溫自然條件下（一般為相對濕度60% ±10%，溫度25）放置，于0 個月，3 個月，6 個月，9個月，12個月，18個月，24個月，36個月取樣測定，與0個月相比，以確定使用期限或有效期。 4、原料及常用制劑穩(wěn)定性考察項目劑型考察項目原料藥

22、性狀、熔點、有關物、含量片劑 性狀、溶出度、有關物、含量膠囊性狀、內容物色澤、溶出度、有關物、含量等注射劑 外觀色澤、pH、澄明度、無菌、有關物、含量 (十八)、藥品質量標準分析方法驗證 1、準確度（accuracy）指測定結果與真值或參考值接近的程度，以回收率%表示。 (1)、原料藥可用已知純度的對照品或樣品進行測定?；驅⒈痉ㄋ媒Y果與已建立的另一方法（參比法）結果進行比較： 取樣品，分別用本法和參比法同時進行測定，以參比方法測得結果為橫坐標，本法測得結果為縱坐標，繪制散點圖，求出直線回歸方程及相關系數r值，一般要求r 0.95，直線斜率b應接近于1。 (2)、制劑可用含已知量被測物的各組分

23、混合物進行測定。 (3)、或采用加樣回收率試驗方法在已準確測定藥物含量（P）的樣品中，加入已知量（A）的藥物標準品，測定該混合溶液，得測得值（M），根據下式計算回收率：回收率%=（M- P）/ A×100% (4)、回收率試驗要求測定高、中、低三種濃度各三份（從取樣開始操作）。 2、精密度（precision）指同一均勻樣品經多次取樣測定所得結果間的接近程度。用標準差（SD），相對標準差（RSD）表示。 (1)、用同一樣品的高、中、低三種濃度溶液各三份的測定結果來評價。 (2)、中國藥典規(guī)定測定重復性、中間精密度和重現性。 1)、重復性在相同條件下，由一個分析人員測定所得結果的精密度

24、。在規(guī)定范圍內，用9次測定結果進行評價，取理論濃度的80%，100%，120%的量各測定3次。 2)、中間精密度在同一實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結果的精密度。 3)、重現性在不同實驗室由不同分析人員測定結果的精密度。當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現性試驗，通過協(xié)同檢驗得出結果。 3、檢測限（limit of detection，LOD） (1)、為一種限度檢驗效能指標，反應方法與儀器的靈敏度和噪音的大小，也表明樣品處理后的本底值的高低，無需定量測定。 1)、儀器分析時，一般以信噪比S/N=23時的濃度值來計算檢測限；也可通過多次空白值的測定，以三倍空白值標準差作為LO

25、D的估計值。 2)、LOD/3SD空 =C樣/A樣 3)、非儀器分析時，采用目視法，用已知濃度的被測物進行實驗，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。 4、定量限（limit of quantitation，LOQ） (1)、指準確度、精密度達到要求的前提下，分析方法能定量測出樣品中藥物的最低值，通常用最低濃度表示。 (2)、測定方法與檢測限相似，但一般以S/N=10作為LOQ，也可以標準曲線的最低點為定量限。 (3)、其與LOD的主要區(qū)別在于：LOQ必須符合一定的準確度和精密度，通常需報告LOQ的RSD及測定次數（n）。 5、專屬性（specificity） (1)、是指樣品中有其他組分共存

26、時該方法對供試物質準確而專屬的測定能力。 (2)、鑒別試驗主要考察： 結構相似物、共存物、輔料等是否能區(qū)別； (3)、含量測定和雜質檢查著重考察：有關物質（原料、中間體、副產物、降解產物），制劑輔料、共存的其他有效成分對測定的干擾?？赏ㄟ^添加上述物質的樣品與未添加的樣品所得分析結果進行比較而確定。 6、線性與范圍（linearity and range） (1)、線性在設計的范圍內，被測物濃度與響應值是否成正比關系的程度。 (2)、范圍達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 (3)、標準液至少5個 濃度的梯度。 (4)、用最小二乘法進行線性回歸。Y = a + b X （r0.999） 1)、要求列出回歸方程，相關系數和線性圖 2)、原料藥與制劑的線性范圍應為測試濃度的80%-120%； 3)、制劑的含量均勻度應為測試濃度的70-130% 4)、溶出度或釋放度測定應為限度的± 20%，若規(guī)定限度范圍，則應為下限的-20%至上限的+20% 5)、雜質檢查時，應根據初步實測，擬訂出規(guī)定限度的± 20%； 6)、若雜質檢查與含量測定同時測定，用百分歸一化法，則線性范圍應為雜質規(guī)定限度的-20%至含量限度的+20%。 7、耐用性（robustness） (1)、指測定條件有小的變化時，測定結果不受影響的承受程度 。典型的變動因素