臨床藥理學(xué)--第35章抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用

1、Steps of Inflammatory-immunity ResponseGeneral reference: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 2006Overview細胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS環(huán)內(nèi)過氧化物PGG2 PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集 舒張血管促進血小板凝集 血管收縮PGE2 PGF2支氣管平滑肌舒張維持腎臟、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、維護胃黏膜使支氣管平滑肌收縮發(fā)炎、疼痛美洛昔康、尼美舒利、萘丁

2、美酮COX-1和和 COX-2 的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)COX-2COX-1C-端活性片斷疏水【通道】N端523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的側(cè)袋封閉120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有結(jié)構(gòu)較小的 氨酸(valine)讓親水的側(cè)袋可以形成親水的側(cè)袋N端頡Adapted from Kurumball et al, 1996NSAIDs的抑制作用COX-1COX-2生理性生理性PGs合合成減少成減少致炎性致炎性PGs合合成減少成減少結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶生理作用生理作用誘導(dǎo)酶，誘導(dǎo)酶，致炎作用致炎作用解熱、鎮(zhèn)痛、解熱、鎮(zhèn)

3、痛、抗炎等作用抗炎等作用不良反應(yīng)不良反應(yīng)前列腺素前列腺素PGs生物合生物合成減少成減少花生四烯酸花生四烯酸AA白 三 烯白 三 烯LTs 的 生的 生成增多成增多COXLOXNSAIDs制作用炎癥反應(yīng)當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路將被加強，脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加其產(chǎn)物白三烯等作用相應(yīng)增加。血小板膜磷脂血小板膜磷脂PLA2A ACOXNSAIDs大大劑量劑量TXA2PGI2 擴張擴張血管血管 抑制血小板聚集抑制血小板聚集收縮收縮血管血管 促進血小板聚集促進血小板聚集 NSAIDs小小劑量劑量100mg/dCOX 胃上皮組織PH 7胃小凹粘液層HCO

4、3-HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶 胃內(nèi)PH 1-2粘液層的厚度PH梯度碳酸氫鹽分泌粘膜血流PG提供的保護作用提供的保護作用正常胃腸道的保護機制正常胃腸道的保護機制皮質(zhì)激素作用機制示意圖皮質(zhì)激素作用機制示意圖/WebPath/jpeg4/ENDO003.jpgAdrenal AnatomyWeakness, fatigueUnintended weight lossHyperpigmentationHypotensionSalt cravingHypoglycemiaNausea, emesis, diarrheaIrritabilityDepressionFrom: Bramwell, 1892Atlas of Clinical MedicineAddisons Diseasebmb.leeds.ac.uk/teaching/icu3/ lecture/21/Image82.gifCushings SyndromeHypo- &a