替吉奧及希羅達對比

1、客觀分析國產(chǎn)替吉奧、進口替吉奧、希羅達對治療胃癌單今天看到幾個朋友因為家人受病魔折磨而煩惱, 是替吉奧和希羅達紫杉醇之類的忽略不計了 格?，F(xiàn)在我為大家做一個專業(yè)的分析。但又苦于化療用藥選擇。大家提到最多的就，大家關心的就是替吉奧與希羅達療效與價先做價格的比照維康達與TS-1與希羅達比擬維康達國產(chǎn)替吉奧膠囊魯南制藥集團規(guī)格：20mg*42 粒 / 盒 25mg*36 粒/ 盒價格：2500元左右 用藥療程：一天兩次早晚各一次，一次40mg,14天一個療程患者日均治療費用158元TS-1進口替吉奧膠囊日本大鵬工業(yè)株式會社規(guī)格：20mg*140 粒/ 盒價格：18500元 用藥療程：一天兩次早晚各一

2、次，一次40mg,14天一個療程患者日均治療費用352元希羅達卡培他濱某某羅氏規(guī)格：500mg*12片/盒 用藥療程：同樣14天一療程，一天6片一療程價格3200患者日均治療費用228元再做療效的比照維康達治療晚期胃癌：維康達單藥有效率達 44.6%S-1單藥治療晚期胃癌有效率達44.6%在n期臨床試驗中S-1單藥治療晚期胃癌患者101例80mg/m2/d，連服4w,休息2w為一療程結果平均有效率達44.6% 24%-54%中位生存期為 244d1年生存率36.6%2年生存率16.5%Maehara Y. S-1 in gastric cancer: a prehe nsive review.

3、 Gastric Cancer. 2003;6 Suppl 1:2-8.S-1單藥治療晚期胃癌有效率達44.6%維康達替吉奧膠囊治療晚期胃癌的臨床試驗總結報告臨床試驗批件號：2003L03165研究人員中國人民解放軍總醫(yī)院：主要研究者：焦順昌 楊俊蘭軍事醫(yī)學科學院附屬 307醫(yī)院 主要研究者：徐建明 某某省腫瘤醫(yī)院 主要研究者：牛潤桂某某醫(yī)科大學第四醫(yī)院 主要研究者：X巍某某醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院主要研究者：X陽中國人民解放軍某某軍區(qū)總醫(yī)院主要研究者：謝曉冬某某省腫瘤醫(yī)院 主要研究者：宋恕平某某第二醫(yī)科大學附屬仁濟醫(yī)院主要研究者：X鳳春某某醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院主要研究者：盧輝山第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)

4、院 主要研究者：王杰臨床試驗統(tǒng)計單位：大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室姚晨接下來是一些專業(yè)的研究由于我的資料是王金萬教授給的幻燈片，在這里不能使用只能這樣ACTS-GC study替吉奧術后輔助化療大型多中心隨機臨床試驗結論：S-1術后輔助化療對于胃癌是可行有效的，這種方法可以作為H /川期胃癌患者行 D2切除術后的標準治療！生存率:80.5%S-1胃癌術后輔助化療與單純手術的比擬1059例H、川期胃癌D2手術切除痊愈的患者隨訪3年S-1單藥治療組529例生存率:70.1%Ran domized phase III trial pari ng S-1 mono therapy versus surger

5、y alone for stage II/III gastric cancer patients (pts) after curative D2 gastrectomy (ACTS-GCstudy). 2007Gastr oin testi nal can cer symposium, sasako M單純手術組530例ACTS-GC study JCOG術后3年生存率比照ACTS-GC study JCOG80.5%70.1%3年內無復發(fā)生存率比照ACTS-GC study JCOG72.2%60.1%S-1胃癌術后輔助化療與單純手術的比擬臨床結果：術后3年生存率單純手術組 70.1%，試驗

6、組80.5%3年內無復發(fā)生存率單手術組60.1%，試驗組72.2%試驗組死亡率比單純手術組低32%試驗組復發(fā)率比單純手術組低38%S-1輔助化療比單純手術治療降低胃癌死亡風險38%ACTS-GC study JCOG維康達治療AGC維康達+CDDP療效優(yōu)于單藥S-1 + 順鉑 vs S1川期臨床試驗，日本 38家臨床中心，305例晚期胃癌患者，隨機分配：聯(lián)合：S-1 40mg/m2，每日2次，連用21天，DDP 60 mg/m2,第8天，休息2周，5周 為一周期S-1單藥：40mg/m2, bid，連4周休2周，6周為一周期Koizumi W, ASC0,2008SPIRITS trial轉移

7、性胃癌n=305 例S-1單藥：40mg/m2, bid, 連4周休2周S-1: 40mg/m2, bid, d1-21,DDP: 60mg/m2, iv, d8S-1 + 順鉑 vs S1S-1+DDP n=148S-1 , n=150PORR54% 43-65%31% 23-41%mPFS6m4mmOS13m11m?度粒細胞減少39.9%10.7%?貧血25.7%4.0%?度惡心11.5%1.3%結果：Koizumi W, ASCO,2008SPIRITS trial結論S-1+CDDP的生存期長于S-1單藥S-1中位生存11.0 MS-1+CDDP 13.0 MS-1+CDDP耐受性好，

8、兩組均無治療相關性死亡SPIRITS trialS-1+CDDP方案可以作為AGC的一線治療方案S-1+CDDP方案被日本推薦作為治療胃癌根本方案CAPE VS S-1轉移性或復發(fā)性老年胃癌患者，隨機、多中心II期臨床研究65歲以上老年患者，隨機分配，主要觀察終點為有效率RRNCT00278863Journal of Clinical Oncology, 2007， ASCO轉移性或復發(fā)性胃癌n=91 例S-1: 40-60 mg/m2, bid , d 1 - 28, 6 weeksCAPE: 1250 mg/m2 , bid, d 1- 14, 3 weeks?CAPE VS S-1Jou

9、rnal of Clinical Oncology, 2007, ASCO06.8%手足綜合癥HFS02.3%腹瀉9.5%6.8%厭食4.8%6.8%3/4粒細胞減少22.2% 10/4521.7% 10/46病情進展PD40.0%(18/45)38.6% 17/46病情穩(wěn)定SD26.7%(12/45)29.5% 13/46局部緩解PR2.2% 1/450完全緩解CR治療失敗時間TTF治療進展時間TTP7.9m10m mOSS-1 S, n=45卡培他濱X, n=46CAPE VS S-1研究結論：無論是卡培他濱還是 S-1作為老年患者進展期胃癌的一線治療都是有效、耐受的RR無統(tǒng)計學差異P&g

10、t;0.05不良反響無統(tǒng)計學差異P>0.05CAPE與 S-1治療胃癌都有很好的療效，沒有統(tǒng)計學差異，患者都可耐受對于二者的比擬尚需大型的臨床試驗進一步探討Journal of Clinical Oncology, 2007, ASCO另外根據(jù)研究明確替吉奧治療胃癌在亞洲人種要明顯優(yōu)于希羅達當然專業(yè)人士應該明白亞洲人種與歐美人種的差異，這就是美國學術界打得文字牌，只強調替吉奧對歐美人種有并且替吉效率沒有希羅達好，但避重就輕的不談替吉奧對于亞洲人種有效率要優(yōu)于希羅達, 奧化療副作用要比希羅達輕以上是我對三種化療藥物的泛泛淺談請大家指點替吉奧和希羅達的區(qū)別（）發(fā)表者：單成祥740人已訪問替吉

11、奧口服治療晚期胃癌在日本已經(jīng)運用了 10多年。目前這種藥物已 經(jīng)進入中國。但無論是醫(yī)務人員還是病人，都不太了解。而希羅達卡 培他濱也是一種很好的口服治療晚期 胃癌藥物，兩者終究有何異同點 呢？綜合文獻和互聯(lián)網(wǎng)上的局部資料，分析總結如下：一.希羅達和替 吉奧的共同點：1. 兩者都是口服藥，具有與5-氟尿嘧啶5-FU靜脈化療相似的治療 效果。2. 兩者都是優(yōu)先在腫瘤內激活的藥物選擇性腫瘤內活化，腫瘤內和血漿中藥物濃度較高。3. 兩者價格都很昂貴。希羅達卡培他濱500mg< 30片 價格1195元，每天約花費239元；按每天吃6粒計算愛斯萬替吉奧20mgx 140粒 價格9950元，每天約花費

12、352元。 日本原產(chǎn)的替吉奧20mgX 140粒 價格14000,每天約花費467元二.希 羅達和替吉奧的不同點：1. 希羅達Xeloda丨又稱卡培他濱Capecitabine丨只有一種成分，化學名為N4-戊二羰基-5-脫氧-5-氟胞苷，是一種氟嘧啶脫氧核苷氨基 甲酸酯。希羅達作為口服藥物，能模擬持續(xù)靜脈注射5-FU。替吉奧，是 抗腫瘤藥替加氟tegafur丨的一種改良型制劑。其除此活性成份外還 含有兩種用來調節(jié)該藥生物效應的物質吉美司特gimestat，亦稱 gimeracil ，化學名5-氯-2，4-二羥基吡啶，代號 CDHP和氧嗪酸鉀potassium oxonatc，代號 OXO 化學

13、名 1，2， 3， 4-四氫-2，4-二氧 -1 ,3, 5-三嗪-6-羧酸鉀；亦稱奧替拉西鉀，oteracil potassuim三 物依次以1： 0.4 : 1的摩爾比組成復方。2. 希羅達和替吉奧作用機制不同1希羅達口服后以完整的分子穿過腸粘膜迅速被腸道吸收后，通過 三級酶鏈反響迅速在腫瘤部位轉化為5-FU，它在腫瘤組織的含量明顯高于正常組織，最大程度的降低了 5-FU對正常人體細胞的損害。希羅達卡培他濱在大量人類包括一些抗5-FU的實體瘤移植模型具有高抗腫瘤活性。2替吉奧，其中的替加氟FT是5-Fu的前體藥物，具有優(yōu)良的口 服生物利用度，能在體內轉化為 5-Fu ;吉莫司特可抑制5-F

14、u的分解, 增強抗腫瘤活性；氧嗪酸鉀可降低 5-Fu在胃腸道的毒性與不良反響。由這兩種生化調節(jié)劑組成的替吉奧膠囊發(fā)揮作用使患者體內能夠得到 較高的5-FU血藥濃度，提高了抗癌活性同時降低了藥物的消化道毒性。3. 希羅達和替吉奧的應用X圍有所差異。希羅達主要用于乳腺癌和結直腸癌，還可用于其它腫瘤。根據(jù)資料顯示，用于晚期胃癌、賁門癌也有較好的效果。目前市將希羅達治療晚期 乳腺癌和結直腸癌列入了醫(yī)療保 險X圍。替吉奧在日本目前已被批準用于治療晚期 胃癌、頭頸部癌、直腸癌、非 小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和胰腺癌等7類腫瘤疾病，已經(jīng)成為日本治 療晚期胃癌的一線用藥。在中國首先獲批的適應癥為不能切除的局部晚

15、 期或轉移性胃癌，目前還沒有列入國家醫(yī)療保險 X圍。4. 進入中國市場的時間不同。希羅達早在 2001年就進入了中國市場， 而替吉奧遲至今年才進入中國市場，所以國內對替吉奧了解不多。從嚴格意義上來講，希羅達和替吉奧都不是分子靶向治療藥物，而是選 擇性腫瘤內激活的藥物。替吉奧在日本用于治療晚期胃癌已經(jīng)超過10年，所以從某種意義上來講，替吉奧并不是一種新藥。與其說是新藥， 只不過是最近才進入中國醫(yī)藥市場替吉奧膠囊國外商品名為TS-1, S-1:該藥是日本大鵬藥品工業(yè)株式會社研制的一種復方抗癌藥，由替加氟Tegafur、吉莫斯特Gimeracil丨和氧嗪酸鉀Potassium Oxonate三種成分

16、按照摩爾比1: 0.4 : 1的比例組成。氟特嗪膠囊按每粒所含替加氟計，有20mg和25mg兩種規(guī)格。該藥日本獲準用于胃癌、頭頸部癌的治療。在本品的三種成分中，替加氟為 5-氟脲嘧啶5-FU的前體藥物，服用后 在體內轉化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。5-FU的臨床應用已有40多年的歷史， 至今仍為胃腸道等多種腫瘤的首選藥物，但該藥仍有一些不足之處，限制了其臨床應用，主要表現(xiàn)為：1體內半衰期短，呈非線性消除，難以取得客觀穩(wěn)定 療效；2毒副反響大，主要為胃腸道和骨髓毒性反響。基于5-FU藥物動力學上的缺陷與其作用機制，國內外優(yōu)秀科學家進展了大 量工作，設計了多種藥物治療方案，以達到提高其治療效果，減

17、少毒副反響的目 的。上世紀60年代以來，5-氟尿嘧啶5-Fu丨一直是治療胃腸道惡性腫瘤的根 底用藥，目前絕大多數(shù)治療胃腸道腫瘤的規(guī)X方案中均包含5-Fu或其衍生物。S-1是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟FT和以下兩類調 節(jié)劑：吉美嘧啶CDHP與奧替拉西Oxo。其三種組分的作用如下：FT?-Fu 的前體藥物，具有優(yōu)良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從 FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助于長時間 血中和腫瘤組織中5-Fu有效深度，從而取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。 Oxo能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥之后，Oxo在胃腸組

18、織中具有很高的分布 濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5- Fu毒性的作用。S-1與5- Fu相比具有以下優(yōu)勢：能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少 藥毒性；給藥方便。在日本，S-1于1999年被批準用來治療晚期胃癌，2001年被批準用來治療 頭頸部癌癥，2003年被批準用來治療結直腸癌，2004年被批準用來治療非小細 胞肺癌。多年的臨床應用證明，S-1是安全有效的抗癌藥物。據(jù)統(tǒng)計，日本目前 晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用S-1，治療有效率CF PR可達44. 6%替吉奧膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【警示語】1、本品的劑量限制性毒性為骨髓抑制，與以往

19、的口服氟尿嘧啶類藥物不同， 使用時應特別注意經(jīng)常進展臨床檢查。2、本品偶可引起重癥肝炎等嚴重的肝損害，因此需定期檢查肝功能，以便 與早發(fā)現(xiàn)。必須注意食欲不振、乏力等肝損害的前兆癥狀，假如出現(xiàn)黃疸眼球 黃染應立即停藥并給予適當?shù)奶幹谩?、與其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，或與其他藥物聯(lián)用如亞葉酸、替加氟、 尿嘧啶聯(lián)合化療等，或與抗真菌藥氟胞嘧啶合用，可能會導致嚴重的血液功能 障礙，因此不宜與上述藥物聯(lián)合用藥。【藥品名稱】通用名稱：替吉奧膠囊商品名稱：英文名稱： Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules漢語拼音：Tiji ' ao Jiaonang【成份】

20、本品為復方制劑，其組份為：替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀?！拘誀睢勘酒窞橛材z囊劑，內容物為白色或類白色顆?；蚣毞??！具m應癥】不能切除的局部晚期或轉移性胃癌?！疽?guī)格】【用法用量】單獨用藥:通常，應按下表中的體外表積計算成人首次給藥劑量的基準量 1次劑量， 一天2次，于早飯后和晚飯后各服1次，連服28天，之后停藥14天。此為一個 周期，可以反復進展。可根據(jù)患者的狀態(tài)適當增減給藥量，劑量設置為 40、50、60、75mg次。需增加 劑量時，假如不出現(xiàn)與本品有關的臨床檢查值血液學檢查、肝腎功能檢查異 常與消化道癥狀，無安全性問題，可按基準量順次增加一個劑量，但最高不得超過75mg次；減小劑量時，按基準量

21、順次減小一個劑量，最低給藥劑量為40mg/次?！静涣挤错憽繃馀R床試驗結果顯示：1、單獨給藥在單獨給藥的臨床試驗中曾治療過的乳腺癌、胰腺癌和膽道癌患者除外， 可進展副作用評價的病例共578例，副作用發(fā)生率87.2%504例。曾治療過紫杉烷類抗腫瘤藥的乳腺癌患者包括不能手術的乳腺癌或復發(fā)性乳腺癌不 包括前期治療的乳腺癌、胰腺癌、膽道癌患者中的副作用發(fā)生率分別為96.4% 98.3%、94.9%,比其他腫瘤的發(fā)生率高。胰腺癌患者中，重度副作用的發(fā)生 率較高，尤以食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀明顯?！窘伞?、對本品成份有嚴重過敏史的患者。2、嚴重的骨髓抑制患者可能導致癥狀惡化。3、嚴重的腎

22、功能障礙患者。4、嚴重的肝功能障礙患者。5、正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥包括與這些藥物的聯(lián)合化療的患 者。&正在使用氟胞嘧啶的患者。【須知事項】1、與用法用量有關的須知事項1治療過程中，假如出于治療需要而必須縮短停藥周期，如此必須確認 不出現(xiàn)與本品有關的臨床檢查值 血液學檢查、肝腎功能檢查異常與消化道癥 狀，無安全性問題。停藥周期至少不得少于7天。對于不能手術或復發(fā)性乳腺癌 患者縮短停藥周期的安全性尚未確立無使用經(jīng)驗。2為防止發(fā)生骨髓抑制、重癥肝炎等嚴重的副作用，于各周期開始前與 給藥期間每2周至少進展1次臨床檢查血液學檢查、肝腎功能檢查等，密切 觀察患者狀態(tài)。發(fā)現(xiàn)異常情況應采取延長

23、停藥時間、 減量、中止給藥等適當措施。 特別是在第1周期與增加劑量時應經(jīng)常進展臨床檢查參照臨床試驗項。3根底研究明確，大鼠空腹給藥時奧替拉西鉀的生物利用度變化較大， 可抑制5-FU的磷酸化而使抗腫瘤作用減弱，因此本品應飯后服用。4非小細胞癌患者，超出U期臨床后期研究中的用法用量連續(xù) 21天口 服本品，第8天給予順鉑60mg/m2的有效性與安全性尚未確立。5本品合并胸部和腹部放療的有效性與安全性尚未確立。2、以下患者應慎用1骨髓抑制患者。2腎功能障礙患者。3肝功能障礙患者。4合并感染的患者。5糖耐量異常的患者。6間質性肺炎或既往有間質性肺炎史的患者。7心臟病患者或既往有心臟病史的患者。8消化道潰

24、瘍或出血的患者。3、重要須知事項1停用本品后，至少間隔7天以上再給予其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗 真菌藥氟胞嘧啶。2停用氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或抗真菌藥氟胞嘧啶后，亦需間隔適當?shù)臅r 間再給予本品。3曾有報道，由于骨髓抑制引起嚴重感染敗血癥，進而導致敗血癥 性休克或彌散性血管內凝血甚至死亡， 因此須注意感染、出血傾向等癥狀的出現(xiàn) 或惡化。4育齡期患者需要給藥時，應考慮對性腺的影響。5曾有報道，不排除本品可導致間質性肺炎惡化甚至死亡，因此在使用 本品時，須確認有無間質性肺炎，用藥過程中應密切觀察呼吸狀態(tài)，有無咳嗽、 發(fā)熱等臨床癥狀，并進展胸部X線檢查。注意間質性肺炎的出現(xiàn)和惡化。發(fā)現(xiàn)異 常情況應停藥并采

25、取適當措施。特別是非小細胞肺癌患者，發(fā)生間質性肺炎等 肺功能損害的可能性大于其他腫瘤患者?！驹袐D與哺乳期婦女用藥】1、孕婦與育齡期婦女禁用本品。2、哺乳期婦女如需用藥應停止授乳?！緝和盟帯勘酒穼Τ錾鷷r體重偏低的嬰兒、新生兒、嬰幼兒和兒童的安全性尚 未確立?！纠夏暧盟帯恳话愦蠖鄶?shù)老年人生理機能低下，應觀察患者狀態(tài)，慎用本品?！舅幬锵嗷プ饔谩?不得與如下藥物合用藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機理，危險因素氟尿嘧啶類抗腫瘤藥氟尿嘧啶5-Fu等替加氟尿嘧啶復方制劑UFT等替加氟Futraful去氧氟尿苷Furtulon卡培他濱Xeloda卡莫氟Mifurol合并用藥早期即可導致嚴重的血液系統(tǒng)障礙以與

26、腹瀉、 口腔炎等消化道功能障礙。停用本品后至少間隔7天以上再使用其他藥物。其他藥物停用后，亦需間隔 適當?shù)臅r間再給予本品。 本品中的吉美嘧啶可抑制合用藥物中 5-FU的分解代 謝，使血中5-FU濃度顯著升高參照藥代動力學項。亞葉酸+替加氟+尿嘧啶聯(lián)合化療亞葉酸+UFT等左亞葉酸鈣+ 氟尿嘧啶聯(lián)合化療左亞葉酸鈣+5-FU氟嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶2與如下藥物合用時應慎重藥品名稱 臨床癥狀，處理措施 機理，危險因素苯妥英鈉可發(fā)生苯妥英鈉中毒惡心、嘔吐、眼球震顫、運動障礙等。嚴密觀察患者狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)異常立即停用本品并采取適當?shù)拇胧Ｌ婕臃梢种票酵子⑩c代謝，使其血藥濃度升高雙香豆素鉀本品可增強雙香豆素的

27、作用，導致凝血功能異常。機理不明其他抗腫瘤藥放射線照射等 可增強血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的副作用。注意觀察患者的狀態(tài)， 發(fā)現(xiàn)異常應采取減量或停藥等適當?shù)拇胧?。副作用相互增強【藥物過量】一旦發(fā)生藥物過量，應密切監(jiān)控，并進展支持、對癥治療。【生產(chǎn)企業(yè)】某某新時代制藥【批準文號】國藥準字H20080802我公司還提供某某齊魯制藥生產(chǎn)的蘇立替吉奧膠囊替吉奧月Tegafur;Gimeracil and批準文號：國藥準字H20125mg*28 粒吉美 7環(huán)商品名：蘇立產(chǎn)品名：替吉奧膠囊 20mg規(guī)格：替加氟20mg吉美嘧啶5.8mg,奧替拉西鉀19.6mg； 25mg規(guī)格：替加氟25mg吉美嘧啶7.25mg,奧

28、替拉西鉀24.5mg。包裝：6粒/板，7粒/板，14粒/板適用：不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。警告】1. 本藥僅可用于有必要使用替吉奧膠囊的腫瘤患者。 患者須在具備急救設施的醫(yī) 院就診、并在有豐富腫瘤化療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用。在決定使用含替吉奧膠囊 化療方案前，應仔細閱讀所有合并用藥的說明書。 在化療開始前，須向患者詳細 解釋療效與風險，并取得患者本人或其監(jiān)護人的知情同意。2. 與傳統(tǒng)的口服氟尿嘧啶類藥物不同，替吉奧膠囊的劑量限制毒性（DLT）是骨髓抑制（詳見【不良反響】），須經(jīng)常進展實驗室檢查，并嚴密觀察檢查結果。3. 本藥有可能導致嚴重肝功能異常，如暴發(fā)性肝炎，須定期檢查肝功能并嚴密觀

29、察，以便盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常。假如發(fā)現(xiàn)早期肝功能異常或乏力伴隨食欲減退等 癥狀，須嚴密觀察。假如發(fā)現(xiàn)黃疸鞏膜黃染，須立即停藥，并采取相應措施。4. 本藥不得與其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥、含氟尿嘧啶類藥物的化療方案如亞葉 酸鈣/替加氟尿嘧啶UFT聯(lián)合化療、抗真菌藥氟胞嘧啶等合用，可能導致 嚴重造血功能障礙等不良反響見【藥物相互作用】。5. 本藥不得與索利夫定或溴夫定等抗病毒藥合用，可能導致嚴重造血功能障礙等 不良反響，局部患者可危與生命詳見【藥物相互作用】。6. 使用本藥前須仔細閱讀本說明書并嚴格遵守【用法用量】的規(guī)定?！舅幤访Q】通用名稱：替吉奧膠囊英文名稱： Tegafur,Gimeracil a

30、nd Oteracil PotassiumCapsules漢語拼音：Tiji'ao Jia onang【成份】本品為復方制劑，每粒膠囊含：20mg規(guī)格：替加氟20mg吉美嘧啶5.8mg,奧替拉西鉀19.6mg；25mg規(guī)格：替加氟25mg吉美嘧啶7.25mg,奧替拉西鉀24.5mg?！拘誀睢勘酒窞槟z囊劑，內容物為白色或類白色顆?；蚍勰??！具m應癥】不能切除的局部晚期或轉移性胃癌?！疽?guī)格】替加氟25mg吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg【用法用量】替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者：一般情況下，根據(jù)體外表積按照下表決定成人的首次劑量。用法為每日2次、早晚

31、餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情 惡化或無法耐受為止?？筛鶕?jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg 50mg 60mg 75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。假如未見本藥所導致的實驗室檢查血常規(guī)、肝腎功能 異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，如此可按照上述順 序增加一個劑量等級，上限為 75mg/次。如需減量，如此按照劑量等級遞減，下 限為40mg欣。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2 為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。用法用量的須知事項：1. 可根據(jù)患者情況，參照下述標準增減給藥量。每個周

32、期內增量不得超過一個劑 量等級。2. 假如需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查血常規(guī)、肝腎功能 異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術或復發(fā)性 乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實無臨床用藥經(jīng)驗3. 為防止骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴重不良反響，每次化療開始前須進展實驗室檢查血常規(guī)和肝腎功能、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進展1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查詳見【臨床試驗】。4. 根底研究大鼠發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作

33、用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用?；颊呤褂庙氈马棧夯颊哂盟帟r應注意：本藥為鋁塑泡罩包裝PTP，應告知患者服藥前需將藥物 由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發(fā)癥 如縱膈炎?！静涣挤错憽恳弧馀R床試驗：1. 聯(lián)合治療：在日本進展的以晚期胃癌患者為對象、比擬替吉奧膠囊單藥連續(xù) 28天口服替 吉奧膠囊4060mg欣，每日2次，休息14天和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑連續(xù)2 1天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，第8天時給予60mg/m2順鉑治 療的多中心山 期隨機對照試驗，298例可評估不良反響的患者的主要不良反響 如下表所示。非小細胞肺癌聯(lián)合化療連續(xù)

34、21天口服替吉奧膠囊，第8天時給予60mg/m2順 鉑的II期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可評價不良反響的55例患者均發(fā)生不良反響，其主 要不良反響如下表所示。#4：按美國癌癥研究所常見毒性判定標準分級。2. 單藥治療：在可評估不良反響的578例患者中不包括下述既往承受過治療的乳腺癌、 胰腺 癌和膽管癌患者，不良反響發(fā)生率為 87.2%（504例）。與其它類型腫瘤相比， 既往承受過紫杉醇治療的不能手術或復發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者的不良 反響發(fā)生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反響發(fā)生率較 高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反響尤為明顯。單藥使用時，常見以 下不良反響

35、：#1:包括在日本進展的胃癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌 II期多 中心注冊臨床試驗；不包括既往承受過治療的乳腺癌、胰腺癌與膽管癌患者；#2:使用美國癌癥研究所常見毒性判定標準 NCI CTCAE3.0或日本臨床腫瘤學 會的分級#3：包括乏力。3. 不良反響的發(fā)生時間和恢復時間：分析替吉奧膠囊治療胃癌、結直腸癌、頭頸癌、非小細胞肺癌單藥治療、不 能手術或復發(fā)性乳腺癌、胰腺癌以與膽管癌II期臨床試驗入選的453例患者的不良反響發(fā)生時間，其結果如下。在整個周期中，從給藥開始到白細胞計數(shù) 3000/mm3血紅蛋白8g/dl、血小板 計數(shù)7.5 X104/mm3的最低值所需時間中位值分別為

36、 27天、25天和24天；其中 確認恢復至上述標準以上者的所需時間中位值分別為 7天、5.5天和6天。與本藥有關的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反響從首次給藥開始至發(fā)生不良反響所 需時間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反響從最嚴重等級恢 復正常所需時間中位值分別為 9天、14天和13.5天。4. 腎功能異?；颊叩牟涣挤错?國外產(chǎn)品上市后1年內的藥品應用情況胃癌分析，根據(jù)性別、年齡、體重、 血清肌酐值等用Cockcroft-Gault 公式計算的肌酐去除率Ccr估算值分組， 其不良反響發(fā)生率如下表所示。不良反響發(fā)生率隨肌酐去除率下降而上升，同時不良反響嚴重程度升高。與首次給藥采用標準

37、劑量的患者相比， 用量較低比標 準劑量低一個等級者的不良反響發(fā)生率較低。Cockcroft-Gault 公式： 男性：（140-年齡）X體重kg Ccr=72X血清肌酐mg/dl :Ccr=72X血清肌酐mg/dl :5. 重要不良反響：1）骨髓抑制、溶血性貧血：可能發(fā)生重度骨髓抑制如全血細胞減少、粒細胞減少癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適、白細胞減少、貧血與血小板減少發(fā)生率如 上和溶血性貧血發(fā)生率不明，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須采取停藥等必要措施2）彌散性血管內凝血DIC：因可能出現(xiàn)DIC（0.4%）,應密切注意患者狀況。如 血小板計數(shù)、血清FDP和血漿纖維蛋白原等血液學檢查， 發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并

38、采 取必要措施。3）暴發(fā)性肝炎等嚴重肝功能異常發(fā)生率不明詳見【警告】。4）脫水：可能因嚴重腹瀉導致脫水發(fā)生率不明，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常,須停藥并采取補液等相應措施。5）重度腸炎：可能發(fā)生重度腸炎（0.5%）,須密切觀察。假如發(fā)生嚴重腹痛、腹瀉等癥狀,須停藥并采取相應措施6）間質性肺炎* :可能發(fā)生間質性肺炎（0.3%）（早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難 和發(fā)熱），須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并進展胸部 X光檢查和給予腎上腺 皮質激素等相應措施。7）重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發(fā)生嚴重的口腔炎 發(fā)生率不明、消化道潰瘍0.5%、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔發(fā)生率不明

39、，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥，根據(jù)需要進展腹部X光等檢查，并采取相應措施。8）急性腎功能衰竭：可能發(fā)生嚴重的腎臟疾病如急性腎功能衰竭發(fā)生率不明，須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應措施。9）Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合癥Lyell綜合征：可能會發(fā)生Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合癥發(fā)生率不明， 須密切觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應措施。10）腦白質病等神經(jīng)精神系統(tǒng)異常：可能發(fā)生腦白質病主要癥狀為意識障礙、 小腦共濟失調和癡呆樣癥狀等、意識障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐 體外系癥狀、語言障礙、四肢癱瘓、步態(tài)障礙、尿失禁或感

40、覺障礙發(fā)生率不明， 應密切觀察。假如出現(xiàn)上述癥狀，須停藥。11）急性胰腺炎：可能出現(xiàn)急性胰腺炎發(fā)生率不明，應密切觀察。如果出現(xiàn) 腹痛或血清淀粉酶升高，須停藥并采取相應措施。12) 橫紋肌溶解癥：可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥發(fā)生率不明，癥狀包括肌肉痛、 虛弱、CK升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥并采取相應措施，并注意防止橫紋 肌溶解所導致的急性腎功能衰竭。13) 嗅覺喪失：可能發(fā)生嗅覺障礙0.1%、嗅覺喪失發(fā)生率不明，須密切 觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采取相應措施。*對非小細胞肺癌患者進展了間質性肺炎和其他肺部疾病發(fā)生率的研究。藥物上 市后在非小細胞肺癌的用藥研究明確間質性肺炎的發(fā)生率為0.7%(11/

41、1669)，其它肺部疾病包括放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發(fā)生率為0.7%(12/1669) o6. 其它不良反響：可能發(fā)生如下不良反響，如發(fā)現(xiàn)異常，須采取減量或停藥等相應措施。如發(fā)現(xiàn)藥 物過敏，須停藥并采取相應措施。既往承受過治療的乳腺癌患者的手足綜合征發(fā)生率較高21.8%。本藥上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)，不能切除或復發(fā)的胃癌患者的溢淚發(fā)生率較高16.0%。上述發(fā)生率根據(jù)本品獲得批準前的單藥臨床試驗結果計算。7. 不良反響須知事項：1曾報告承受替吉奧膠囊治療的患者出現(xiàn)急性白血病個別病例伴隨白血病 前期或骨髓增生異常綜合征MDS。2有極少數(shù)患者缺乏氟尿嘧啶代謝酶一一二氫嘧啶脫氫酶 DPD，假如使用

42、氟尿嘧啶類藥物，如此在給藥初期可能出現(xiàn)嚴重不良反響如口腔炎、腹瀉、造 血功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。3曾發(fā)現(xiàn)腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關系并不確定。4奧替拉西鉀在強酸環(huán)境下易分解犬，而奧替拉西鉀的濃度降低可減弱其抑制消化道不良反響的作用大鼠，故胃pH值明顯降低時有可能導致腹瀉。5犬反復給藥后曾發(fā)現(xiàn)球結膜鞏膜色素沉著和角膜云翳。二、國內臨床試驗一項由日本大鵬藥業(yè)株式會社發(fā)起中國 15個研究中心參加的隨機對照多中心臨 床研究中(SC-101試驗),230例晚期胃癌患者隨機承受替吉奧膠囊單藥或替吉奧 膠囊聯(lián)合順鉑方案詳見【臨床試驗】中所出現(xiàn)的不良反響均是在日本報告的 不良反響。CTO3度的不良反響發(fā)生

43、率如下：替吉奧聯(lián)合順鉑組的血液學不良反 響包括：貧血5.3%、粒細胞減少5.3%、紅細胞壓積降低2.6%、血紅蛋白降低10. 5%淋巴細胞減少5.3%、嗜中性粒細胞減少17.1%、血小板減少6.6%、紅細胞 減少 2.6%、白細胞減少 13.2%、AST升高 1.3%、LDH升高 1.3%、BUN升高 1.3%; 非血液學不良反響包括：腹瀉6.6%、惡心2.6%、嘔吐6.6%、腸炎1.3%、肝功能 異常2.6%、過敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奧單藥組的血液學不良反響包括：貧血 2.5%、血紅蛋白降低6.3%、淋巴細 胞減少8.8%、嗜中性粒細胞減少3.8%、白細胞減少1.3%、中性粒細胞

44、增多1.3%、 白細胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低鉀血癥1.3%、肌酸激酶升高1.3%;非血液學不良反響包括：腹 瀉3.8 %、腸炎1.3%、嘔吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水腫1.3%。一項由齊魯制藥發(fā)起的隨機雙盲雙模擬、平行對照、多中心的臨床試驗中，119例進展期胃癌患者或者經(jīng)過胃癌術后復發(fā)者隨機承受替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑或替加氟片聯(lián)合奧沙利鉑治療，39例承受替吉奧膠囊單藥治療。詳見【臨床 試驗】在39例承受單藥治療可評估不良反響的患者中不良反響發(fā)生率為89.74%（35/39）,各系統(tǒng)不良反響發(fā)生率如下表所述：107例承受聯(lián)合治療可評估不良反響的患者中不良反響發(fā)生率為86.9

45、2%93/107，各系統(tǒng)不良反響發(fā)生率如下表所述：【禁忌】1. 對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。2. 重度骨髓抑制的患者禁用可能會加重骨髓抑制 ）。3. 重度腎功能異常的患者禁用因5-FU分解代謝酶抑制劑一一吉美嘧啶經(jīng)尿排 泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反響詳 見【藥代動力學】）。4. 重度肝功能異常的患者禁用可能會加重肝功能異常 ）。5. 正在承受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療包括聯(lián)合治療的患者禁用詳見【藥 物相互作用】）。6. 正在承受氟胞嘧啶治療的患者禁用詳見【藥物相互作用】）。7. 正在承受索利夫定與其結構類似物溴夫定治療的患者禁用詳見【藥

46、物相 互作用】）。8. 妊娠或有可能妊娠的婦女禁用詳見【孕婦與哺乳期婦女用藥】）。【須知事項】1. 慎用如下患者應慎用替吉奧膠囊1有骨髓抑制的患者可能會加重骨髓抑制;2腎功能異常的患者因5-FU分解代謝酶抑制劑一一吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯 降低時可能導致5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反響詳見【藥 代動力學】）；3有肝功能異常的患者可能會加重肝功能異常；4有感染性疾病的患者感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重;5糖耐量異常的患者可能會加重糖耐量異常;6有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者可能導致癥狀加重或病情進展;7有心臟病或心臟病史的患者可能會加重癥狀；8有消化道潰瘍或出血的患者可能會加

47、重癥狀 ;9老年患者詳見【老年用藥】）。2. 重要的須知事項：1替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗 真菌藥，必須有至少7天的洗脫期詳見【藥物相互作用】）。2其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物 的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當?shù)南疵撈谠斠姟舅幬锵嗷プ饔谩浚?有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時 會產(chǎn)生嚴重造血功能障礙，可能危與患者生命。所以不要與索利夫定與其結構類 似物聯(lián)合使用。索利夫定與其結構類似物停藥后， 考慮到之前藥物的影響，在使 用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期詳見【藥物相互作用】）。4曾

48、報告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴重感染性疾病敗血癥導致患者因感染性 休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例， 故應特別注意防止感染或出血傾向的出 現(xiàn)或加重。5妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。6本品可能會引發(fā)或加重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊 前，要對患者進展檢查以確定是否患有間質性肺炎。 給藥期間應密切觀察患者呼 吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時進展胸部 X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，如此立即停 藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質性肺炎 等肺部疾病詳見【不良反響】）。【孕婦與哺乳期婦女用藥】妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生1妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。24

49、/ 29兒畸形。另外，動物試驗也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用（妊娠大鼠和家兔連續(xù)口服替吉奧膠 囊（相當于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg）發(fā)現(xiàn)胎兒內臟異常、骨骼異常和骨化延 遲）o，但動物（大鼠）2哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時應停止哺乳尚無臨床資料 試驗發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄o【兒童用藥】 低體重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和兒童使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗 證尚無臨床資料。如兒童必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對性腺的影響，特別 注意不良反響的發(fā)生o【老年用藥】由于老年人的生理功能下降，須慎重使用本藥?！舅幬锵嗷プ饔谩?藥物合用的禁忌本品不得與如下藥物合用2合并用藥須知事項該產(chǎn)品與如下藥物合用時需注意

50、【藥物過量】一旦發(fā)生藥物過量，應密切監(jiān)控，并進展支持、對癥治療?！九R床試驗】一、國外臨床試驗：1聯(lián)合治療：SPIRITS試驗：在一項以305例日本晚期胃癌患者為對象，比擬替吉奧膠囊單藥以下簡稱單藥組，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6 周重復和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療以下簡稱聯(lián)合治療組，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊4060mg欣，每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2每5周重復的 多中心III期隨機對照試驗中，主要終點指標為總生存期OS，次要指標為無 進展生存時間PFS和腫瘤緩解率。兩組的患者基線特征是均衡可比。在分析 的298例患者中，聯(lián)合治療組148例和單藥組150例中位生

51、存時間分別 為13個月和11個月，組間總生存期Hazard比為0.77 95%置信區(qū)間0.610. 98，Log-rank檢驗p= 0.04，與單藥組相比，聯(lián)合治療可降低死亡風險約 23% 兩組中位PFS分別為6個月和4個月，Hazard比為0.57（95%置信區(qū)間0.440. 73，Log-rank檢驗pv0.0001），與對照組相比，本品/順鉑聯(lián)合化療可降低復發(fā) 風險約43%另外在193例可評價靶病灶病例中，聯(lián)合治療組和單藥組的客觀緩解率分別為54%95%S信區(qū)間43%-65%和31%95%S信區(qū)間23%-41% Fis her 檢驗，p= 0.002。2單藥治療:總結口服替吉奧膠囊每日8

52、0150mg按替加氟計每日2次的臨床試驗結果， 胃癌有效率為46.5%60/129。該結果包括在日本進展的以消化道腫瘤為對象 的本品單藥化療早II期試驗和以胃癌為對象的2項晚II期臨床試驗。各試驗詳 細情況如下：早II期試驗：以晚期胃癌為對象，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊5075mg/次，每 日2次，每6周重復，給藥2周期以上。共入選31例，可評價療效病例28例其 中復治患者9例，客觀緩解率為53.6%（15/28、90%S信區(qū)間38.4%68.1%）。 晚II期臨床試驗胃癌T試驗：以晚期胃癌患者為對象，連續(xù)28天口服替吉 奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復。共入選51例，均為可評價療效

53、 病例包括原發(fā)病灶評價病例，其中完全緩解1例、局部緩解24例，客觀緩解率 49% 25/51、95%S信區(qū)間 35.9%62.3%。晚II期臨床試驗胃癌K試驗：以晚期胃癌患者為對象，連續(xù)28天口服替吉 奧膠囊4060mg/次，每日2次，每6周重復。共入選51例，其中可評價療效 病例50例包括原發(fā)病灶評價病例，其中局部緩解 20例，客觀緩解率40.0% （20/50、95%S信區(qū)間 30.4%58.9%）。二、國內臨床試驗：SC-101試驗，一項由中國15個研究中心參加的隨機對照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機分為替吉奧膠囊單藥組以下簡稱單藥組，80例，連續(xù)28天口服替吉奧膠囊4060m

54、g/次，每日2次，每6周重復、替吉奧膠囊聯(lián)合順 鉑組以下簡稱聯(lián)合治療組，76例，連續(xù)21天口服替吉奧膠囊4060mg/次, 每日2次，第8天給予順鉑60mg/m2每5周重復和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組以 下簡稱對照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜 滴30分鐘，第15天給藥，每4周重復。所有患者均需堅持給藥，直至腫瘤 進展或無法耐受。其中對照組治療失敗患者可繼續(xù)使用替吉奧單藥進展二線治 療。主要觀察指標為腫瘤緩解率，次要指標為總生存期OS和治療失敗時間T TF。三組患者的基線人口特征均衡可比。 獨立療效評價委員會對影像學資料按 照RECISTS準進展評價，結果顯示，在 224例患者中，聯(lián)合治療組74例、 單藥組77例和對照組73例腫瘤緩解率分別為37.8%、24.7%和19.2%, 聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于對照組CMH僉驗，p= 0.021；對照組治療失敗后有41 例患者承受了替吉奧單藥二線治療，腫瘤緩解率為14.6%。聯(lián)合治療組、單藥組和對照組的中位OS分別為433天、267天、309天對照組生存期含41例治療 失敗后轉至替吉奧單藥二線治療病例，聯(lián)