(整理)腎小管酸中毒

1、精品文檔腎小管酸中毒（renal tubular acidosis RTA）是指由腎小管碳酸氫根（HCO3-）重吸收障礙或氫離子（H+）分泌 障礙或二者同時存在所致的一組轉(zhuǎn)運缺陷綜合癥，表現(xiàn)為血漿陰離子間隙正常的高氯性代謝性酸中毒，而與此同時腎小球率過濾則相對正 常。根據(jù)腎小管損傷部位及發(fā)病機制不同，臨床將 RTA分為I、II、 III、IV 型。疾病分類及發(fā)病機制I型腎小管酸中毒大約90%人腎小球濾過的HCO3-在近端腎小管重吸收，其余的 HCO3- 大多數(shù)在髓裨開支粗段重吸收。遠端腎單位的功能之一是重吸收剩余 的從腎小球濾過的HCO3-止匕外，遠端腎單位必須分泌大量的由機體 代謝產(chǎn)生的氫離

2、子，以維持酸堿平衡。在沒有足夠緩沖對的情況下， 氫離子的分泌將導致腎小管腔內(nèi)pH急劇降低，抑制氫離子的進一步 分泌。為防止pH梯度波動過大和保證氫離子的分泌與每天產(chǎn)生酸的 數(shù)量平衡，分泌到遠端腎小管的氫離子被 NH3 PO42f肌酊和其他 緩沖物所緩沖。因此，遠端腎單位重吸收少量濾過的HCO3-以NH4+和可滴定酸的形式分泌酸（5080 mmol/d）。根據(jù)解剖和分泌氫離子能力的差異，遠端腎單位分為幾個不同的 節(jié)段。絕大部分遠端腎單位節(jié)段（主要是集合管）轉(zhuǎn)運氫離子和HCO3- 到腎小管腔內(nèi)。集合管包括皮質(zhì)集合管、外髓集合管和內(nèi)髓集合管。根據(jù)組織學的不同可以將皮質(zhì)集合管細胞分為兩種，即主細胞和富

3、含線粒體的暗細胞。其中暗細胞負責絕大多數(shù)的H+-HCO3-轉(zhuǎn)運，而主細胞重吸收鈉離子和分泌鉀離子。遠端腎單位重吸收HCO3是由腎小管上皮細胞管腔膜分泌氫離子介導 的。與集合管不同，近端腎單位分泌的氫離子絕大多數(shù)是由Na+-H+逆向轉(zhuǎn)運體介導的。該轉(zhuǎn)運體需要建立腎小管腔內(nèi)鈉離子與管腔-細 胞鈉離子梯度(約10倍)相同的氫離子梯度。由于集合管腔內(nèi)的 pH 值可低至4.5,因此，需要獨立于鈉離子的機制。集合管分泌氫離子 不依賴鈉離子而是由空泡型 H+-ATP酶或H+-K+-ATP酶介導?？张菪?H+-ATP酶類似許多細胞器，如溶酶體、高爾基復合體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氫 離子泵。集合小管的H+-K+-ATP酶與

4、胃及結(jié)腸的H+-K+-ATP酶相似， 它利用從ATP水解產(chǎn)生的能量分泌氫離子進入腎小管腔并以電中性 的模式重吸收鉀離子。在缺鉀時，H+-K+-ATP酶的活性增加，這就是 鉀離子的丟失增加，集合管分泌氫離子和重吸收鉀離子的機制。遠端腎小管細胞管腔膜分泌氫離子后產(chǎn)生的堿基必須通過基側(cè)膜排 出。許多研究發(fā)現(xiàn)，堿基是通過基側(cè)膜的Cl- HCO3-交換體排出的。氯離子通過位于基側(cè)膜的氯離子通道進入細胞內(nèi)交換HCO3-后者排出細胞。主細胞含有管腔膜阿米洛利(amiloride)敏感的鈉離子通道。腎小管腔內(nèi)的鈉離子通過管腔膜的鈉離子通道進入細胞內(nèi)，以降低電化學梯度。通過位于細胞基側(cè)膜表面的 Na+-K+M從

5、細胞內(nèi)排出。鈉離子的 重吸收過程產(chǎn)生了腎小管腔的跨上皮細胞負電壓。盡管氫離子分泌是一種獨立的過程，但鈉離子和氫離子的轉(zhuǎn)運是電偶聯(lián)的。 刺激鈉離子 重吸收的因素增加了腎小管腔的負電位，因而降低了對抗氫離子分泌 的電化學梯度，結(jié)果氫離子分泌增加。相反，抑制鈉離子重吸收增加 了電化學梯度，氫離子分泌減少。皮質(zhì)集合管的主細胞也分泌鉀離子 到管腔液?；鶄?cè)膜的Na+-K+ATP酶從間質(zhì)轉(zhuǎn)運鉀離子進入細胞內(nèi)， 而細胞內(nèi)的鉀離子通過鉀通道進入腎小管腔。鹽皮質(zhì)激素通過影響鈉離子、鉀離子和氫離子的轉(zhuǎn)運在遠端腎小管的 酸化過程中發(fā)揮重要作用。醛固酮直接刺激鈉離子重吸收，提高管腔 負電位而繼發(fā)性刺激鉀離子和氫離子分泌

6、。醛固酮還能直接刺激皮質(zhì) 和髓質(zhì)集合管的暗細胞分泌氫離子。因此，當醛固酮不足時，通過這 種直接和間接作用，遠端腎小管氫離子分泌明顯減少。高鉀血癥通過 降低尿緩沖堿NH3的利用率，進一步抑制遠端腎小管的酸化作用。II型腎小管酸中毒絕大多數(shù)從腎小球濾過的HCO痛近端腎小管重吸收，這個過程是通 過將氫離子分泌入腎小管腔完成的。2/3的氫離子分泌是通過腎小管 上皮細胞管腔膜上的Na+-H璉向轉(zhuǎn)運體介導，1/3的氫離子分泌由空 泡型氫離子泵（vacuolar H+pump介導。細胞內(nèi)鈉離子濃度降低是 Na+-H璉向轉(zhuǎn)運體分泌氫離子的驅(qū)動力，由腎小管上皮細胞基側(cè)膜 Na+-K+-ATP酶產(chǎn)生?？张菪蜌潆x子

7、泵分泌氫離子直接與 ATP代謝偶 聯(lián)。分泌入腎小管腔的氫離子與從腎小球濾過的HCO3反應(yīng)形成H2CO3管腔內(nèi)的碳酸酊酶將 H2CO分解為CO2W H2Q CO2由管腔彌 散進入細胞，在細胞內(nèi)碳酸酊酶的作用下與 OH反應(yīng)形成HCO3-然后通過Na+-HCO3 -CO32共轉(zhuǎn)運體排出細胞。髓裨開支粗段也通過 類似近端腎小管的機制重吸收少量腎小管腔內(nèi)的HCO3 -m型腎小管酸中毒近端及遠端腎小管均有障礙，臨床表現(xiàn)同I型，但尿重碳酸鹽丟失比 I型多。治療同I型，但應(yīng)補充重碳酸鹽。IV型腎小管酸中毒為遠端腎小管酸中毒的一型，常伴有高鉀血癥，血磷正常或略高，血鈣、血鈉均下降，可有多尿脫水，尿中碳酸鹽不多，

8、尿 pH>5.5,尿 鏤排泄減少，多見于腎盂腎炎及間質(zhì)性腎炎有腎功能不全的病例。 高 鉀及酸中毒與腎上腺皮質(zhì)功能不全醛固酮分泌不足有關(guān)，應(yīng)補充氫皮質(zhì)素及醛固酮類藥物，同時糾正高鉀血癥及酸中毒。1疾病病因腎小管酸中毒的病因多種多樣，各種原發(fā)或繼發(fā)可導致各種不同的RTAI型RTA的病因包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者腎小管功能多有 先天性缺陷，大多呈常染色體隱性遺傳；后者常見于自身免疫性疾病、 藥物毒素、腎鈣質(zhì)沉著癥、遺傳系統(tǒng)疾病等。II型RTA的病因比較復雜，凡是累及到腎小管功能的各種原發(fā)病均 能導致II型RTA部分可伴有Fanconi綜合征，絕大部分為繼發(fā)于 其他疾?。ū?）。它還可以是原

9、發(fā)孤立存在，稱為孤立性II型RTA 按其基因基礎(chǔ)可分為三個亞類：常染色體顯性 II型RTA推測病因 是編碼NHE3勺基因SLC9A鈉突變導致鈉氫交換障礙；合并眼疾的常 染色體隱性II型RTA源于編碼kNBCI的基因SLC4A4勺突變造成 kNBCI的活性的下降和喪失，從而影響近端腎小管基膜側(cè)對碳酸氫根 的轉(zhuǎn)運；散發(fā)性孤立性II型RTAM制未明，可能與NHE3 H琛和/ 或Ca功能不成熟有關(guān)。當醛固酮分泌過少或遠端腎小管病變使其對醛固酮的作用反應(yīng)減弱 時，可導致遠端腎小管泌氫減少，出現(xiàn) IV型RTA臨床表現(xiàn)I型腎小管酸中毒1 .慢性高氯性代謝性酸中毒，尿pH通常5.5。2 .電解質(zhì)紊亂低鉀血癥，

10、部分患者以低鉀血癥引起的肌無力、 心律失常等為首發(fā)癥狀。3 .骨病表現(xiàn)高鈣低磷，血堿性磷酸酶升高。嚴重代謝性骨病可出現(xiàn)病理性骨折、骨盆畸形等。兒童期發(fā)病者可有發(fā)育不良，小兒乳牙 脫落后恒壓滯生。4 .高尿鈣、泌尿系統(tǒng)結(jié)石或腎鈣化，易繼發(fā)感染或梗阻性腎病。II型腎小管酸中毒與I型RTA患者相似，但多數(shù)伴Fanconi綜合征，表現(xiàn)為近端小管 重吸收葡萄糖、磷酸鹽、尿酸、氨基酸和小分子量蛋白質(zhì)障礙。維生 素D在近端小管的1a-羥化障礙致活性維生素 D3生成減少是患者骨 病發(fā)生的另一個原因。該型RTA患者的尿枸椽酸排除大多正常， 而尿 中該成分有抑制結(jié)石形成的作用，因此其尿路結(jié)石發(fā)生率比I型RTA少得

11、多。IV型腎小管酸中毒表現(xiàn)為高氯性酸中毒及血鉀增高，但因腎臟 H+勺排泌還受其他諸多 重要因素影響，故其酸中毒程度一般不如 I、II型RTA重，尿pH 常在5.5以下，但尿總的酸排泄量教正常人明顯減少。根據(jù)腎小管損 害程度及鈉鹽攝狀況可出現(xiàn)不同的失鹽及相關(guān)癥狀。診斷與鑒別診斷腎小管性酸中毒臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性癥狀，故極易漏診。當患 者存在無法解釋正常AG的代謝性酸中毒時均要考慮腎小管性酸中毒，通過測定尿pH尿鏤和碳酸氫鈉的排泄分數(shù)（FE HCO3-等檢 查診斷腎小管性酸中毒。低鉀血癥和穩(wěn)定狀態(tài)下尿pH<5.5時，應(yīng)疑似II型腎小管性酸中毒。 其他有助于診斷的證據(jù)包括近端腎小管功能異常

12、（如在血清葡萄糖濃 度正常時，出現(xiàn)糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥和少量蛋白尿）和尿AG正常。如果診斷還不能確立，可行碳酸氫鈉注射試驗。當血清HCO3- 濃度超過腎小管重吸收閾值時，尿 pH將迅速增高至7.5以上，同時 FE HCO3將從正常時的5%曾加至15%- 20% （在血漿HCO3濃度接近 正常時）。當患者出現(xiàn)高氯性正常 AG酸中毒、低鉀血癥和不能最大 限度降低尿pH時，應(yīng)擬診為遠端腎小管性酸中毒。I型腎小管性酸中毒患者在酸血癥時尿 pH >5.5 ,尿AG正值。酸血 癥比近端腎小管性酸中毒為嚴重，血清 HCO3水平可低于10 mmol/L, 血鉀也明顯降低，患者出現(xiàn)肌肉、骨骼無力和腎

13、性尿崩癥，腹平片可 見腎鈣質(zhì)沉著。當患者出現(xiàn)高氯性正常 AG代謝性酸中毒伴高鉀血癥時，應(yīng)考慮IV型 腎小管性酸中毒。典型病例是5070歲起病的長期糖尿病患者，GFR 中度降低，血漿HCO3濃度1822 mmol/L,血鉀濃度5.56.5mmol/L。 絕大多數(shù)患者沒有癥狀，少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重高鉀血癥導致肌肉無力 和（或）心律失常。原發(fā)病為鹽皮質(zhì)激素活性降低的患者尿 pH值<5.5 , 提示NH3產(chǎn)生減少比氫離子分泌減少更嚴重。集合管結(jié)構(gòu)損傷患者， 尿pH呈堿性，提示腎小管分泌氫離子功能障礙和尿 NH4+非泄減少 IV型腎小管性酸中毒的鑒別診斷包括伴循環(huán)醛固酮水平降低和皮質(zhì) 集合管功能損害

14、兩個方面（表3）。成人IV型腎小管性酸中毒最常見 的伴發(fā)疾病是1型糖尿病。皮質(zhì)集合管功能損害是腎臟結(jié)構(gòu)損害的一 個特征，類似鐮狀細胞病、梗阻性腎病和狼瘡性腎炎的腎間質(zhì)損害。 某些藥物也可引起腎皮質(zhì)集合管功能損害，影響醛固酮作用。治療方案糾正酸堿電解質(zhì)平衡紊亂I型RTA0f致的代謝性酸中毒可補充與機體每天產(chǎn)酸量相等的堿通常12mmol/ （kg d）糾正。但需注意，應(yīng)用碳酸氫鈉糾正酸 中毒時能在短期內(nèi)降低血鉀濃度，因此需同時補鉀。對于持續(xù)低鉀血 癥或腎結(jié)石患者，最好的堿性藥物是枸椽酸鹽（復方枸椽酸合劑溶液， 10-20ml, 口服，3 次/日）。II型RTA治療困難，應(yīng)用大劑量 HCO3- 35

15、mmol/ （kg d）不能 糾正酸中毒，補充的堿迅速從尿液中排出，同時加速鉀的丟失，所以 禁用碳酸氫鈉。嚷嗪類利尿劑（氫氯唾嗪）可通過降低血容量使 GFR 下降而減少HCO屣過，從而增加補堿治療的效果；保鉀性利尿劑（螺 內(nèi)酯、阿米洛利、氨苯蝶咤等）可減少腎性失鉀，但治療過程中應(yīng)嚴 密監(jiān)測電解質(zhì)，防止出現(xiàn)新的電解質(zhì)紊亂。絕大多數(shù)IV型RTA患者不必治療，除非合并可加重高鉀血癥和酸中毒 的疾病。治療的目的是糾正高鉀血癥，許多情況下降低血鉀可同時糾 正酸中毒。停用干擾醛固酮合成或活性的藥物。 對于體內(nèi)醛固酮不足 而沒有高血壓或容量負荷過重的患者，可應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素如氟氫可的 松（0.1g/d ）治療；并發(fā)高血壓患者應(yīng)用曝嗪類利尿劑 （氫氯曝嗪） 對于血清肌酊<177 mol/L （2.0 mg/dl）的患者應(yīng)用裨利尿劑（吠塞 米、布美他尼、托拉塞米等）。堿劑（NaHCQ3也用于治療酸中毒和 高鉀血癥，但要嚴密監(jiān)測患者的容量狀況，因為