藥物中間體生產的GMP管理

1、| 維普資訊 h ttp:/質量管理藥物中間體生產的GMP管理卷更筆r ¥ 6¥上?；瘜W試劑研究所（上海 200333）M 饕：介紹了化工企業(yè)柜藥物中何體生產過舉中實施cmp管理的經臉和具體措施。 矣樂詞：康fit保證 藥枷中間體 CMP IS0900QGMP for Manuikcturing Pharmaceutical Tntermediatesin Chemical WorksChai ManhongAbstract: The expertcnces of parrying out CMP for manufucturi 理 plurmBceuticak intem

2、uxiiates in chemi cat worita ha>£ been prcscnifrd m the anisic Keywords Quality assurance； PliarmaceLiLLeai intermediflte; GMP： ISO9000| 維普資訊 h ttp:/作者簡亦.率范虹 1990+畢業(yè)于上舟工程施浪丸帶有機北工承工程峠肉詢睹童保征工作.主曽曲制修訐CMP管理文件和 梱慕驗忸工柞丄竣此工第24卷® 20M1 前盲萌蒼生命科學技術婆飛猛進的發(fā)展.醫(yī)藥工業(yè)的發(fā) 展也比以往衽河時期都迅速*醫(yī)藥工業(yè)將縣21世紀的朝 陽工業(yè)*由此帶動對

3、藥物中間休的需決也不斷擴大*藥 物中問外屬于精細化工產晶r國內主產廠家主要分布在 藥廣，化工廠、農藥廠和染料廠弄行業(yè)結構松觸.產品辰 鼠水平參差不齊.除藥廠外苴他廠的質量管理標唯基本 鄱畫那509000標淮*與藥廠對醫(yī)藥便料質鳳的苛刻要 求有-定差距c金所同知藥品是一種特濟商品.藥品的 質童事敏會乳起嚴重的啟果克接威脅人的生命T而生命 的崔矢是孟袪逆轉的°囲此慎用者豎求藥關不僅具右預 期的療效而且去須百分之百的安全可菲°但量藥品生 產從壓料、中河體到成品癢操很長+捷過稷的夏雜性丸大 嗎加了應曲事故的發(fā)生幾率為此制藥行業(yè)對藥品供產 的全過程從原料列成品出廠都制訂了嚴幡的要 求

4、并弗成一整賓完善的管理切范 MP（GwdMar> ulaKuring Eaetice far dm序* "*藥品生產理規(guī)范'*】*、 ChlF作為藥廠質It管理保旺休系的直舉維威部分砸保 了產品的致性*井且堤大限度她消滅了那些無眩由瞞 品檢驗加以預昉的隱患.在這些嚴重他響藥品虎審的劇 患中星主要的就是交風污期和不同撫料的交叉混雜口例 如在美國曾發(fā)生勇性服用維主家制劑后出現(xiàn)女性怖征的 葩品事故.調脊結果足乙烯雌酹的渾染所至。這些隱想 往徑也暑中間悴生產廠家容易恕視的薄弱環(huán)節(jié)*因此藥 物中間體主產廠可"借鑒藥廠成熟的GMP營理經驗在IS09000基礎上加日補充和完

5、善，取得制藥廠認同*鞏固 作為藥廠原料合榜供應商的資榕'加強競爭力、擴大市 場.握高行業(yè)帯牡水平、探網與藥廠聯(lián)奇發(fā)展的這路°下 面就筆者在上海優(yōu)學試剤研究所與美國 曲國制藥公司 合作生產藥物屮間諱實施GMP管理方面淡幾點怵參。2 GMP和SOOOOO的關系GMF和ISOWOOS兩套標唯的相同點：祁是企業(yè) 內韶建立的質億管理攤至.對外墾進行質話探證的依 據，它們的出發(fā)點薛是祀矗晌產品匪最形成的所有因爲 聯(lián)成一牛有機頼體*加以系統(tǒng)管理整求主產的每個步 強都符合現(xiàn)范和輻序快產品質雄形威的全過很處于段 栓狀態(tài)，確孫產品質凰達到預期冃標a都體現(xiàn)了預防 為主的捋導思把.事先找出影響產品質

6、掘的主疑西素和 生產過稚的不足之處*采取搭施重點監(jiān)控、消瞳潛在的質 量甩恿丫做劉防患于未然v都提暦實事求是的原則.通 連提供書面的艾件質駅記錄和數(shù)培等客現(xiàn)證搖證實生 產在規(guī)世的儲況下進打*最終的產品履亀能夠符合預迄 的要漱口它們的不同點在于153000適用于絕大部分行業(yè)+ 足一沖通用性做強的質1&探赴悴系擄準"GMF則更側遁 于與人體健康相黃的藥品住產過程-強調產品的、致性、 有效性、安全性*主產過根的淸潔衛(wèi)生£及預酚不冏種葩 品生產的交鳳污染利不同種拗料交艮梶朵等隱感.3 GMP的實趣要點質量萱一理藥物中阿體奪糖細化工的生產冇一咽顯特征：寶品 種小IfW,.生產設

7、備不為第-時定產品專門設計、不同 品種的嚴品注注在同一個多功能車問進行，一駅一個多 功能車間nJU±產霧種產品這為訪1卜罵物中間體受到 交岌轉業(yè)和物料交天混雜帶來了很大的難度°槌據収上 悄況我協(xié)在主產環(huán)境的清潔衛(wèi)生r批生產記錄、設備諭 議、玫備釀用記錄以及工藝矗證這幾牛壞節(jié)加強控制，耽 福了讖寬的效果“34 生產環(huán)的清潔衛(wèi)生GMP強調生嚴過程中防止嚴主不合格品*而合格品 的播念不艮懐是湛足塡量掠淮.因為即便是-平憲酋的 質瑩標推也不可能吧總響質量的所有因素郝包括理去r 霜在的污染仍町能好致葩品的失效甚空引血人帀傷害察 故所L1L在藥物中間體生產中，環(huán)覽的沽凈足首先妄得 到保

8、證的，對此阿W舉取段下皓挺（D廠傍采用半封閉形式r墻面抱面選用防污染、防 結垢、易清詵、耐淸械的搠質*如地磚、瓷磚蟒心反應幡加 料口、離心機、干蟬機出口裝冇呃塵捕氣裝置，防止交叉 襯變。下水逍出口血裝金眉網罩.門防嚙齒動物如老亂 的進入住3）便用空n過謔系統(tǒng)q由于產品進人i精烘包氣精 制烘干、包裝區(qū)后不再提純且有躺臨在空豈中的可 能.空氣中的灰塵細苗會進人產品.引渥產品污染"所以 空煢的港凈度賽求迴是重要的淸潔衛(wèi)生控制點* “擠烘 也”區(qū)的空氣過鶴系統(tǒng)與合成區(qū)的分幵、單獨控制*提供 不同級別的空汽。包裝區(qū)房間空n壓力高于鄰室.以免 室外海集空氣倒帶，懈證室內潔凈度H估）入誌保持3Ik

9、e進入“精烘包”區(qū)前更鑫、號手、 嚴上手蓉、帕子、口罩、誦過鳳耕再進人車間可防止操柞 時手、皮膚直接接融產品及頭發(fā)、皮鵬掉人產品而適成污W）生產用水的衛(wèi)生&除了水履的常規(guī)理優(yōu)指標外. £MP特別重視生產用水的微生拘指標"雖然藥物申間體 的實際主產過程中賽要加熱，足熾殺死大部分細苗，但細 蔭杭謝產生的雍素i社是不會被加熱両消滅的.仍會帶 人產品“況且猜杭謔講的戰(zhàn)滌用水、邀普及周轉踴的淸 洗用水都不經過加勢、這些都是產品申被引人細繭的途 徑&所以盡管藥物屮間體的質童描毎屮注往不規(guī)室細繭 指標.但為了確課產品沒有憎在的危害"必殖按GMF要 我對主產用朮進

10、行細菌摳標檢測.通常規(guī)定毎髦開純水 中曾有的菌落數(shù)不犬于100個。3,2 批生產紀最生產操偉規(guī)程啟比工廣組織主產的埜本他據,一停統(tǒng) 的標斤規(guī)程往往按不冋商位制訂.找們覺得遼種文件的 鋼排桁式不適合藥物中間悴茁生嚴心為廣倘保土產仝過 程娥終哋于旻控狀態(tài)，便于生嚴過檳進行詛搠根據國外 繪-驗和我們的實際悄況"對擬作規(guī)程和生產記錄作了以 下改進.（1）握不何品種分類.以-個生產批次為單位塢寫* 專為批生產記錄簡靜批記錄。在生產完慮床將與謹祉 次疽關的記錄如領料記錄、關鍵工序參敷記錄、反應綣點 監(jiān)擔記隸中桎分折單和成罷分靳報告零r與批懐記錄合 在一起裝訂匚這禪、一旦需翌對某符定批號兇慕乍產品

11、進 行檢査時巳賓按扯號找到批圮錄"就能找到議批號的所 有有關資料=g）批記錄中陣丁生產日期，產昴名稱、批號.敵齟. 規(guī)格專糯規(guī)頂且外，還將與原料有關的恰息數(shù)踞單獨列 出，其屮也括原斡的書稱、批號實際投料數(shù)坯履凰標 征.分析結杲。由此可以耙與茲批次有蕪的匣料狀況情瞞 的表皋出來在需矍時能祖存便地進行追洲性檢査°刃批記錄的另-丸持點是把操件覘程和操作記錄 合二為一、按各種初料加人順序和工藝滾程過程編排即 在慄作規(guī)程上協(xié)出適青空搐用說填寫操作記錄（一見表 人批記錄在生產開蠟酣發(fā)到操件者手中*攝柞者究域- 步填寫、賽字輪認一曲.該扯生產緒克潔收回歸擋。這種 編排格式的優(yōu)點是生產整求

12、由書面榕達*確保找顱定的 誹劃組報進行。同對操柞者的完戰(zhàn)惦況也是書面的證實 了生產嚴格按有笑規(guī)池進行始終處于受控狀態(tài)，又便 于對某特定批號的某個產品的生產狀況進行追搠并且 由于舟面記錄的傳遞方向與物菰方向一致、確保前后工 序生嚴人員有效的溝適，防止產生因擁作勵揍先溟而引 起的物料幄希、遺IW檢驗等豊錯*還能減少寫“回憶錄M現(xiàn) 彖。辰石將撰作記錄按陽種在成品交庫的同時歸檔r 3.3 設賽購洗藥狗中間體生產一般需經過一系列化學反應*屆繪 化學物質經歷明顯的化學變化右r最繞除了所需的目標 產品外，還有副反應產物、未度應的原料手種種蘋需要的 雜質*它心會對下一批阮的產品產主污染T另序匕生產設 務的非專

13、用性，在更換品種時也摟易造成交叉詩染*這些 都應定了對應接接融物料的設備的清脈應爭起十分的更 視C事實還明切宴有效的清梳方法雖不可能絕對麻去所 有的歿幣雜履.但可確怩清桃后的設備在玄產下一品種 吋，覺到殘恒的上一品種帶來的交更毎集小于趣定限腫. 避免圉設備淸洗不徹底而引人汚染°心14卩規(guī)宦必堿右書| 維普資訊 h ttp:/| 維普資訊 h ttp:/* 26 *1999年$ 20期上詢仇竺nttp:/I衰l 扯生產記環(huán)格式名稱_tft號涉露瘢作細則操作者襪¥苦I 佛認生產境地的茲磊他用圮氓已填寫完幣"確認生產場地已晴場：刑汎聽祥卡關閥門已夬*2酸攤殖鹽巫加料操悴

14、覘程"向鹽離槽抽人盤昶至指崔刻度“3 彌血 MeCF塊氫51化鈉I*垃，皮霓&洋蟲 蚯礁認定陡*槽已加滿;反應陽已弦空。確認丘應髀的所有出口崗門已主閉，向反應斟旳加人定燃鴕木幵啟備拌.向反應鍋出協(xié)人震氧化鈉,4 君審簾床.障詛至.feT,3 如人繪陶，控制澆量.保持很度在15£以下"t_鹽S!滴加至指迄刻11吋,按勲"反應蠟點測定任78氐亙應坯主丄翼坯點后.圧搏I軌：30H地一血文仲洋細說明設備清洗方法建立的技術依據.將取施 清洗舀的結杲與預定允許戢田值對比，判挺悟淸枕方法 的育效性。這一過程稱為淸梳方法於證其it程如下：仃)首先根據產品生產工藝

15、、披清拔物的性質，設備 的類型零因索制室初步的清撫茬序*內容包描；確定何 時需淸洗淸洗邸位淸洗時伺所用清洗劑的種類、 數(shù)鼠淸洗順堺遛演洗后由誰檢査.檢査什么.如何檢査 及記錄r(2) 很據下一批(下一品種)嚴品中容許存崔的芳染 物含駅(通常為10x 10'm/m)T計算出在該設備中允許 的殘留限度t必須指出.計算戰(zhàn)留限度所用的污欒物必 須是所有污染物中最難淸洗的一種，井且還要考慮到各 種最壞的悄況.如氏留物可颼不均勻*則要以廉大玫留處 為基準口(3) 權據戡淸洗物的性質、殘留限度決定一種適當?shù)?分折方法，其靈敏度須與歿制眼度相適應七(4) 按預眾的清猊程序清枕設捺.清洗完我后取徉分 折

16、*測定殘留物在沖撫水或整劑屮的含鼠上(引如星分析結果表明實際殘暢小于規(guī)定限度則預 誰的淸杭程序有效r反之.修改淸洗程序t重新驗證。(6)根據通過驗證的清洗稈序制定供實際生產部門 使用的淸撫標雀操作程序"3.4 設雷便用記暈主產設備是生產過程中靈要的粗成部分.也是£師 要重點監(jiān)控的內容之一因此完善而有效的設備管理是 保證產品質量所必不可少的手段°我們在設備管理方面 主要對設備便用記錄作了較大的修改和補充°常規(guī)的檢 備記錄一班僅包旅設備的維修和保養(yǎng)記錄匸而根據GMP質量管理的理求我們増加了諫備使用記錄.將隹詼設備中生產的 產品情況加以詳細記錄、如產品名稱-.

17、批號、數(shù)粗.生產吋 間利淸粧清況等，便之成為遽設益完幣的丙史檔舉C通過 設備便用迅錄使用者能很容易地了解詼設備上-次的生 嚴品種和清杭悄況.祠時在評怙其對下一次生產的屜響 及評處淸枕的有效性時有雨要作用.可H及時遇免某些 不適合佚用同一設備的產品的蟲產如GMP覘定制藥廠 中生產過育霉素和縉體的設備就不宜再用來生產其他藥 品甚至其廠房迪風設施也應專用r3.5 工藝驗證GMP+分強調產品的一致性和IS定性以確保毎 個便用藥物的病人都能得到有效的治療.因此必須対生 產工藝進行鯊證，在專09000中稱為"確認(validation) 即以客覘迂據SE實預應的生產工藝能穗定地生產出袴合 規(guī)定要

18、求的合幡產品口通當化工企業(yè)中新嚴品贛工藝的 開發(fā)都經過多次小試、中試和擴大試生產*住往在積累 了大置穩(wěn)足試生產數(shù)據后才正式投人運行.因此只需翌 對這些數(shù)稠則以蔓理歸細日卩可提供書面的工藝驗征報 告°需颶揩出的是這里的工藝驗證中的工藝措的是廣義 的工藝槪念.它不僅包扌舌常規(guī)的溫度、壓力、時同、數(shù)13 等，還應包括所用設備的瑋式、規(guī)傅"人臭的裁求甚至動 力軼宜狀況也應包拈亦內&任河個因素的變動都可能 時產品帶來蘑在的危害*因此對那巻較大的亜要的變功 都必頜統(tǒng)過再次峻證"以保證瓦對產品質量沒有危害対 外，GWF在工藝鯊證中待別蜀視“挑戰(zhàn)性試驗(challen l

19、«L)就是措試驗某-工藝過程莊人為設定的苛刻條件 下施否確保達到預定的質儻要求，如在吹苗設備中人為 的加人定駐的細菌進行滅菌效果試髓。這一試臉類似 于化工工藝中餵限條件下的破壞性試鯊°4 實施GMP后取得的效果帀境兗爭是殘酷的*光有低廉的價胳而沒有良好的 質量廉證見無弦最終占領方場的。我們在與外商合作生 產某豹物屮間體過程中*對生產過程按CMP要求進行了 改造除了主產設施外，我們對質曲保證體系進行了大幅 度的改進，1新制訂了相蕪的程序文件和標準換作程序. 完成了清詵驗證和工藝驗證等購證京杵一百窘頁*正是 由于我宴師了 GMP,使生產過程處于受:檸狀態(tài)，減少 了潛在的不合格品

20、,產品質融始終維持在一個較高的木 平,其主要指標優(yōu)于用戶要求,在外方多次捉高產品規(guī)格 時.都能通過殳時闊整關鍵工藝參數(shù)得到保證.質故檢騷 (下轉環(huán)30頁)nttp:/Inttp:/I27上辦,*工第24卷第20期nttp:/I眾所周知，日前輻射固化技術在徐料及粘合刑匕的 應用規(guī)模還無拄與溶刊型熱固技術相比1打匸其主耍氐 因是原料應卞較髙，設備投資大曲、有色涂料少如n另外， 儼料的供應及直剌激性、粘度以及迦覽工藝的可控性每 尿素對具發(fā)展追有一定的影響叭即“但值得注査的足， 近年來輻射固常技術的高連岌腿井不僅僅因為環(huán)境因 素，輻射固化的離生產率和固牝膜的優(yōu)良性能確實給涔 多商家?guī)砹烁邘浝麧櫤途薮?/p>

21、成功禹、因此很多人預測 常項技術在未來了平中的年增怏率將達到12% ）5% b-6,o其中光引發(fā)劑*尤其是有色涂料的光引發(fā)刑的硏制 開發(fā)將是人們關拄的焦點xml。表&星一冢詩國公司 f DSM Deso tech Inc.）對未來5年中發(fā)展的預測» 6 UV/EB固牝枝術未來5年中發(fā)展的預測震6應用展母堆耘率（5年幾屯色洙料赴;引雄和S0木材徐料75包襲緩徐科65圧址膠fd割花底纔W水堆涂料1:癒輅;I）50粉*除料木缽、噩科】35為加強固比1：藝的穩(wěn)定性+推動該項技術的工業(yè)應 用.人們不僅在原料上做了犬星的工作，在工藝技術方面 也取得了較大的進展。如在周化機理上引人既有自由

22、基 固化又有離子固化的収吏因優(yōu)體系r"l在固化手段上 實現(xiàn)UV/可見光因化、光熱圄化等爭種固化并存金回、在 換柞上引人祐撼跟磴、微機智鮎控劇山"I等&5 結束語與一些貳達國彖相t氏 我國在揺射固化技術上的研 究與應用尤其是應用上發(fā)展較擾。出于對壞境保護的考 慮，許多闔家對溶刑型除料的要求已趟來趟嚴格，如美國 在1990年規(guī)定榕劑塑涂料的溶劑揮發(fā)重須小于20%,而 到1997年則須下降到10唏以下叭因而輻射圈化技術必 將以耳待有的優(yōu)勢成為米來涂料發(fā)展的重點方向°因此 加速特種丙晞酸瞻的工業(yè)化寶產*加強輒射固比枝術的 應用研究是十分必覺的L（上褸弟27始終苻合

23、外方苛刻的聲求，得到了外方的認可。我們以 快理的應變能力和較完善的質量保證體系給外商留下r 極好的印象.曾被外方營為他門的合作伙伴中執(zhí)行CA1P 最認肓的單位之一，也正是在這個基礎上建立了取方送 I玄森英三功駆性內烯廉爾"北審汀匕學工業(yè)出框社門鬧3) 21戴洪義、石守藥、王美肝倚射用化市境的+要障碑廉嚴展 熱點"化學柱進刑?高方于M料.(3：朝I 199幻3 M R5aija L M, Acr)Lc 劃cjntofnem ftw 1恤)皿14111 Cur |噂 5t巧仙w Gw口五爐 frnuitinril .1611: 2441,1995)4 【Mm K. SbHiu*

24、 出T Tbr North Ammran UY ZEB MaikcL/hi也aeR FaM &, (IJ J ! 22 19%15J王蓮芝、特種丙烯醛醞3t陽狀呪及輻躬羽化布境辭舟化 X.13：26t1996>6說國吋刑宏龍江覆秦外代固化律料研充進陋、滄料工 業(yè),(5);36(1998)17 揚玉昆“用増曜.余照云.盧鳳才合成鮫曲刑JISC44學 出版社(1985)gP. Low Viscous (Jlr1 -* Ltiralilr Wood Ikrntiingn Saj/Jar*r 111):22( 1996)9 Uchmmuii C. Expanding 闔曲)門迅皆 Trinh UV/V韻Me Ughc Cudng Adhsiv. Afihms Age,«12 14| 1995LOlHolman R Sol Lilian Ethnit citveniN and ihjf* Radcucr? Allemaihr, i&uwe QattngfJ 12)* 496( 1992)(L1 Bloch D R. Acrylic Monomrt far Radtalion - Guard AdhcAiv