三黃片增加薄膜衣規(guī)格生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1、藥品補(bǔ)充申請(qǐng)5 申報(bào)資料5-3變更藥品規(guī)格（增加薄膜衣片）生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxxx制藥有限公司20xx年12月生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、生產(chǎn)工藝的研究資料根據(jù)長(zhǎng)期生產(chǎn)三黃片（糖衣片）的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，原糖衣片生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，質(zhì)量可控，能夠保證工業(yè)化生產(chǎn)。三黃片（薄膜衣片）素片的生產(chǎn)工藝擬采用糖衣片的生產(chǎn)工藝，僅將壓片用沖頭由原來的深凹改為淺凹。經(jīng)過小試，中試，該處方及工藝規(guī)程穩(wěn)定，能保證三黃片（薄膜衣）成品質(zhì)量，可用于工業(yè)化生產(chǎn)中。1.1、中國藥典20xx年版一部中規(guī)定的三黃片的處方與制法三黃片Sanhuang Pian 【處方】 大黃300g

2、 鹽酸小檗堿5g 黃芩浸膏21g制成 1000片【制法】 以上三味，黃芩浸膏系取黃芩，加水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至12，靜置1小時(shí)，取沉淀，用水洗滌使PH值至57，烘干，粉碎成細(xì)粉，測(cè)定含量，備用。取大黃150g，粉碎成細(xì)粉，過篩；剩余大黃粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并減壓濃縮成稠膏，加入大黃細(xì)粉、鹽酸小檗堿細(xì)粉、黃芩浸膏細(xì)粉及輔料適量，混勻，制成顆粒，干燥，加入適量硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。1.2、三黃片（糖衣片）的生產(chǎn)工藝、藥材的分揀去雜質(zhì) 處方各藥味，經(jīng)分揀去

3、雜質(zhì)，按中國藥典20xx年版一部有關(guān)規(guī)定檢驗(yàn)，符合規(guī)定者備用。、藥材的提取.1、黃芩浸膏的制備嚴(yán)格按中國藥典20xx年版一部中三黃片制法項(xiàng)下規(guī)定，黃芩采用加水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至12，靜置1小時(shí)，取沉淀，用水洗滌使PH值至57，烘干，粉碎成細(xì)粉，測(cè)定含量。.2、大黃的提取取大黃（處方量的一半）粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并減壓濃縮成稠膏。、物料的粉碎取剩余量的大黃，粉碎成細(xì)粉，過篩；稱取處方量的鹽酸小檗堿，粉碎成細(xì)粉。、制粒取大黃細(xì)粉、鹽酸小檗堿細(xì)粉、黃芩浸膏細(xì)粉及輔料適量加入大黃提取

4、的稠膏中，混勻，制成顆粒。、干燥與整粒將制好的顆粒于100干燥，用14目尼龍網(wǎng)整粒。、總混 取整后的顆粒與適量硬脂酸鎂混合均勻。、壓片 選用直徑為9mm的深凹沖頭，理論片重定為0.25g，壓片。、素片檢驗(yàn)合格后，包糖衣。、進(jìn)行包裝。1.3、三黃片（薄膜衣片）的生產(chǎn)工藝、藥材的分揀去雜質(zhì) 處方各藥味，經(jīng)分揀去雜質(zhì)。、藥材的提取.1、黃芩浸膏的制備嚴(yán)格按中國藥典20xx年版一部中三黃片制法項(xiàng)下規(guī)定，黃芩采用加水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液加鹽酸調(diào)節(jié)PH值至12，靜置1小時(shí)，取沉淀，用水洗滌使PH值至57，烘干，粉碎成細(xì)粉，測(cè)定含量。.2、大黃的提取

5、取大黃（處方量的一半）粉碎成粗粉，加30%乙醇回流提取3次，濾過，合并濾液，回收乙醇并減壓濃縮成稠膏。、物料的粉碎取剩余量的大黃，粉碎成細(xì)粉，過篩；稱取處方量的鹽酸小檗堿，粉碎成細(xì)粉。、制粒取大黃細(xì)粉、鹽酸小檗堿細(xì)粉、黃芩浸膏細(xì)粉及預(yù)膠化淀粉適量加入大黃提取的稠膏中，混勻，制成顆粒。、干燥與整粒將制好的顆粒于100干燥，用14目尼龍網(wǎng)整粒。、總混 取整后的顆粒與適量硬脂酸鎂混合均勻。、壓片 選用直徑為9mm的淺凹沖頭，理論片重定為0.25g，壓片。、包薄膜衣衣與糖衣片相比，薄膜衣片有明顯的優(yōu)勢(shì)：成膜性好、衣層堅(jiān)硬穩(wěn)定、色澤亮麗、光潔細(xì)膩、防潮防濕，增重少、操作時(shí)間短、勞動(dòng)效率高、綜合生產(chǎn)成本低

6、，無粉塵飛揚(yáng)，有利于勞動(dòng)保護(hù)等優(yōu)點(diǎn)，特別是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用，故申請(qǐng)?jiān)黾颖∧ひ缕０虏牧喜捎脁xxxxx有限公司生產(chǎn)的胃溶型薄膜包衣粉（批準(zhǔn)文號(hào)為x藥準(zhǔn)字F20xxxxxx），按常規(guī)高效包衣工藝操作。1.3.8.1、包衣材料溶液的配制：（10000片，素片平均片重0.2428g） 包衣粉用量 片芯重量×4% （實(shí)際增重2.5-3.5%） 2428g×4%97.12g溶劑為純化水,包衣液濃度為10% 溶劑用量97.12g÷10%97.12g874.08g1.3.8.2將純化水874.08g至配液罐內(nèi)，開啟攪拌，稱取97.12g包衣粉緩慢加入（5分鐘

7、內(nèi)加完），攪拌30分鐘，放置2個(gè)小時(shí),稱重972g1.3.8.3將稱量好的片芯過篩，篩去細(xì)粉,稱重：約2428g。倒入高效包衣機(jī)內(nèi)，開啟主電機(jī)，轉(zhuǎn)速控制在1-3轉(zhuǎn)/分，開啟熱風(fēng)，片芯預(yù)熱至40-45攝氏度即可進(jìn)行包衣，預(yù)熱過程視粉塵情況間歇開啟排風(fēng)機(jī)。1.3.8.4打開壓縮空氣閥，壓力控制在0.3-0.4mpa, 同時(shí)將鍋速調(diào)至58轉(zhuǎn)/分,開啟蠕動(dòng)泵,進(jìn)行噴霧,蠕動(dòng)量根據(jù)片芯溫度的高低隨時(shí)調(diào)節(jié),初時(shí)噴量大,以后逐減小,轉(zhuǎn)速根據(jù)片芯情況逐步加快.溫度降至37攝氏度時(shí)暫停噴霧,待溫度升高后,再行噴霧（這樣可防止片子粘貼,保證包衣質(zhì)量）。霧的方向?yàn)槠驳纳?/3處，熱風(fēng)為片床的下1/3處；包衣過程密

8、切注意片芯溫度變化，維持在37以上，45以下，操作人員要隨時(shí)觀察片芯，掌握潮濕溫度，以防異?，F(xiàn)象的發(fā)生。（經(jīng)考察，噴入包衣液970g。）1.3.8.5包完后將片子置晾片間干燥（40）2小時(shí)，即得薄膜衣片。1.3.9、進(jìn)行包裝。1.4、【工藝流程圖】混勻大黃150g黃芩水煎煮三次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，第三次40分鐘，合并煎液，濾過濾液鹽酸調(diào)節(jié)PH值至12，靜置1小時(shí)，取沉淀沉淀用水洗滌使PH值至57，烘干，粉碎成細(xì)粉藥粉制粒顆粒干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻壓片包薄膜衣檢驗(yàn)包裝成品加預(yù)膠化淀粉，混勻取大黃150g粉碎成粗粉濾液30%乙醇回流提取三次回收乙醇并減壓濃縮稠膏鹽酸小檗堿 粉

9、碎成細(xì)粉，過篩1.5、經(jīng)三批中試生產(chǎn)考核工藝穩(wěn)定性取處方十倍量藥材，在中試設(shè)備上試驗(yàn)，考核工藝穩(wěn)定性，三批數(shù)據(jù)表明，工藝穩(wěn)定，具可重復(fù)性和再現(xiàn)性。表1、三批中試產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)表批號(hào)投料量（g）xx0503xx0504xx0505大黃細(xì)粉大黃浸膏鹽酸小檗堿黃芩浸膏細(xì)粉預(yù)膠化淀粉硬脂酸鎂合計(jì)重量150050050210200502500150050050210200502500150050050210200502500成品量(片)總收率(%)800080.0%810081.0%830083.0%表2、三批中試產(chǎn)品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表批號(hào) 項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xx0503xx0504xx0505性狀本品為糖衣或薄膜

10、衣片，除去包衣后顯棕色；味苦、微澀。薄膜衣片，除去包衣后顯棕色；味苦、微澀。薄膜衣片，除去包衣后顯棕色；味苦、微澀。薄膜衣片，除去包衣后顯棕色；味苦、微澀。鑒別(1)應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定(2)供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，應(yīng)顯相同的黃色熒光斑點(diǎn)。與對(duì)照品一致與對(duì)照品一致與對(duì)照品一致（3）供試品色譜中，在與對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，應(yīng)顯相同顏色的斑點(diǎn)。與對(duì)照品一致與對(duì)照品一致與對(duì)照品一致（4）供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜和對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，應(yīng)顯相同的橙黃色熒光斑點(diǎn)；置氨蒸氣中熏后，日光下檢視，斑點(diǎn)應(yīng)變?yōu)榧t色。與對(duì)照藥材和對(duì)照品一致置氨蒸氣中熏后，日光下檢視，斑點(diǎn)應(yīng)

11、變?yōu)榧t色與對(duì)照藥材和對(duì)照品一致置氨蒸氣中熏后，日光下檢視，斑點(diǎn)應(yīng)變?yōu)榧t色與對(duì)照藥材和對(duì)照品一致置氨蒸氣中熏后，日光下檢視，斑點(diǎn)應(yīng)變?yōu)榧t色土大黃苷應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定重量差異應(yīng)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定崩解時(shí)限應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解37分鐘36分鐘40分鐘微生物限度檢查細(xì)菌數(shù)霉菌數(shù)100個(gè)/g大腸埃希菌 不得檢出大腸菌群 不得檢出活螨 不得檢出2300個(gè)/g10個(gè)/g未檢出未檢出未檢出2400個(gè)/g10個(gè)/g未檢出未檢出未檢出2500個(gè)/g10個(gè)/g未檢出未檢出未檢出含量測(cè)定本品每片含大黃以大黃素（C15H10O5）和大黃酚總量計(jì)算，不得少于1.55mg。2.10mg2.08mg2.08mg表3、生產(chǎn)設(shè)備一覽表6序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)制造商備注1旋轉(zhuǎn)式篩選機(jī)2滾桶式洗藥機(jī)3直切式切藥機(jī)4高效提取濃縮機(jī)組5箱式真空干燥機(jī) 6自控粉碎機(jī)組7槽型混合機(jī)8搖擺式制粒機(jī)9熱風(fēng)循環(huán)烘箱10整粒機(jī)11旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)12高效包衣機(jī)13鋁塑包裝機(jī)2、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.1、輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)明細(xì)表 序號(hào)名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)單位備注1預(yù)膠化淀粉中國藥典20xx年版二部xxxxxx有限公司2硬脂酸鎂中國藥典20xx年版二部xxxxxx有限公司3胃溶型薄膜包衣粉安徽省標(biāo)準(zhǔn)xxxxxx有限公司4純化水