藥物制劑的穩(wěn)定性

1、第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié) 概述 藥物制劑的基本要求是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑的穩(wěn)定是指藥物的體外的穩(wěn)定性。 新藥申請必須呈報有關穩(wěn)定性資料。 藥物分解變質藥物分解變質藥效降低藥效降低產生毒副反應產生毒副反應造成經濟損失造成經濟損失 藥物制劑的穩(wěn)定性主要包括化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物學穩(wěn)定性、藥效學穩(wěn)定性和毒理學穩(wěn)定性五個方面。 化學穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學降解反應，使藥物含量(或效價）、色澤產生變化。 物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結塊、結晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。 生物學穩(wěn)定性一般指藥物制劑

2、由于受微生物的污染，而使產品變質、腐敗。第二節(jié) 藥物穩(wěn)定性的化學動力學基礎 研究藥物降解的速率，首先遇到的問題是濃度對反應速率的影響。 反應級數是用來闡明反應物濃度與反應速率之間的關系。反應級數有零級、一級、偽一級及二級反應，此外還有分數級反應。 在藥物制劑的各類降解反應中，藥物及其制劑也可按零級、一級、偽一級反應處理。第三節(jié) 制劑中藥物的化學降解途徑 降解反應降解反應水解水解氧化氧化其他其他異構化異構化聚聚 合合脫脫 羧羧一、水解 水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類降解的藥物主要有酯類（包括內酯）、酰胺類（包括內酰胺類）。1. 酯類藥物的水解 含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的

3、催化下，水解反應加速。特別在堿性溶液中，由于酯分子中氧的負電性比碳大，故?；粯O化，親核性試劑OH-易于進攻酰基上的碳原子，而使酰-氧鍵斷裂，生成醇和酸，酸與OH-反應，使反應進行完全。 鹽酸普魯卡因的水解可作為這類藥物的代表，水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。還有鹽酸可卡因、普魯本辛、硫酸阿托品、氫溴酸后馬托品等。 酯類水解，往往使溶液的pH下降，有些酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。 內酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，可以產生水解。2. 酰胺藥物的水解 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。屬這類的藥物有氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等藥

4、物。此外如利多卡因、對乙酰氨基酚（撲熱息痛）等也屬此類藥物。 pH27，pH對水解速度影響不大； pH 6 ，最穩(wěn)定； pH8，水解加速 。 +CHCl2COOHC COHHHNH2CH2OHO2NC COHHHNHCOCHCl2CH2OHO2N二、氧化 氧化也是藥物變質最常見的反應。藥物氧化分解常是自動氧化。即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。 藥物的氧化作用與化學結構有關，許多酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價損失，而且可能產生顏色或沉淀。 氧化過程一般都比較復雜，有時一個藥物，氧化、光化分解、水解等過程同時存在。 1.酚類藥物 這類藥物分子中具有

5、酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等。 2.烯醇類 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復雜。三、其他反應1.異構化 異構化一般分光學異構 和幾何異構二種。 通常藥物異構化后，生理活性降低甚至沒有活性。（1）光學異構化 光學異構化可分為外消旋化作用和差向異構。 左旋腎上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右產生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，應選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應經動力學研究系一級反應。差向異構化 差向異構化指具有多個不對稱碳原子上的基團發(fā)生異構化的現象。四環(huán)素在酸性條件下，在4位上碳原子

6、出現差向異構形成4差向四環(huán)素，治療活性比四環(huán)素低。（2）幾何異構化 有些有機藥物，反式異構體與順式幾何異構體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。2.聚合 聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子。 已經證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過程中能發(fā)生聚合反應，一個分子的內酰胺環(huán)裂開與另一個分子反應形成二聚物。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時間內穩(wěn)定。3.脫羧 對氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進一步氧化變色。 普魯卡因水解產物對氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質

7、，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。第六節(jié) 藥物與藥品穩(wěn)定性實驗方法 穩(wěn)定性試驗的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立藥品的有效期 。一、影響因素試驗（原料藥） 影響因素試驗（強化試驗）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件與建立有關物質分析方法提供科學依據。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤

8、成10mm厚薄層，進行以下實驗。 供試品開口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品風化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進行試驗。若60C無明顯變化，不再進行40C試驗。 1. 高溫試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對濕度（905）%條件下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對濕度75%5%條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件

9、符合要求，則不再進行此項試驗。2. 高濕度試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內，于照度為4500500Lx的條件下放置十天（總照度量為120萬Lxh），于五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。3. 強光照射試驗二、加速試驗 加速試驗是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗。 在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產。三、長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據。 原料藥與藥物制劑