氫溴酸高烏甲素分散片的制備及體外溶出特性研究

1、氫溴酸高烏甲素分散片的制備及體外溶出特性研究【摘要】目的制備氫溴酸高烏甲素分散片，考察輔料對其崩解時限、混懸液穩(wěn)定性的影響。方法以可壓成型性和崩解時限為指標(biāo)進行單因素考察，以選擇適宜的填充劑、崩解劑和潤滑劑及其用量，以及適宜的壓力；以崩解時限及混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)從正交實驗設(shè)計中確定最佳處方，并與普通片劑進行體外溶出比較。結(jié)果 所選處方工藝制得分散片，外觀光潔，在15 s內(nèi)完全崩解，并通過內(nèi)徑為710 m的篩。分散片溶出速度遠快于普通片劑。結(jié)論 輔料的選擇和用量，對于氫溴酸高烏甲素分散片的性質(zhì)有明顯影響，混懸液穩(wěn)定性受原藥、輔料粒度的影響較大。 【關(guān)鍵詞】 氫溴酸高烏甲素； 分散片； 崩解時限P

2、reparation of Lappaconitine Hydrobromide Dispersible Tablets and the Study of its Dissolution Characteristics in vitroQIANG Yin, NI Jingman(Department of Pharmacology, School of Pharmacology, Lanzhou University, Lanzhou 730000, China )Abstract:Objective To prepare lappaconitine Hydrobromide dispersi

3、ble tablets, investigate additions that affected disintegration time and suspensibility. MethodsSingle factor investigation was performed to choose suitable kinds and amount of filler, disinter grants, lubricants and proper press by using disintegration time and compressibility as indices. The best

4、formulation was optimized by using orthogonal design which took the disintegration time and the suspensibility as indices. The in vitro dissolution rate of the dispersible tablets was compared with the common tablets.ResultsThe tablets prepared were fine in appearance, disintegrated within 15s, the

5、suspension screened through the 710 m mesh. The dissolution rate of the dispersible tablets is more rapidly than common tablets. Conclusion The quality of the dispersible tablets is mostly related to the kind and the amount of the additions. The stability of the suspension is affected greatly by the

6、 powder size of lappaconitine Hydrobromide and additions.Key words：Lappaconitine hydrobromide; Dispersible tablets; Disintegration time 氫溴酸高烏甲素是從毛茛科植物高烏頭Aconitum simontanum Naki根中提取得到的有效成分拉帕烏頭堿(lappaconitine)的氫溴酸鹽，經(jīng)藥理臨床研究表明具有較強的鎮(zhèn)痛及消腫、解熱、局麻作用,對惡性腫瘤疼痛及其他頑固性疼痛的療效尤為顯著。其鎮(zhèn)痛作用為解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍1，與哌替啶鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，但維持時

7、間更長，是一種優(yōu)良的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，無致畸胎致突變作用，也不會發(fā)生蓄積中毒，但起效時間較慢。分散片(dispersible tablets)在水中能迅速崩解并均勻分散，除了具備普通片穩(wěn)定性好、便于攜帶，服用方便等優(yōu)點外，還有生物利用度較高的優(yōu)點，既可直接吞服或含于口中吮服，也可投入水中迅速崩解，形成均勻的混懸液，特別適用于吞服困難的患者，可提高病人的順應(yīng)性2，兼有片劑和液體制劑的優(yōu)點。因此，有必要進行氫溴酸高烏甲素分散片制劑的研究，使其能夠迅速釋藥，迅速起效，且便于服用，提高患者順應(yīng)性。本實驗以氫溴酸高烏甲素為模型藥物研制高烏甲素分散片，并對該制劑的質(zhì)量指標(biāo)進行了考察。1 儀器與試藥 UV-1

8、700紫外分光光度計（日本島津）；KQ5200DB型數(shù)控超聲波清洗儀（昆山市超聲儀器有限公司）；BS110型電子天平（塞多利斯公司）；RC-610型智能溶出儀（天津市醫(yī)療器械研究所）；DP-120型單沖壓片機（江蘇泰興制藥機械廠）；78X-2型片劑四用測定儀（上海華巖儀器設(shè)備有限公司）；脆碎度測定儀（上海黃海藥監(jiān)儀器有限公司）；硬度計（上海黃海藥監(jiān)儀器有限公司）；ZB-IB智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）。 氫溴酸高烏甲素（蘭州制藥廠）；乳糖（上海化學(xué)試劑二廠）；甘露醇（上海試劑二廠)；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，湖州食品化工聯(lián)合公司）聚乙烯吡咯烷酮（PVPP,上海厚誠精細(xì)化工廠）低取代羥丙基

9、纖維素（L-HPC）；微晶纖維素（MCC,德國JRS公司）；氫溴酸高烏甲素市售片（蘭州制藥廠，5 mg/片,產(chǎn)品批號:20060401）；分析純鹽酸（中國萊陽市雙雙化工有限公司）；其他輔料均為藥用規(guī)格。2 方法與結(jié)果2.1 處方的初步篩選2.1.1 制備工藝將主藥與各輔料研細(xì)，過100目篩，按處方比例稱取，混和均勻，于一定壓力下壓片，平均片重為137.5 mg，每片主藥含量為10 mg。2.1.2 輔料的選擇參照有關(guān)文獻35，以崩解時限和可壓成型性為指標(biāo)，篩選填充劑、崩解劑、和潤滑劑。 填充劑的選擇：本實驗擬采用干法壓片，因此選擇可壓性較好的乳糖為填充劑，考慮到分散片在服用上的特點及烏頭堿口感

10、很苦的缺陷，故加入部分甘露醇作為混合填充劑，以矯正口感，采用MCC為干法壓片的黏合劑。處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表1。表1 填充劑篩選實驗結(jié)果（略） 實驗結(jié)果顯示，處方2和處方3均較處方1易壓成片，但由處方3制得的分散片外觀最為光潔，參照中國藥典2000年版部附錄崩解時限項下的方法測定崩解時間，最終排除處方1。 崩解劑的選擇：以乳糖和甘露醇(41) 為填充劑，分別加入等量的L-HPC，CMS-Na和PVPP，3者所占處方比例相同，均為3.6%，依制備工藝項下壓片，分別測其崩解時限，處方明細(xì)及篩選結(jié)果詳見表2。表2 崩解劑種類篩選實驗結(jié)果（略） 實驗結(jié)果顯示，加入PVPP的崩解時限最短，為(203)s

11、,故選擇PVPP為崩解劑，其用量將在正交實驗安排中進一步考察。 潤滑劑用量的選擇：由于硬脂酸鎂為疏水性材料，不用或用量過小則粉末流動性差，易黏沖，可壓成型性差；用量過大則減小水對主藥及輔料的潤濕性，延長崩解時限，因此采用硬脂酸鎂和微粉硅膠為混合潤滑劑，處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表3。表3 潤滑劑篩選實驗結(jié)果（略） 實驗結(jié)果顯示，僅加入5%微粉硅膠時，壓片時頂裂現(xiàn)象嚴(yán)重，再加入1%硬脂酸鎂時可壓成型性良好，當(dāng)硬脂酸鎂用量減至0.5%時，壓出的片面光潔美觀，且崩解時限較用量為1%時縮短15 s。因此本實驗采用同時加入0.5%微粉硅膠和0.5%硬脂酸鎂為混合潤滑劑。2.1.3 壓力的確定按照初選處方于不同

12、壓力下壓片。測定其崩解時限。處方明細(xì)及篩選結(jié)果見表4。表4 壓力的選擇實驗結(jié)果（略） 顯然隨硬度的增加，孔隙率減小，水分不易透入片劑內(nèi)部，使得崩解時限延長。硬度在23時，分散片雖然崩解迅速，但脆碎度差，在運輸和貯存過程中容易破碎，硬度高時，雖然脆碎度好，但崩解時限相對較長。硬度在56時，既可使其迅速崩解，又能保證有一定的抗碎裂能力，故選擇硬度為56為基本條件。2.2 處方的優(yōu)化在處方初步篩選的基礎(chǔ)上，采用L9(34)正交設(shè)計法，考察A：乳糖與甘露醇之比；B：PVPP用量(占處方總量的百分?jǐn)?shù))；C：MCC用量(占處方總量的百分?jǐn)?shù))3個因素對分散片質(zhì)量的影響，正交設(shè)計的因素水平見表5。表5 正交設(shè)

13、計的因素水平（略） 按照正交設(shè)計進行9組實驗，以崩解時限及混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)，確定最優(yōu)處方為A3B1C3，即混合填充劑乳糖與甘露醇比例為3:1，崩解劑PVPP用量為4%，MCC用量為35%。其他輔料及用量：硬脂酸鎂0.5%，微粉硅膠0.5%。實驗安排及結(jié)果見表3。表6 正交實驗安排及實驗結(jié)果（略） t為片劑平均崩解時限(n=6)；K為測得透光率方程斜率(n=6)；Y為實驗結(jié)果綜合評分，Y=0.5t+0.5(100K)2.3 制備工藝優(yōu)化按照優(yōu)選處方將原藥及輔料均過200目篩混勻壓片，測透光率，與上述過100目篩混勻壓片相比，K值有所減小(K=0.012 31),崩解時限無明顯變化?？梢娫?、輔料

14、的粒度對混懸液穩(wěn)定性有顯著影響。2.4 優(yōu)化處方的性質(zhì)考察2.4.1 崩解時限 取優(yōu)選處方分散片6片，置(201)水中，測得崩解時限均15 s,符合中國藥典的規(guī)定。2.4.2 分散均勻性取優(yōu)選處方分散片2片，置100 ml水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒕鶆颍? min 內(nèi)顆粒能全部通過2號篩(710 m)，符合中國藥典規(guī)定。2.4.3 混懸液穩(wěn)定性6 取優(yōu)選處方分散片3片，分別放入50 ml水中，充分?jǐn)嚢枋狗稚⒕鶆蚝螅⒓从?00 nm處測定透光率，并記錄0,3,6,9,12,15 min時透光率，取算術(shù)平均值，將(Tt-T0)/T0對t作圖，并經(jīng)線性回歸得K=0.013 61,r=0.989。2.4.4

15、 體外溶出測定紫外吸收光譜：取干燥精密稱重的氫溴酸高烏甲素，以0.1 mol/L的HCl溶液溶解，稀釋到一定濃度，以相應(yīng)溶劑作空白對照，在波長200400 nm范圍內(nèi)進行掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在波長252 nm處可測出最大吸收值。將輔料按處方比例分別用0.1 mol/L的HCl溶液溶解，以相應(yīng)溶劑為空白對照，同樣在波長200400 nm范圍內(nèi)進行掃描，發(fā)現(xiàn)輔料在252 nm處無吸收，即片中輔料不干擾主藥氫溴酸高烏甲素的測定，故選擇252 nm為測定波長。 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制：精密稱取氫溴酸高烏甲素6 mg，置于100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L的HCl溶液溶解定容至刻度，得到60 g/ml的標(biāo)準(zhǔn)

16、儲備液，精密吸取儲備液0.7,1.0, 3.0, 5.0, 7.0, 9.0,10.0 ml于已編號的10ml容量瓶中，分別加入相應(yīng)的溶出介質(zhì)稀釋至刻度，得到質(zhì)量濃度為4.2,6,18,30,42,54,60 g/ml的溶液，以相應(yīng)的溶出介質(zhì)為空白，在波長252nm處測定吸收值A(chǔ)，以A值對濃度C(g/ml)作線形回歸，得標(biāo)準(zhǔn)方程：A=4.90010-3C+9.99310-3(r= 0.999 9) 溶出測定條件：采用中國藥典(2000年版)小杯法測定,釋放介質(zhì)為200 ml 的0.1 mol/L的鹽酸溶液，預(yù)熱至（370.5），轉(zhuǎn)速調(diào)至100 r/min，在預(yù)定的時間內(nèi)，分別取樣5 ml，0.

17、8 m微孔濾膜濾過，并迅速補充等溫的溶出介質(zhì)5 ml，于252 nm處測定紫外吸收值，通過標(biāo)準(zhǔn)曲線計算不同時間取樣的藥物濃度，求藥物累積釋放百分率。 優(yōu)選處方分散片和市售普通片溶出測定：兩者分別在上述條件下進行溶出測定，并比較兩者的釋藥曲線。結(jié)果見圖1。3 討論微晶纖維素(MCC)8是目前應(yīng)用最廣的一種輔料，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)。受壓時，MCC的多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無章而成為線形排列，再加之塑性變形，使MCC遇水后，水分子進入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵，促使片劑速崩。MCC可壓性好，適用于直接壓片法。因此本實驗采用MCC為干法壓片的黏合劑，同時作為CMS-Na的協(xié)同崩解劑，且MCC具有助懸作

18、用，由實驗可見， 采用粉末直接壓片，以崩解時限和混懸液穩(wěn)定性為指標(biāo)進行綜合評判時，MCC對于分散片的性質(zhì)有最大影響。 分散片其處方篩選過程中，不僅要求有良好的崩解性能，而且要求水中分散后能形成較均一的混懸液，并有良好的外觀，比較混懸液的穩(wěn)定性，?？珊唵蔚赝ㄟ^測定沉降容積比來評價其優(yōu)劣，而分散片形成的混懸液常不易觀察其沉降界面而使該法難以實現(xiàn)，因此本實驗參考文獻，采用透光率的變化來評價混懸液的穩(wěn)定性。由于透光率隨時間變化較快，為減小操作誤差，攪拌至分散均勻后應(yīng)立即測定T0值，從試樣置比色皿中到記錄0時T值控制在5 s之內(nèi)，并嚴(yán)格控制每次測定的攪拌強度和攪拌時間。 本實驗表明，氫溴酸高烏甲素分散片在體外的溶出速度遠快于市售普通片，且制備工藝簡單，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。為克服普通片起效時間慢，使該藥通過制劑手段成為一種便于患者服用且能夠迅速起效的優(yōu)良鎮(zhèn)痛藥物，將進一步進行體內(nèi)實驗?！緟⒖嘉墨I】 1陳選明. HPLC法測定氫溴酸高烏甲素片含量J.西北藥學(xué)雜志，1994，9(2)：59.2葉虹，鄭超一，張 勇.分散片的處方設(shè)計J.齊魯藥事,2005,24(3)：176.3買爾旦馬合木提，阿不都克依木.布洛芬分散片的處方篩選J.中國藥學(xué)雜志，2003，38(1)：37.4李健和,許樹梧,唐 芳.分散片及其處方設(shè)