RASS系統(tǒng)藥理

1、腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)藥理醛固酮系統(tǒng)藥理 一、一、 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)及意義（了解）醛固酮系統(tǒng)及意義（了解） 二、二、 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)阻斷藥醛固酮系統(tǒng)阻斷藥 1 1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIACEI） 共性（掌握）共性（掌握） 常用的常用的ACEIACEI（熟悉）熟悉） 2 2、 ATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑 作用特點及應用（掌握）作用特點及應用（掌握） ACEIACEI與與ATAT1 1-R-R阻斷劑合用（熟悉）阻斷劑合用（熟悉） 常用藥常用藥（熟悉）（熟悉） 3 3、 醛固

2、酮醛固酮-R-R阻斷劑（見利尿劑）阻斷劑（見利尿劑） 神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié): : 交感交感NS NA,ADNS NA,AD體液調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié): : RAAS RAAS BK-PGS ET NO ET NO AVP EDRF ANP 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血漿血漿 組織組織 血管緊張素原血管緊張素原( (肝肝) ) 激肽原

3、激肽原 腎素腎素( (腎腎) ) 激肽釋放酶激肽釋放酶 血管緊張素血管緊張素(血漿血漿) ) 緩激肽緩激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血漿血漿) ) ACEACE 血管緊張素血管緊張素(Ang) (Ang) 腎腎, ,心心, ,腦腦, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管緊血管緊 多數(shù)多數(shù) ATAT1 1-R-R 少數(shù)少數(shù) ATAT2 2-R-R張素張素 長期長期 NOS+ NOS+ 胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 細胞凋亡細胞凋亡 NO NO PL

4、APLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水鈉儲留水鈉儲留 血管擴張血管擴張 PGIPGI2 2 血壓血壓 血壓血壓 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感張力交感張力腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負反饋負反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯交感張力交感張力腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負反饋負反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMP意義意義: :1 1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償, ,后期后期 失代償。失代償。2 2、在高血壓、心肌肥大、在高血壓、心肌肥大、CHFCHF等病理過程中，等病理過程中，RAASR

5、AAS亢亢 進，引起進，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的順應性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液管的順應性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液 因素。因素。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)藥物與藥物與ZnZn2+2+親和力及親和力及“附加結合點附加結合點”數(shù)目決定藥物數(shù)目決定藥物 作用強度和作用持續(xù)時間。作用強度和作用持續(xù)時間。二、藥理作用二、藥理作用

6、 應用應用 醛固酮減少醛固酮減少 血管擴張血管擴張 NANA，CACA減少減少 阻止心血管病理性重構阻止心血管病理性重構 保護血管內(nèi)皮細胞保護血管內(nèi)皮細胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血與心肌保護作用抗心肌缺血與心肌保護作用 胰島素增敏作用胰島素增敏作用高血壓高血壓CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病腎病糖尿病腎病及其它腎病及其它腎病血壓血壓 緩激肽緩激肽 堆積堆積減少減少AngAng 生成生成 心、心、血管血管保護保護作用作用 三、不良反應：輕微。三、不良反應：輕微。 腎功能損傷：腎功能損傷：影響影響AngAng對出對出 球小動脈收縮的

7、作用，降低腎灌注壓，導致球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導致 濾過率與腎功能降低濾過率與腎功能降低 。 血管神經(jīng)性水腫：用藥血管神經(jīng)性水腫：用藥1 1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關。部與緩激肽增多有關。 5.5.低血糖：低血糖： 特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。醛固酮減少醛固酮減少 AngIIAngII減少，引起醛固酮減少，減少，引起醛固酮減少， 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEIACEI可經(jīng)乳汁分泌。可經(jīng)乳汁分泌。 含巰基的卡托普利導致味覺障礙、瘙癢性丘疹

8、、白細胞缺乏等含巰基的卡托普利導致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等 緩激肽增多緩激肽增多糖尿病腎病糖尿病腎病依那普利（依那普利（enalapril): enalapril): 1 1、 口服易吸收，不受食物影響。口服易吸收，不受食物影響。 2 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢起效慢（藥后（藥后4-6h4-6h達峰值），達峰值）， 維維 持時間長持時間長（24h24h），），作用強作用強（ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血壓、可用于高血壓、CHF CHF 。4 4、 毒性小毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含，對血糖和脂質(zhì)代謝影

9、響小，因不含-SH-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。 作用及維持時間比依那作用及維持時間比依那 普利稍強。普利稍強。親脂性高親脂性高肝腎雙通道排泄肝腎雙通道排泄血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥，作用更為專一。受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點及應用特點及應用1 1、直接阻斷、直接阻斷AngII AngII 與受體的結合。與受體的結合。（1 1）拮抗）拮抗ACEACE及糜酶旁路產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII，阻斷作用更完全，阻斷作

10、用更完全（2 2）拮抗）拮抗AngIIAngII的促生長作用的促生長作用（3 3）反饋性腎素增加，激活）反饋性腎素增加，激活AT2受體，進而激活緩激受體，進而激活緩激 肽肽-NO途徑，舒張血管，降低血壓。途徑，舒張血管，降低血壓。2 2、用途似、用途似ACEIACEI。3 3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。ATAT1 1受體拮抗藥與受體拮抗藥與ACEIACEI比較及合用問題：比較及合用問題：1 1、ATAT1 1受體拮抗藥不抑制受體拮抗藥不抑制ACEACE，不產(chǎn)生，不產(chǎn)生緩激肽增多緩激肽增多（ 不引起的咳嗽，無胰島素增敏作用和降低血漿纖維不引起的咳嗽，無胰島素增

11、敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用）。蛋白原的作用）。 在不能耐受在不能耐受ACEIACEI的咳嗽病人，可改用的咳嗽病人，可改用ATAT1 1受體拮抗藥。受體拮抗藥。2 2、拮抗、拮抗ACEACE及糜酶旁路產(chǎn)生的及糜酶旁路產(chǎn)生的AngIIAngII，阻斷作用更完全阻斷作用更完全。3 3、但、但缺乏對心血管保護作用缺乏對心血管保護作用。 ACEIACEI作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良 反應未見增加，有一定使用前景。反應未見增加，有一定使用前景。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)1 1、POPO吸收，吸收，F(xiàn) F為為33%33%，

12、14%14%可代謝為可代謝為EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦強氯沙坦強10-4010-40倍。倍。2 2、高度選擇性阻斷、高度選擇性阻斷AT1AT1受體，對腎血流影響同受體，對腎血流影響同ACEIACEI， 對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進 尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血壓、可用于高血壓、CHFCHF。4 4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，

13、 對血脂及血糖影響小。對血脂及血糖影響小。AngIIAngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngIIAngII）促生長作用：）促生長作用：1 1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNADNA及及RNARNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。2 2、 快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-mycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 達，促進了細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主要介導作用。達，促進

14、了細胞生長、增殖，對重構肥厚起了主要介導作用。 血漿血漿 AngII 組織組織 AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK） 絲裂原激活的蛋白激酶（絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因 促進細胞生長促進細胞生長保護血管內(nèi)皮細胞與抗保護血管內(nèi)皮細胞與抗ASAS作用作用 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、ASAS引起的內(nèi)皮細胞損傷

15、，恢復引起的內(nèi)皮細胞損傷，恢復 內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張作用。內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張作用。 含含-SH-SH的的ACEIACEI可清除氧自由基，抗可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作脂質(zhì)過氧化作 用用，產(chǎn)生抗，產(chǎn)生抗ASAS作用，作用，高血壓高血壓: : 降壓的一線藥降壓的一線藥. .對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。首選。輕中度高血壓輕中度高血壓( (單用單用), ),合用利尿藥增效合用利尿藥增效, ,比單純加比單純加 量更有效量更有效. .重癥重癥/ /頑固性高血壓，合用利尿藥頑固性高血

16、壓，合用利尿藥/-R/-R阻斷劑。阻斷劑。 長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。性，停藥不反跳。充血性心衰及心肌梗死：充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者阻斷心衰患者RAASRAAS亢進的惡性循環(huán)，在亢進的惡性循環(huán)，在降低病死降低病死率，提高生活質(zhì)量率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰的一大進步。好，為近代治療心衰的一大進步。有抗心肌缺血及心肌保護作用，能降低心肌梗死有抗心肌缺血及心肌保護作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的并發(fā)心衰的病死率病死率，能改善血流動力學和器官灌，能改善血流動力學和器官灌流。