含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

1、分別為附件-2與3含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則和口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則目 錄第1章 序言第2章 專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)第3章 制劑處方變更級(jí)別和所需驗(yàn)證試驗(yàn)1處方變更級(jí)別2. 所需驗(yàn)證試驗(yàn)第4章 溶出度試驗(yàn)第5章 溶出曲線相似性及同等性判定附錄1f2因子計(jì)算公式與溶出度試驗(yàn)比較時(shí)間點(diǎn)的確定2當(dāng)溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)、采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正的方法3制劑處方變更級(jí)別與所需驗(yàn)證試驗(yàn)第1章 序言 含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則是關(guān)于與已批準(zhǔn)的口服固體制劑有效成分、療效、用法/用量及劑型均完全相同、僅主成分含量不同的仿制制劑，在進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)

2、“BE試驗(yàn)”）時(shí)的相關(guān)規(guī)定。原則上應(yīng)讓受試者服用兩者相同劑量、以保證BE試驗(yàn)的可比性?？诜腆w制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則是關(guān)于主成分無(wú)任何變化、僅是輔料的組成或配比有所更改（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“處方變更”）后的制劑與更改前制劑的生物利用度是否有差異的相關(guān)規(guī)定。其主要目的是確保處方變更前后兩者生物利用度的一致性。該制劑可以是：已通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性與安全性的制劑、也可是采用人體試驗(yàn)驗(yàn)證了與原研制劑具有生物等效性的仿制制劑。原則中根據(jù)處方變更的程度、劃分了各種級(jí)別，并規(guī)定采用不同試驗(yàn)予以針對(duì)性地驗(yàn)證。 第2章 專(zhuān)業(yè)用語(yǔ) 基準(zhǔn)處方已通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了其有效性與安全性的制劑處方；或是已通過(guò)BE試驗(yàn)

3、驗(yàn)證了與原研制劑生物等效的仿制制劑處方。 參比制劑 原則上取3批，在下列溶出介質(zhì)或中進(jìn)行試驗(yàn)，采用第4章項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)參數(shù)（僅做槳板法、50轉(zhuǎn)，測(cè)定6個(gè)單位樣品即可），選取溶出曲線中間那條的批號(hào)樣品作為參比制劑樣品（亦稱(chēng)“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品”）【注解【注解】 此處的“中間那條”表述較為模糊。經(jīng)筆者查閱相關(guān)資料，可理解為：參比制劑三批樣品最終溶出率均可達(dá)90%以上，然后觀察在溶出率約70%處、取中間那條曲線的樣品批號(hào)作為“標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)”?！?。但是，對(duì)于A級(jí)的處方變更，如果參比制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已擬定了溶出度試驗(yàn)，則采用該溶出度條件即可。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中已擬訂溶出度檢驗(yàn)項(xiàng)目，則選取該溶出介質(zhì)

4、。 在第4章項(xiàng)下的溶出度試驗(yàn)介質(zhì)中，只要有1個(gè)批號(hào)樣品平均溶出率達(dá)85以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如對(duì)于任何1個(gè)批號(hào)樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達(dá)85，則選取溶出速率最快的溶出介質(zhì)。試驗(yàn)制劑是與參比制劑含量規(guī)格不同的制劑（或是處方變更后制劑），并應(yīng)最好是今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模條件下生產(chǎn)出來(lái)的，但由于通常較難以實(shí)現(xiàn)，故采用不少于今后工業(yè)化最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10亦可。同時(shí)，今后工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝必須與用于體外溶出度試驗(yàn)同等性判定的樣品生產(chǎn)工藝相一致，以保證兩者具有相同的內(nèi)在品質(zhì)和生物利用度。對(duì)于緩控釋制劑、應(yīng)與參比制劑在大小、形狀、密度、釋放機(jī)理等特性上與原研制劑沒(méi)有顯著性差別，且必

5、須與參比制劑的釋放曲線相一致。關(guān)于溶出曲線相似性的判定，在1997年12月22日醫(yī)藥審發(fā)第487號(hào)文“仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”以及2001年5月31日醫(yī)藥審發(fā)第786號(hào)“仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（增補(bǔ)版）”的第3章，B. IV. 4.中已有詳細(xì)闡述和規(guī)定。難溶性藥物制劑 遵循仿制藥指導(dǎo)原則第3章，A. V. 3. 3)項(xiàng)下規(guī)定。第3章 制劑處方變更級(jí)別與所需驗(yàn)證試驗(yàn)1制劑處方變更級(jí)別 制劑處方變更是涉及藥品內(nèi)在品質(zhì)變更中影響因素最大的變更，故需予以充分論證【注解【注解】涉及藥品內(nèi)在品質(zhì)的變更，還有生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、藥品包裝材料的變更、原料藥來(lái)源變更等各種方式。此處強(qiáng)調(diào)：處方變更是所有變

6、更中對(duì)內(nèi)在品質(zhì)影響最大的，故需予以充分驗(yàn)證！】。處方變更級(jí)別是以基準(zhǔn)處方為基準(zhǔn)計(jì)算出來(lái)的。當(dāng)試驗(yàn)制劑與參比制劑處方的組成與配比均“相同【注】”時(shí)，則定義為“制劑處方A級(jí)變更”。當(dāng)試驗(yàn)制劑與參比制劑處方組成與配比不一致時(shí)，請(qǐng)?jiān)谙卤?或表2“輔料添加作用與組分表”中檢索出相應(yīng)級(jí)別。B級(jí)以下的算作B級(jí)、大于B級(jí)小于C級(jí)的算作C級(jí)、大于C級(jí)小于D級(jí)的算作D級(jí)、大于D級(jí)的算作E級(jí)。處方中微量成分的變化算作A級(jí)。但對(duì)于腸溶制劑，如是直徑從不到4mm變更到4mm以上，或是從4mm以上變更到4mm以下，則不歸屬于表中的任何一個(gè)級(jí)別、一概定義為E級(jí)?！咀ⅰ俊跋嗤钡暮x為：對(duì)于非包衣制劑，處方的組成與配比均應(yīng)相

7、同。對(duì)于包衣制劑，素片的處方組成與配比均應(yīng)相同，且包衣層（或糖衣層）的材料與組成比例也均應(yīng)相同；同時(shí)，素片的單位表面積與包衣層的質(zhì)量比（或與糖衣層的質(zhì)量比）均應(yīng)相同。表1 非包衣制劑處方變更級(jí)別規(guī)定變化率(%)輔料添加的作用與組分BCD崩解劑 淀粉 其他物質(zhì)3.01.06.02.09.03.0粘合劑0.501.01.5潤(rùn)滑劑·拋光劑 硬脂酸鹽 其他0.251.00.502.00.753.0助流劑 滑石粉 其他物質(zhì)1.00.102.00.203.00.30賦形劑5.01015其他 （防腐劑、矯味劑、填充劑等）*1)1.02.03.0處方變更后組分變化率絕對(duì)值之和5.01015*1) 處

8、方中微量組分除外表2 包衣制劑處方變更級(jí)別規(guī)定變化率(%)部分輔料添加的作用與組分BCD素片崩解劑 淀粉 其他物質(zhì)3.01.06.02.09.03.0粘合劑0.501.01.5潤(rùn)滑劑·拋光劑 硬脂酸鹽 其他0.251.00.502.00.753.0助流劑 滑石粉 其他物質(zhì)1.00.102.00.203.00.30賦形劑5.01015其他 （防腐劑、矯味劑、填充劑等）*1)1.02.03.0素片處方變更后變化率絕對(duì)值之和5.01015包衣層*2)包衣層處方變更后組分變化率絕對(duì)值之和*1)5.01015素片單位表面積與包衣層質(zhì)量比的變化率*3)102030糖衣層糖衣層處方變更后組分變化率

9、絕對(duì)值之和*1)5.01015素片單位表面積與糖衣層質(zhì)量比的變化率*3)102030*1) 處方中微量組分除外*2) 包括防水衣層、保護(hù)衣層、腸溶衣層、阻滯釋放包衣層等，糖衣層以外的任何包衣層。*3) 素片的表面積根據(jù)形狀來(lái)計(jì)算。當(dāng)無(wú)法根據(jù)形狀來(lái)計(jì)算時(shí)，在評(píng)價(jià)處方變更情況時(shí)，將素片看作球形、將其比重看作常數(shù)亦可。2所需驗(yàn)證試驗(yàn)【對(duì)于含量規(guī)格不同的口服固體制劑】在實(shí)施BE試驗(yàn)時(shí)、應(yīng)盡可能地給予一致的劑量，并原則上不能超過(guò)用藥上限。但當(dāng)給藥量實(shí)在無(wú)法一致時(shí)，將測(cè)得的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)按照給藥劑量予以相應(yīng)地校正亦可。但前提是：給藥量必須與藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)呈線性關(guān)系的制劑品種。 溶出度試驗(yàn)時(shí)，1個(gè)溶出杯中的

10、投藥量，原則上不能超過(guò)試驗(yàn)制劑與參比制劑中含量高的規(guī)格。A級(jí)【對(duì)于含量規(guī)格不同的口服固體制劑】當(dāng)參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中擬定有溶出度檢查的，選用該試驗(yàn)條件進(jìn)行溶出度試驗(yàn)（至少測(cè)試12單位制劑）；當(dāng)參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中沒(méi)有擬定溶出度檢查時(shí)，遵循第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，再根據(jù)第5章所列標(biāo)準(zhǔn)判定溶出曲線為“同等”或“相似”的，則可將兩者看作“生物等效”。 如溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示為兩者不等效，則需遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。【對(duì)于處方變更后的口服固體制劑】勿需提交生物等效性試驗(yàn)相關(guān)資料，但需進(jìn)行體外溶出曲線的比對(duì)研究。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中擬定有溶出度檢查時(shí)，

11、選用該試驗(yàn)條件進(jìn)行溶出度比對(duì)測(cè)定（至少測(cè)試12單位制劑）；當(dāng)參比制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或試驗(yàn)方法中未擬定溶出度檢查時(shí)，則遵循第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，并應(yīng)符合第5章所列標(biāo)準(zhǔn)。以上測(cè)定數(shù)據(jù)均應(yīng)妥善保管，以備隨時(shí)審查。B級(jí) 按照第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)。根據(jù)第5章所列標(biāo)準(zhǔn)判定溶出曲線為“同等”或“相似”的，則可將試驗(yàn)制劑與參比制劑看作生物等效。 如溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者不等效，則需遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。C級(jí)普通制劑與腸溶制劑 按照第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)研究（不過(guò)難溶性藥物除外）。根據(jù)第5章所列標(biāo)準(zhǔn)判定為“同等”或“相似”的，則可將兩者看作生物等效。但對(duì)于下表

12、3中所羅列的藥物制劑（該表中為治療窗狹窄藥物），不僅要求在第4章中任何一個(gè)溶出度試驗(yàn)條件下、試驗(yàn)制劑與參比制劑均要在30分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，且還要根據(jù)第5章中所列標(biāo)準(zhǔn)判定溶出曲線為“同等”或“相似”的，才能將兩者看作生物等效。如溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者不等效，則需遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。難溶性藥物制劑 遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。緩控釋制劑 按照第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)研究（不過(guò)治療窗狹窄藥物除外）。根據(jù)第5章所列標(biāo)準(zhǔn)判定溶出曲線為“同等”或“相似”的，則將兩者看作生物等效。如溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者不等效，則需遵循仿制藥生物等效

13、性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。治療窗狹窄藥物制劑 遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)后再予以評(píng)價(jià)。D級(jí) 普通制劑 按照第4章所述的原則進(jìn)行溶出度試驗(yàn)（不過(guò)難溶性藥物制劑和治療窗狹窄藥物制劑除外）。在第4章中任何一個(gè)溶出度試驗(yàn)條件下、試驗(yàn)制劑與參比制劑均能在30分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上，且根據(jù)第5章中所列標(biāo)準(zhǔn)判定溶出曲線為“同等”或“相似”的，才能將兩者看作生物等效。如溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示兩者不等效，則需遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。 難溶性藥物制劑和治療窗狹窄藥物制劑 遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。 腸溶制劑和緩控釋制劑 遵循仿制藥

14、生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。E級(jí) 遵循仿制藥生物等效性指導(dǎo)原則進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)研究。表3 治療窗狹窄藥物*1)鹽酸阿普林定炔雌醇卡馬西平硫酸胍乙啶氯硝西泮洋地黃毒苷地高辛磺酰基脲類(lèi)降血糖藥物*2)他克莫司丙戊酸（鈉）苯巴比妥撲米酮甲氨蝶呤華法林（鈉）鹽酸異丙腎上腺乙琥胺硫酸奎尼丁鹽酸克林霉素鹽酸可樂(lè)定環(huán)孢素磷酸丙吡胺唑尼沙胺茶堿類(lèi)藥物*3)苯妥英鹽酸哌唑嗪鹽酸普魯卡因胺碳酸鋰磺丁噻二唑 *1) 此表中所羅列的藥物為截止至1999年已批準(zhǔn)的藥物中遴選出來(lái)的。 *2) 格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特 *3) 茶堿、二羥丙茶堿、羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿第

15、4章 溶出度試驗(yàn) 按照仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中第3章A、V以及第3章B. IV項(xiàng)下進(jìn)行試驗(yàn)。但對(duì)于需添加吐溫-80的難溶性藥物，其添加濃度應(yīng)在0.1%以下。如為腸溶制劑，需追加以下溶出度試驗(yàn)。 試驗(yàn)：用0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液和0.005mol/L枸櫞酸溶液調(diào)制成pH6.0的溶出介質(zhì)、體積900ml、槳板法、50轉(zhuǎn)。第5章 體外溶出行為同等性判定標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于各溶出度試驗(yàn)條件、當(dāng)滿(mǎn)足于下列(1)和(2)中所列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，即可判定兩者溶出行為同等。但前提是：在規(guī)定時(shí)間內(nèi)和至少一個(gè)試驗(yàn)條件下，對(duì)于普通制劑與腸溶制劑、參比制劑的平均溶出率應(yīng)達(dá)到85%；對(duì)于緩控釋制劑、參比制劑的平均溶出率應(yīng)達(dá)到

16、80%。且對(duì)于普通制劑與腸溶制劑，當(dāng)溶出有滯后現(xiàn)象、具有延遲時(shí)間時(shí)，試驗(yàn)制劑與參比制劑的平均延遲時(shí)間差應(yīng)在10分鐘以?xún)?nèi)。 所謂“規(guī)定時(shí)間”、參照仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中第3章A、V. 2或第3章B. IV. 2項(xiàng)下。當(dāng)采用f2因子評(píng)價(jià)時(shí)，其比較時(shí)間點(diǎn)的的確定參照附件-1(2)。對(duì)于普通制劑與腸溶制劑，當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，需用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正（詳見(jiàn)附件-2）后，再進(jìn)行延遲時(shí)間后溶出曲線的比較。（1） 平均溶出率 參比制劑在15分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 試驗(yàn)制劑在15分鐘以?xún)?nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上；或是15分鐘時(shí)，兩者的平均溶出率差在±10%以?xún)?nèi)。 參

17、比制劑在1530分鐘平均溶出率達(dá)85%以上時(shí) 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者的平均溶出率差均在±10%范圍內(nèi)；或是f2因子大于50。 參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)不到85%時(shí) 但只要滿(mǎn)足下列任何一個(gè)條件，仍可被判定溶出曲線具有同等性。普通制劑與腸溶制劑a. 參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)85%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為40和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者的平均溶出率差在±10%以?xún)?nèi)；或f2因子大于50。b. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)85%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者

18、平均溶出率的差均在±8%以?xún)?nèi)；或f2因子大于55。c. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差在±6%以?xún)?nèi)；或f2因子大于61。緩控釋制劑a. 參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30、50和80三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±10%以?xún)?nèi)；或是f2因子大于50。b. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±

19、;8%以?xún)?nèi)；或是f2因子大于55。c. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率1/2所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者平均溶出率的差均在±6%以?xún)?nèi)；或是f2因子大于61。（2） 對(duì)于個(gè)體溶出行為的規(guī)定 在最終比較時(shí)間點(diǎn)，試驗(yàn)制劑的每一個(gè)體溶出率應(yīng)滿(mǎn)足以下任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。a. 參比制劑的平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)，試驗(yàn)制劑的12單位個(gè)體中，超出平均溶出率±15%范圍的應(yīng)不多于1個(gè)；且不應(yīng)有超出平均溶出率±25%范圍的。b. 參比制劑平均溶出率達(dá)50%以上但未達(dá)到85%時(shí)，試驗(yàn)制劑的12單位個(gè)體中，超出平均溶出率±12%

20、范圍的應(yīng)不多于1個(gè)；且不應(yīng)有超出平均溶出率±20%范圍的。c. 參比制劑平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，試驗(yàn)制劑的12單位個(gè)體中，超出平均溶出率±9%范圍的應(yīng)不多于1個(gè)；且不應(yīng)有超出平均溶出率±15%范圍的。附件1 f2因子計(jì)算公式與溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇【注解【注解】 關(guān)于“采用f2因子評(píng)價(jià)溶出曲線相似性”的文獻(xiàn)很多，但其中關(guān)于如何選取比較計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的，至今尚未有詳盡報(bào)道。此原則中的明確規(guī)定值得借鑒與學(xué)習(xí)?！?1) f2因子計(jì)算公式： 其中，Ti和Ri分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)仿制制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。(2) 溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的

21、選擇 參比制劑在1530分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)比較15、30和45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。 參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)（緩控釋制劑80以上）以參比制劑平均溶出率達(dá)85%（緩控釋制劑為80）的時(shí)間點(diǎn)為T(mén)a，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。 參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到85%時(shí)（緩控釋制劑達(dá)不到80）以參比制劑在規(guī)定結(jié)束時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的85%的時(shí)間點(diǎn)作為T(mén)a，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)【注解【注解】如參比制劑在pH1.2溶出介質(zhì)中的規(guī)定時(shí)間2小時(shí)（120分鐘）時(shí)的平均溶出率為76%，則以該

22、平均溶出率的85%、即溶出率為64.6(76%×85%64.6)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)（假設(shè)為98分鐘）作為T(mén)a，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即比較24.5分鐘、49分鐘、73.5分鐘和98分鐘時(shí)兩者的平均溶出率。以上四個(gè)時(shí)間點(diǎn)如取樣時(shí)未能覆蓋到，可采用“內(nèi)插法”求得每一時(shí)間點(diǎn)的溶出量（具體實(shí)例請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則疑難解答）?！?。附件2 當(dāng)溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)、應(yīng)采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正后再行比較【注解【注解】具體實(shí)例請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則疑難解答。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：杭州默沙東制藥有限公司出品的“辛伐他汀片”（為本品的原研制劑）溶出曲線就有延遲釋放

23、現(xiàn)象、曲線呈“S”形；而國(guó)產(chǎn)的眾多仿制產(chǎn)品均無(wú)“溶出延遲現(xiàn)象”！值得進(jìn)一步探討與深入?！?當(dāng)藥物溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，通常將溶出率達(dá)標(biāo)示量的5%時(shí)所需的時(shí)間稱(chēng)為“延遲時(shí)間”。延遲時(shí)間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)、采用內(nèi)差法求得。當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)分別對(duì)參比制劑與仿制制劑的每條溶出曲線，扣除延遲時(shí)間后求得各自的平均溶出曲線，再進(jìn)行溶出曲線相似性的比較。附件3. 制劑處方變更級(jí)別與所需驗(yàn)證試驗(yàn)【注】 表中所注原則-2為含量規(guī)格不同的口服固體制劑生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、原則-3為口服固體制劑處方變更后生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。級(jí)別普通制劑/緩控釋制劑治療窗*1非難溶性制劑/ 難溶性制劑溶出速率生物等效性的判定A(原則-2)普通制劑寬非難溶性制劑/ 難溶