原發(fā)性肝癌與炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展

1、原發(fā)性肝癌與炎癥關(guān)系的研究進(jìn)展 摘要 原發(fā)性肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，與炎癥密切相關(guān)。在我國(guó)，肝癌患者中約大多數(shù)有慢性乙型病毒性肝炎感染病史；在歐美及日本，肝癌與丙型病毒性肝炎有關(guān)。本文總結(jié)原發(fā)性肝癌與炎癥關(guān)系的最新研究進(jìn)展，探討多種炎癥介質(zhì)對(duì)肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移的促進(jìn)機(jī)制，通過(guò)阻斷相關(guān)炎癥介質(zhì)作用，探索出抑制原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展，減少?gòu)?fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的新治療途徑。北京301醫(yī)院腫瘤內(nèi)科王李杰原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma PHC）是世界衛(wèi)生組織公布的十大惡性腫瘤之一，全世界每年新發(fā)及死亡病例約占所有惡性腫瘤的5.4%。最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，其發(fā)病率及死亡率均有上

2、升趨勢(shì)。原發(fā)性肝癌是一種與炎癥密切相關(guān)的惡性腫瘤，炎癥在肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有促進(jìn)作用12。本文就原發(fā)性肝癌與炎癥關(guān)系的研究作一綜述。概述Rudolph Virchow3第一次提出炎癥在惡性腫瘤進(jìn)展中起一定的作用，認(rèn)為慢性炎癥可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)；隨后Wiemann B4證明：通過(guò)給患者注射化膿性鏈球菌和粘質(zhì)沙雷菌引起的急性炎癥可使部分患者的惡性腫瘤退化。目前炎癥與腫瘤關(guān)系的研究成為熱點(diǎn)。大量流行病學(xué)調(diào)查提示：炎癥是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生或促進(jìn)腫瘤發(fā)展的最主要因素之一，約20%的惡性腫瘤由炎癥誘發(fā)或促進(jìn)1 2 5。炎癥與腫瘤發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)相關(guān)，包括腫瘤細(xì)胞形成、進(jìn)展、逃逸、增生、浸潤(rùn)、血管生成、轉(zhuǎn)移。炎

3、癥引起惡性腫瘤的分子和細(xì)胞機(jī)制尚未完全明確，有研究認(rèn)為：炎癥發(fā)生后，炎性細(xì)胞在遷入炎癥部位的過(guò)程中產(chǎn)生大量的活性氧、活性氮物質(zhì)，而且在慢性炎癥過(guò)程中，內(nèi)生抗氧化機(jī)制的抑制作用也可以產(chǎn)生超負(fù)荷的活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)誘導(dǎo)DNA損傷，破壞增生細(xì)胞的基因穩(wěn)定性，最終在炎癥和活性物質(zhì)的反復(fù)破壞下，細(xì)胞基因改變，包括點(diǎn)突變、基因缺失、基因重組6。在我國(guó)，原發(fā)性肝癌患者中約1/3有明確的乙型病毒性肝炎病史，歐美及日本，肝癌主要與丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有關(guān)。肝癌與肝炎病毒、酒精性肝病的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外已有大量研究，部分機(jī)制已經(jīng)闡明。研究證實(shí)：乙型肝炎病毒（HBV）是一種DNA病毒，它可以整合插入宿主基因組

4、，改變宿主體細(xì)胞基因的表達(dá)，導(dǎo)致宿主細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定，易發(fā)生基因改變，從而轉(zhuǎn)化為肝癌細(xì)胞7；丙型肝炎病毒（HCV）為單鏈RNA病毒，可以和多種細(xì)胞蛋白作用，促進(jìn)肝細(xì)胞向肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化8；酒精性肝病誘導(dǎo)肝癌形成過(guò)程中，酒精產(chǎn)物乙醛可直接損傷肝細(xì)胞或乙醇代謝產(chǎn)生的反應(yīng)性氧化劑和脂質(zhì)過(guò)氧化物直接造成DNA損傷9。原發(fā)性肝癌通常發(fā)生在慢性肝損傷的基礎(chǔ)上，包括慢性肝炎、肝硬化，這些被認(rèn)為是癌前病變。慢性肝損傷引起的炎癥反應(yīng)促進(jìn)肝硬化的發(fā)展，并且激活了肝細(xì)胞的再生能力10。肝臟的修復(fù)機(jī)制若被短暫的激活，肝臟的結(jié)構(gòu)和功能可迅速恢復(fù)，修復(fù)機(jī)制的持續(xù)激活可促進(jìn)肝癌的形成和發(fā)展，肝炎病毒感染和長(zhǎng)期飲酒可激活先天性

5、免疫功能，維持持久的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)肝癌的形成和發(fā)展11。目前研究已證明，在炎癥與癌癥的關(guān)系中，許多炎癥介質(zhì)具有重要作用。炎癥介質(zhì)產(chǎn)生于炎癥反應(yīng)過(guò)程中，也可以由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，其中起關(guān)鍵作用的炎癥介質(zhì)包括環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、核轉(zhuǎn)錄因子kappaB（NF-kB）、腫瘤壞死因子（TNF-）、補(bǔ)體系統(tǒng)。.原發(fā)性肝癌與Cox-2 環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，Cox）是花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎氐南匏倜?，又稱(chēng)前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合成酶，是一種完整的膜結(jié)合蛋白，至少有三種形式：Cox-1位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，屬于結(jié)構(gòu)型基因，多種正常組織和細(xì)胞中表達(dá)，維持細(xì)胞的正常生

6、理功能；Cox-2主要位于核膜，屬于誘導(dǎo)型，靜息時(shí)不表達(dá)，但可以在細(xì)胞因子、激素、致癌物質(zhì)等多種誘導(dǎo)因子的刺激下快速表達(dá), 參與多種病理生理過(guò)程；Cox-3由Cox-1轉(zhuǎn)變而來(lái)，僅在少數(shù)組織中表達(dá)12。近年來(lái)研究表明，Cox-2不僅與多種病理生理過(guò)程有關(guān)，而且與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有密切的聯(lián)系。Cox-2的表達(dá)與肝癌病理特點(diǎn)密切聯(lián)系。Melchiorre Cervello13通過(guò)免疫組織化學(xué)方法證實(shí)Cox-2在癌旁組織中的表達(dá)高于腫瘤組織，在高分化性肝癌中的表達(dá)高于低分化肝癌，并且肝癌細(xì)胞中Cox-2的表達(dá)水平隨著腫瘤進(jìn)展而降低，提示Cox-2在早期癌變過(guò)程中起作用。多數(shù)學(xué)者和研究機(jī)構(gòu)持有相同觀(guān)點(diǎn)

7、。但也有不同的聲音，Terence C14教授則認(rèn)為：原發(fā)性肝癌中Cox-2的表達(dá)與腫瘤分化程度無(wú)顯著差別，與腫瘤的TMN分期有顯著差別。Cox-2與腫瘤血管生成密切相關(guān)。血管生成在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，早期的研究中認(rèn)為Cox-2有生血管的特性，但近來(lái)的研究證明，Cox-2可能通過(guò)調(diào)高VEGF的表達(dá)促進(jìn)腫瘤血管生成，在腫瘤侵襲中占重要作用。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中（結(jié)果尚未發(fā)表）觀(guān)察到，原發(fā)性肝癌組織中Cox-2與血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)的表達(dá)均增高，且二者成正相關(guān)。Cao Bin 15在裸鼠體內(nèi)證明：干擾素（IFN-2b）通過(guò)下調(diào)Cox-2及VEGF表達(dá)水來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制肝癌生長(zhǎng)

8、，并且認(rèn)為Cox-2影響VEGF的表達(dá)水平。肝部分切除是目前治療原發(fā)性肝癌的重要方法之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一直困擾著醫(yī)學(xué)界，Kondo M16認(rèn)為Cox-2在肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)中可能具有重要要作用。目前局部介入治療越來(lái)越多地應(yīng)用于肝癌患者，但遠(yuǎn)期療效均不理想，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率高，預(yù)后差。唐武兵等17采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)前后肝癌組織COX-2的表達(dá)變化，結(jié)果顯示肝癌TACE后COX-2表達(dá)增強(qiáng)，提示肝癌患者經(jīng)肝動(dòng)脈化療的同時(shí)選擇特異性COX-2抑制劑，可能會(huì)提高肝癌介入治療的遠(yuǎn)期療效。Cox-2信號(hào)通路在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中具有重要作用，主要作用于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、增生、凋

9、亡、血管生成等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Cox-2基因的轉(zhuǎn)錄控制是細(xì)胞特異性的，多條信號(hào)通路共同調(diào)節(jié)Cox-2的表達(dá)。Araki18報(bào)導(dǎo)：在原發(fā)性肝癌細(xì)胞中，Wnt通路和Ras通路的聯(lián)合下調(diào)可導(dǎo)致Cox-2蛋白水平的mRNA的增高。Cox-2的表達(dá)也會(huì)受到糖皮質(zhì)激素、部分白介素、抗炎因子的抑制。近期的研究顯示，兩種肝炎病毒均可增強(qiáng)Cox-2的表達(dá)，乙肝病毒DNA整合到宿主基因組后，病毒蛋白HBx通過(guò)相關(guān)轉(zhuǎn)錄子激活Cox-2啟動(dòng)子，進(jìn)而調(diào)高Cox-2的表達(dá)19；丙肝病毒可激活NF-kB，調(diào)節(jié)Cox-2的表達(dá)20。Cox-2抑制劑已經(jīng)在腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。流行病學(xué)調(diào)查顯示：結(jié)直腸癌患者服用非甾體類(lèi)抗炎

10、藥（NSAID）比不服用該藥可降低40%-50%的死亡率。但對(duì)肝癌的作用暫無(wú)確切的數(shù)據(jù)。Ji Yeon Baek21證實(shí)，選擇性Cox-2抑制劑NS-398可抑制肝癌細(xì)胞HuH7、HepG2的生長(zhǎng)，且與劑量和時(shí)間相關(guān)，該藥物通過(guò)使細(xì)胞分裂停止在G1期而抑制細(xì)胞增生，但并未發(fā)現(xiàn)其可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Michael Andre Kern22已在裸鼠活體中證實(shí)，選擇性Cox-2抑制劑可抑制原發(fā)性肝癌生長(zhǎng)。大量研究成果已提示，阻斷Cox-2介導(dǎo)的信號(hào)通路可能有效地預(yù)防和治療肝癌，Cox-2可能成為肝癌治療的新靶點(diǎn)。原發(fā)性肝癌與TNF-Bharat B. Aggarwal教授1984年將腫瘤壞死因子（TNF

11、-）作為“抗癌細(xì)胞因子”第一次分離出來(lái)，卻發(fā)現(xiàn)它能導(dǎo)致及促進(jìn)癌癥發(fā)展。TNF-本身是一個(gè)重要的炎癥調(diào)節(jié)因子，當(dāng)受到致病因素刺激時(shí)，它可以誘導(dǎo)其它炎癥調(diào)節(jié)因子和蛋白酶應(yīng)對(duì)炎癥反應(yīng)。研究已證實(shí)，TNF-也可以由腫瘤產(chǎn)生，并且作為內(nèi)生促進(jìn)因子，與腫瘤發(fā)展過(guò)程的多個(gè)環(huán)節(jié)有聯(lián)系，包括腫瘤細(xì)胞形成、逃逸、增生、浸潤(rùn)、血管生成、轉(zhuǎn)移23。許多腫瘤可以產(chǎn)生TNF-，如B淋巴細(xì)胞瘤、急性白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌、胰腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等。體內(nèi)大多數(shù)TNF-作為自分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，在部分腫瘤中，它通過(guò)誘導(dǎo)其它生長(zhǎng)因子表達(dá)調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)。Lin W和Fukata M分別在動(dòng)物體內(nèi)和癌細(xì)胞中證明：包括TNF-和白介素

12、（IL-6）在內(nèi)的許多炎癥介質(zhì)可以刺激腫瘤生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展24。在原發(fā)性肝癌的的研究中，多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為T(mén)NF-是通過(guò)核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB通路在腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展中起作用的。Pikarsky E1認(rèn)為T(mén)NF-激活肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核因子-kappaB（NF-kB），不僅能加速細(xì)胞變異，導(dǎo)致癌細(xì)胞的“瘋狂”生長(zhǎng)，還能協(xié)助這種變異細(xì)胞逃離最初的腫瘤，轉(zhuǎn)移到身體的其它部位。白莉25通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：炎癥細(xì)胞因子，尤其是TNF-的表達(dá)與肝癌轉(zhuǎn)移有顯著的正相關(guān)，可能對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移有一定的增強(qiáng)效果。原發(fā)性肝癌與NF-kB 真核細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-kappaB（NF-kB）廣泛調(diào)控人類(lèi)一系列基因的表達(dá)，尤其是免疫反應(yīng)、炎癥反

13、應(yīng)、病毒相關(guān)的基因及原癌基因。正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的前提是受到正性生長(zhǎng)信號(hào)的持續(xù)刺激或細(xì)胞凋亡受阻。研究表明NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，可能的途徑有兩條26：一是外界致瘤因素活化繼而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期D1（CyclinD1）的過(guò)表達(dá)，可以縮短G1期，促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入增殖期，從而促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；二是抑制促凋亡因子，從而保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。研究證明，NF-kB在誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，促進(jìn)細(xì)胞增生、血管生成、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等方面起作用，參與多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的過(guò)程27。.腫瘤與炎癥關(guān)系的研究顯示：多數(shù)炎癥因子通過(guò)激活NF-kB發(fā)揮作用，多數(shù)抗炎因子則抑制NF-kB活性。同樣，大多數(shù)癌基因和腫瘤促進(jìn)因子可激

14、活NF-kB，而化學(xué)預(yù)防因子可抑制它28。 原發(fā)性肝癌與NF-kB的部分機(jī)制已闡明29。Pikarsky1等在Nature發(fā)表文章證實(shí)：炎癥誘發(fā)肝臟NF-kB的表達(dá)，在小鼠出生后至7個(gè)月，阻斷NF-kB，則無(wú)肝炎發(fā)生，在肝癌發(fā)生過(guò)程中，抑制NF-kB，肝癌則不發(fā)生，喂食小鼠非甾體類(lèi)抗炎藥10天，肝炎程度減弱，NF-kB表達(dá)明顯減弱，同時(shí)認(rèn)為NF-kB在肝臟發(fā)育過(guò)程中能保護(hù)胚胎肝細(xì)胞免受TNF-介導(dǎo)的凋亡，已激活的NF-kB參與癌癥的啟動(dòng)、發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，在炎癥與細(xì)胞癌變間起橋梁作用。LiQ30則認(rèn)為：肝炎病毒感染能刺激NF-kB表達(dá)并使其DNA結(jié)合能力增強(qiáng)，胞內(nèi)NF-kB異?；罨c原發(fā)性肝癌的

15、發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。我們實(shí)驗(yàn)證實(shí)（結(jié)果尚未發(fā)表）：NF-kB在肝癌組織中細(xì)胞核中呈點(diǎn)灶狀陽(yáng)性表達(dá)，而在癌周組織細(xì)胞核中少量陽(yáng)性表達(dá)，提示NF-kB可能在激活后進(jìn)入胞核發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄活性，從而參與肝癌的發(fā)生發(fā)展；而且發(fā)現(xiàn)人肝癌組織NF-kB的表達(dá)與VEGF的表達(dá)成正相關(guān)，證實(shí)了NF-kB參與肝癌的發(fā)展可能與血管生成相關(guān)，抑制NF-kB活性可能成為腫瘤基因治療的新靶點(diǎn)。鄭成軍等也證明：NF-kB和VEGF在肝癌中表達(dá)呈正相關(guān)，VEGF可促進(jìn)肝癌生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移，而NF-kB在腫瘤生長(zhǎng)中有促進(jìn)VEGF表達(dá)上調(diào)的作用31。NF-kB與炎癥、癌癥關(guān)系的研究已成為熱點(diǎn)，隨著研究的深入，NF-kB及其通路的蛋白將成

16、為預(yù)防和治療惡性腫瘤的新靶點(diǎn)。目前用于治療腫瘤的NF-kB抑制劑已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。原發(fā)性肝癌與補(bǔ)體傳統(tǒng)上，補(bǔ)體系統(tǒng)是先天性免疫系統(tǒng)的重要部分，也是抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)的主要機(jī)制之一，它具有殺傷細(xì)菌、溶解病毒、介導(dǎo)炎癥、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等多種生物學(xué)功能。Ostrand-Rosenberg S等32在Cell中發(fā)表文章認(rèn)為，免疫系統(tǒng)是抑制還是促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)取決于二者之間的平衡。Maciej M認(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)可能通過(guò)幫助腫瘤細(xì)胞逃逸免疫而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤細(xì)胞也可能通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)免受機(jī)體攻擊33。盡管補(bǔ)體系統(tǒng)在惡性腫瘤中的作用尚未完全明確，但牛分歧桿菌、卡介苗已成功用于臨床治療惡性腫瘤34，為補(bǔ)體及炎癥治療腫瘤提

17、供了成功的范例。補(bǔ)體系統(tǒng)與腫瘤關(guān)系的研究，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥與癌癥之間可能存在的密切聯(lián)系。目前許多科研工作者研究將激活補(bǔ)體作為腫瘤抗體免疫治療的補(bǔ)充，補(bǔ)體相關(guān)藥物和抗腫瘤疫苗的聯(lián)合應(yīng)用可能對(duì)晚期惡性腫瘤患者提供行之有效的方法。原發(fā)性肝癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與炎癥原發(fā)性肝癌治療失敗的主要原因是無(wú)法控制術(shù)后復(fù)發(fā)，肝癌轉(zhuǎn)移的根源是細(xì)胞遺傳特性的改變。炎癥會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。肝臟部分切除或肝移植對(duì)機(jī)體是一種創(chuàng)傷過(guò)程，可引起肝臟或全身的炎癥反應(yīng)。無(wú)論是病毒感染還是手術(shù)創(chuàng)傷所致的肝臟炎癥反應(yīng)，與肝癌的發(fā)生和術(shù)后復(fù)發(fā)有密切聯(lián)系。肝炎活性、病毒負(fù)荷以及肝功能儲(chǔ)備是原發(fā)性肝癌術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，伴隨肝炎和肝硬化

18、的原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯升高，肝臟本身炎性反應(yīng)的程度直接或間接對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)起一定的促進(jìn)作用。多項(xiàng)研究顯示：不伴病毒感染的原發(fā)性肝癌與伴有病毒感染的原發(fā)性肝癌比較，前者具有較好的預(yù)后。白莉等35應(yīng)用實(shí)驗(yàn)性肝轉(zhuǎn)移模型證實(shí)：手術(shù)尤其是部分肝切除術(shù)對(duì)肝癌轉(zhuǎn)移起促進(jìn)作用，并與轉(zhuǎn)移程度成正相關(guān)，而且提示肝癌術(shù)后轉(zhuǎn)移可能與創(chuàng)傷因素有利于瘤細(xì)胞的粘附有關(guān)。結(jié)語(yǔ)目前靶向藥物在腫瘤治療中取得了顯著的療效，貝伐單抗、埃羅替尼、索拉非尼已用于肝癌治療的臨床試驗(yàn)階段。我們研究炎癥與肝癌的關(guān)系，探討炎癥介質(zhì)對(duì)肝癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移的促進(jìn)作用機(jī)制，最終目的通過(guò)發(fā)現(xiàn)二者之間的作用機(jī)制，阻斷相關(guān)炎癥介質(zhì)對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用，抑制或減緩原

19、發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展，減少肝癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提高肝癌的術(shù)后治愈率，延長(zhǎng)肝癌患者的生存期。參考文獻(xiàn)1 Pikarsky E，Porat RM，Stein I，et al. NF-kappaB functions as a tumour promoter in inflammation-associated cancer J. Nature，2004，431(7007):4612 Marx J. Cancer research. Inflammation and cancer:the link grows stronger J.Science，2004，306(5698):9663 Balkwil

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