自身免疫性肝病研究進(jìn)展-V3.0

1、自身免疫性肝病研究進(jìn)展自身免疫性肝病研究進(jìn)展GengGeng主要內(nèi)容主要內(nèi)容n 自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展n 自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制進(jìn)展n 自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)展自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)展n 自身免疫性肝病的重疊綜合征自身免疫性肝病的重疊綜合征一、自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展自身免疫性肝炎診治新進(jìn)展n 自身免疫性肝炎（自身免疫性肝炎（AIH）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的）是由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)炎癥性肝實(shí)質(zhì)炎癥性病變，病變，以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽(yáng)性和對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答為主要特點(diǎn)。以高丙種球蛋白血癥、血清自身抗體陽(yáng)性和對(duì)免疫抑制治療應(yīng)

2、答為主要特點(diǎn)。n 隨著我們臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)增加以及自身抗體檢測(cè)和肝活檢術(shù)的廣泛開(kāi)展，我隨著我們臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)增加以及自身抗體檢測(cè)和肝活檢術(shù)的廣泛開(kāi)展，我國(guó)國(guó)AIH的檢出率已經(jīng)逐年提高的檢出率已經(jīng)逐年提高，使得這類(lèi)疾病的患者得到及時(shí)、有效的治療。，使得這類(lèi)疾病的患者得到及時(shí)、有效的治療。AIH發(fā)病特點(diǎn)n 性別：女性多見(jiàn)性別：女性多見(jiàn)n 年齡：歐美國(guó)家；我國(guó)以中老年為主；年齡：歐美國(guó)家；我國(guó)以中老年為主； 臨床上所見(jiàn)的臨床上所見(jiàn)的年輕女性年輕女性患者；患者；n AIH可在妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)??；可在妊娠期或產(chǎn)后首次發(fā)病；n 表現(xiàn)為急性肝炎甚至爆發(fā)性肝炎，并可快速進(jìn)展為肝硬化。表現(xiàn)為急性肝炎甚至爆發(fā)性肝

3、炎，并可快速進(jìn)展為肝硬化。n 伴發(fā)其他疾??；伴發(fā)其他疾??；發(fā)病特點(diǎn)n 約約50%隱匿隱匿，約，約30%肝硬化，甚至以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。肝硬化，甚至以嘔血、黑便為首發(fā)癥狀。n 部分部分AIH患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，常伴有患者表現(xiàn)為急性發(fā)作，常伴有明顯黃疸明顯黃疸，必須進(jìn)行早期識(shí)別并及時(shí)，必須進(jìn)行早期識(shí)別并及時(shí)治療，以治療，以避免進(jìn)展為亞急性肝功能衰竭避免進(jìn)展為亞急性肝功能衰竭。n 其余其余1020%的患者無(wú)明顯癥狀。的患者無(wú)明顯癥狀。AIH的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)：的描述性診斷標(biāo)準(zhǔn)：分分 類(lèi)類(lèi)n 根據(jù)血清自身抗體譜，將根據(jù)血清自身抗體譜，將AIH可以分為可以分為2類(lèi)。類(lèi)。n I型最為常見(jiàn)，占到型最為常見(jiàn)

4、，占到AIH的的60%90%；n II型常見(jiàn)于兒童型常見(jiàn)于兒童，抗，抗LKM-I和抗和抗LC1陽(yáng)性為其特征。需常規(guī)檢測(cè)陽(yáng)性為其特征。需常規(guī)檢測(cè)LKM-1，以免，以免漏診漏診2型型AIH。診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)AIH診療標(biāo)準(zhǔn)：診療標(biāo)準(zhǔn)：n 目前使用的目前使用的2010年年AASLD推薦的診療標(biāo)準(zhǔn)。推薦的診療標(biāo)準(zhǔn)。n 診療標(biāo)準(zhǔn)歷史演變：診療標(biāo)準(zhǔn)歷史演變： 1992年，英國(guó)，年，英國(guó)，27人，自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎人，自身免疫性慢性活動(dòng)性肝炎 1999年，年，AASLD提供提供AIH診療標(biāo)準(zhǔn)診療標(biāo)準(zhǔn) 2008，AASLD提供簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)提供簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)97%100%66%92%44%65%89.8%1999年診

5、療標(biāo)準(zhǔn)年診療標(biāo)準(zhǔn)2008年診療標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)化）年診療標(biāo)準(zhǔn)（簡(jiǎn)化）n1999年的標(biāo)準(zhǔn)除了對(duì)于典型的年的標(biāo)準(zhǔn)除了對(duì)于典型的AIH患者靈敏度較高以外，對(duì)于患者靈敏度較高以外，對(duì)于缺乏特征性表現(xiàn)（比如不存在高缺乏特征性表現(xiàn)（比如不存在高-球蛋白血癥或自身抗體）或存球蛋白血癥或自身抗體）或存在不典型表現(xiàn)者（比如出現(xiàn)抗線粒體抗體陽(yáng)性、膽汁淤積性和不在不典型表現(xiàn)者（比如出現(xiàn)抗線粒體抗體陽(yáng)性、膽汁淤積性和不典型肝組織損傷）亦有較高的敏感性。典型肝組織損傷）亦有較高的敏感性。n問(wèn)題是含有問(wèn)題是含有13條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，條臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，29項(xiàng)計(jì)分等級(jí)，比較復(fù)雜！項(xiàng)計(jì)分等級(jí)，比較復(fù)雜！中國(guó)患者自身免疫性肝炎診斷之簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)

6、的確認(rèn)中國(guó)患者自身免疫性肝炎診斷之簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)Validation of the simplified criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis in Chinese patientsn 背景：在背景：在1999年，國(guó)際自身免疫性肝炎小組（年，國(guó)際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）對(duì)自身）對(duì)自身免疫性肝炎（免疫性肝炎（AIH）的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。隨后，該組織在）的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。隨后，該組織在2008年發(fā)布了簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，以擴(kuò)大其在臨床上的適用范圍，年發(fā)布了簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)，以擴(kuò)大其在臨床上的適用范圍，增強(qiáng)實(shí)用性。在本研究中，在中國(guó)增強(qiáng)實(shí)用

7、性。在本研究中，在中國(guó)AIH患者及其他慢性肝臟疾患者及其他慢性肝臟疾病患者中，對(duì)病患者中，對(duì)AIH簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂版診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了對(duì)對(duì)比驗(yàn)證比驗(yàn)證。J Hepatol. 2011 Feb;54(2):340-7, IF9.33n 方法：我們對(duì)方法：我們對(duì)405例例患有不同肝臟疾病的患者使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂標(biāo)患有不同肝臟疾病的患者使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂標(biāo)準(zhǔn)分別進(jìn)行了診斷評(píng)分。準(zhǔn)分別進(jìn)行了診斷評(píng)分。n 研究樣本包括：研究樣本包括：127例例I型型AIH患者（采用描述性標(biāo)準(zhǔn)患者（采用描述性標(biāo)準(zhǔn)即原修訂標(biāo)準(zhǔn)即原修訂標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷）進(jìn)行診斷）77例原發(fā)性膽汁性

8、肝硬化（例原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者）患者6例例AIH-PBC重疊綜合征患者重疊綜合征患者47例藥物性肝損害（例藥物性肝損害（DILI）患者）患者36例非酒精性脂肪性肝炎（例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者）患者82例慢性乙型肝炎（例慢性乙型肝炎（CHB）患者）患者30例慢性丙型肝炎（例慢性丙型肝炎（CHC）患者）患者n結(jié)果：在中國(guó)患者中，以結(jié)果：在中國(guó)患者中，以AIH疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為性和特異性分別為90%和和95%，這與原修訂標(biāo)準(zhǔn)不相上下，后者的診斷敏感性，這與原修訂標(biāo)準(zhǔn)不相上下，后者的診斷敏感性和特

9、異性分別為和特異性分別為100%和和93%。n以以AIH確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為62%和和99%，而原修訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性則分別為，而原修訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性則分別為64%和和100%。n不僅如此，以不僅如此，以AIH疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，使用原修訂標(biāo)準(zhǔn)和簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行疑似診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，使用原修訂標(biāo)準(zhǔn)和簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷預(yù)測(cè)時(shí)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性分別為診斷預(yù)測(cè)時(shí)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性分別為96%和和94%，而以，而以AIH確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，確定診斷為等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，兩者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性則分別為兩者的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確

10、性則分別為88%和和87%。采用原修訂標(biāo)準(zhǔn)，共有。采用原修訂標(biāo)準(zhǔn)，共有84例患者被確例患者被確診為診為AIH。n另一方面，在這另一方面，在這84例確診患者中，使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)僅有例確診患者中，使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)僅有61例患者被確診為例患者被確診為AIH（診斷一致），另（診斷一致），另23例患者被漏診。例患者被漏診。n對(duì)比兩組患者（診斷一致組和漏診組）的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)比兩組患者（診斷一致組和漏診組）的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查特征我們發(fā)現(xiàn)，漏診組患者的組織學(xué)評(píng)分明顯高于診斷一致組患者。漏診組患者的組織學(xué)評(píng)分明顯高于診斷一致組患者。n 結(jié)論：在中國(guó)結(jié)論：在中國(guó)AIH患者中，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修

11、訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力患者中，簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)和原修訂標(biāo)準(zhǔn)的診斷效力大致相當(dāng)大致相當(dāng)，但前者的診斷敏感性和特異性稍高。但前者的診斷敏感性和特異性稍高。n 肝組織學(xué)檢查對(duì)于肝組織學(xué)檢查對(duì)于AIH的診斷至關(guān)重要，尤其是在使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診的診斷至關(guān)重要，尤其是在使用簡(jiǎn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)。斷時(shí)。n 然而，由于本研究中然而，由于本研究中CHC組患者的樣本量較小且缺少原發(fā)性硬化性膽管炎組患者的樣本量較小且缺少原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）患者組，因而上述發(fā)現(xiàn)還有待進(jìn)一步的研究或前瞻性評(píng)估予以確證。）患者組，因而上述發(fā)現(xiàn)還有待進(jìn)一步的研究或前瞻性評(píng)估予以確證。敏感性為敏感性為83%，特異性，特異性97%！治療方

12、面治療方面治療方面治療方面l AIH治療目的：臨床癥狀緩解、改善生化指標(biāo)和組織學(xué)炎癥、肝細(xì)胞損害消治療目的：臨床癥狀緩解、改善生化指標(biāo)和組織學(xué)炎癥、肝細(xì)胞損害消退，最終能夠持續(xù)維持緩解狀態(tài)而無(wú)須藥物治療。退，最終能夠持續(xù)維持緩解狀態(tài)而無(wú)須藥物治療。l 總體而言，總體而言，AIH患者肝內(nèi)炎癥越重越需要接收免疫抑制治療，也更能從免疫患者肝內(nèi)炎癥越重越需要接收免疫抑制治療，也更能從免疫抑制治療中獲得抑制治療中獲得 益處。益處。l 潑尼松單獨(dú)使用或低劑量潑尼松加硫唑嘌呤。潑尼松單獨(dú)使用或低劑量潑尼松加硫唑嘌呤。l 18個(gè)月內(nèi)個(gè)月內(nèi)65%的患者；的患者；3年內(nèi)為年內(nèi)為80%。l 應(yīng)答良好者應(yīng)答良好者20

13、年的生存率為年的生存率為80%，沒(méi)有治療的，沒(méi)有治療的3年內(nèi)死亡率為年內(nèi)死亡率為50%，10年則年則高達(dá)高達(dá)90%。l AIH緩解后復(fù)發(fā)較為常見(jiàn)，緩解后復(fù)發(fā)較為常見(jiàn)，5086%緩解期病例在藥物撤除后復(fù)發(fā)。緩解期病例在藥物撤除后復(fù)發(fā)。療效判定和處理療效判定和處理l 緩解定義為癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白緩解定義為癥狀消退、血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和血清丙種球蛋白/IgG恢復(fù)至正恢復(fù)至正常水平，以及肝組織學(xué)改善（恢復(fù)至正常或僅有輕微匯管區(qū)肝炎）。常水平，以及肝組織學(xué)改善（恢復(fù)至正常或僅有輕微匯管區(qū)肝炎）。l 應(yīng)當(dāng)明確的是血清轉(zhuǎn)氨酶降低并不一定代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常。應(yīng)當(dāng)明確的是血清轉(zhuǎn)氨酶降

14、低并不一定代表肝組織學(xué)恢復(fù)正常。l血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低，提示病變減弱；血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平降低，提示病變減弱；l根據(jù)凝血酶原時(shí)間和血清白蛋白判斷蛋白質(zhì)合成，從而指示肝功能改善情況根據(jù)凝血酶原時(shí)間和血清白蛋白判斷蛋白質(zhì)合成，從而指示肝功能改善情況；l血清丙種球蛋白血清丙種球蛋白/IgG顯著下降，提示過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答受到抑制；顯著下降，提示過(guò)強(qiáng)的免疫應(yīng)答受到抑制；l肝活檢仍是判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。肝活檢仍是判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)方法。復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)l 停藥后若血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常水平的停藥后若血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常水平的3倍以上應(yīng)該認(rèn)為復(fù)發(fā)。倍以上應(yīng)該認(rèn)為復(fù)發(fā)。l 復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后復(fù)發(fā)多發(fā)生在停藥后

15、1520個(gè)月內(nèi)，特別是初始活檢為肝硬化者更易復(fù)發(fā)。個(gè)月內(nèi)，特別是初始活檢為肝硬化者更易復(fù)發(fā)。 復(fù)發(fā)超過(guò)一次的成人患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的維持治療。復(fù)發(fā)超過(guò)一次的成人患者應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的維持治療。二、自身免疫性肝病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展目前發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展主要有兩方面：目前發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展主要有兩方面：l自身抗原和自身反應(yīng)性細(xì)胞的鑒定。自身抗原和自身反應(yīng)性細(xì)胞的鑒定。1.AIH和和PBC患者存在肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常，特別是調(diào)節(jié)性細(xì)胞患者存在肝內(nèi)免疫調(diào)節(jié)異常，特別是調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Tr細(xì)胞）和輔助性細(xì)胞）和輔助性T細(xì)胞（細(xì)胞（Th細(xì)胞）亞群細(xì)胞）亞群Th17細(xì)胞之間平細(xì)胞之間平衡失調(diào)。衡失調(diào)。三、自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)

16、展三、自身免疫性肝病病理學(xué)進(jìn)展AIHAIH病理變化病理變化特點(diǎn)：特點(diǎn)：l匯管區(qū)界面性炎癥，常累及大多數(shù)匯管區(qū)；匯管區(qū)界面性炎癥，常累及大多數(shù)匯管區(qū)；l匯管區(qū)淋巴細(xì)胞為主，有較多的漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)淋巴濾泡形匯管區(qū)淋巴細(xì)胞為主，有較多的漿細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并可見(jiàn)淋巴濾泡形成；成；l肝小葉內(nèi)炎癥較彌漫；凋亡、點(diǎn)灶性、橋接壞死，匯管區(qū)或壞死周?chē)ńY(jié)、肝小葉內(nèi)炎癥較彌漫；凋亡、點(diǎn)灶性、橋接壞死，匯管區(qū)或壞死周?chē)ńY(jié)、巨細(xì)胞想成；巨細(xì)胞想成；l纖維化及纖維間隔形成；纖維化及纖維間隔形成；1.6%23%為慢性輕癥肝炎；為慢性輕癥肝炎；Acute AIHl AIH盡管為慢性肝病，仍然有盡管為慢性

17、肝病，仍然有高達(dá)高達(dá)25%的病例表現(xiàn)為急性過(guò)程，其中少數(shù)進(jìn)的病例表現(xiàn)為急性過(guò)程，其中少數(shù)進(jìn)展為自身免疫性肝衰竭（展為自身免疫性肝衰竭（AI-ALF）。）。n 急性發(fā)作的兩種形式：急性發(fā)作的兩種形式：急性和隱匿性慢性病變的急性加重，前者中的部分患者可以表現(xiàn)為重度或爆發(fā)性急性和隱匿性慢性病變的急性加重，前者中的部分患者可以表現(xiàn)為重度或爆發(fā)性，并有可能對(duì)免疫抑制療法耐藥而預(yù)后不良。，并有可能對(duì)免疫抑制療法耐藥而預(yù)后不良。n 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）表現(xiàn)為急性肝損傷；）表現(xiàn)為急性肝損傷；2）排除藥物性及病毒性感染；）排除藥物性及病毒性感染；3）在急性發(fā)作后）在急性發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)肝組織學(xué)檢查符合個(gè)月內(nèi)肝

18、組織學(xué)檢查符合AIH改變：包括有界面性炎癥小葉中改變：包括有界面性炎癥小葉中央帶壞死和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；央帶壞死和漿細(xì)胞浸潤(rùn)；急性肝衰竭l 鑒別鑒別AIH是急性肝衰竭的病因是非常關(guān)鍵的，主要是及時(shí)地采用強(qiáng)的松治療是急性肝衰竭的病因是非常關(guān)鍵的，主要是及時(shí)地采用強(qiáng)的松治療可以可以避免肝移植避免肝移植。l 診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）急性發(fā)作；）急性發(fā)作；2）無(wú)慢性肝損傷史；）無(wú)慢性肝損傷史；3）排除病毒性感染、藥物）排除病毒性感染、藥物、毒物及代謝性疾??；、毒物及代謝性疾??；l 在在3040%不明原因的急性肝衰竭病例中，有不明原因的急性肝衰竭病例中，有29%的病例有血清高球蛋白、的病例有血清高球蛋白、高滴

19、度的高滴度的ANA和和/或或ASMA，結(jié)合肝組織學(xué)改變，提示可能為，結(jié)合肝組織學(xué)改變，提示可能為AIH-ALF。l 病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)可能歸納為病理診斷的標(biāo)準(zhǔn)可能歸納為4點(diǎn)：明確的大塊壞死，淋巴濾泡，富有漿細(xì)胞點(diǎn)：明確的大塊壞死，淋巴濾泡，富有漿細(xì)胞的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，中央靜脈炎。的炎細(xì)胞浸潤(rùn)，中央靜脈炎。肝移植與自免肝l 文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為0.7%，7例患者中有例患者中有1例為例為PBC，2例為例為PSC；l AASLD證據(jù)表明，進(jìn)行肝移植的證據(jù)表明，進(jìn)行肝移植的PBC患者患者2025%經(jīng)過(guò)經(jīng)過(guò)10年會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)年會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。發(fā)。l 發(fā)病機(jī)制：可能和發(fā)病機(jī)制：可能和I類(lèi)類(lèi)HLA限

20、制性機(jī)制或分子擬態(tài)基質(zhì)，即病毒感染等因素限制性機(jī)制或分子擬態(tài)基質(zhì)，即病毒感染等因素通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致交叉免疫等有關(guān)，通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致交叉免疫等有關(guān)，AIH和和PBC的發(fā)病機(jī)制均與自身免疫有的發(fā)病機(jī)制均與自身免疫有關(guān)。關(guān)。l 組織學(xué)特征：幼漿細(xì)胞浸潤(rùn)的界面性炎癥和中央靜脈的壞死炎癥。組織學(xué)特征：幼漿細(xì)胞浸潤(rùn)的界面性炎癥和中央靜脈的壞死炎癥。藥物誘導(dǎo)性肝損傷（DILI）與自身免疫性肝病l AIH合并合并DILI：病人已確定為：病人已確定為AIH，可能有機(jī)會(huì)發(fā)生，可能有機(jī)會(huì)發(fā)生DIAL，組織學(xué)常常有進(jìn)，組織學(xué)常常有進(jìn)展性纖維化；展性纖維化；l 藥物誘導(dǎo)性藥物誘導(dǎo)性AIH：病人未被確診為：病人未被確診為

21、AIH或?qū)驅(qū)IH僅有易感性，這些人的僅有易感性，這些人的AIH特特點(diǎn)未顯示出來(lái)或由點(diǎn)未顯示出來(lái)或由DILI引發(fā)；對(duì)類(lèi)固醇有應(yīng)答；停止免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)引發(fā)；對(duì)類(lèi)固醇有應(yīng)答；停止免疫抑制劑治療后復(fù)發(fā)而需要繼續(xù)治療；在首次呈現(xiàn)而需要繼續(xù)治療；在首次呈現(xiàn)AIH者，與藥物服用后發(fā)生者，與藥物服用后發(fā)生AIH的可能性不能除的可能性不能除外；外；l 免疫介導(dǎo)性免疫介導(dǎo)性DILI：臨床、生化及組織學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于：臨床、生化及組織學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似于AIH，可以出現(xiàn)嗜酸性粒，可以出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞的增多和皮疹；通常沒(méi)有進(jìn)展性肝纖維化；對(duì)類(lèi)固醇治療應(yīng)答，在成功細(xì)胞的增多和皮疹；通常沒(méi)有進(jìn)展性肝纖維化；對(duì)類(lèi)固醇治療應(yīng)答

22、，在成功停藥后能維持緩解狀態(tài)；停藥后能維持緩解狀態(tài)；自身免疫性肝病的復(fù)發(fā)自身免疫性肝病的復(fù)發(fā)l 與首次發(fā)作相比，復(fù)發(fā)時(shí)與首次發(fā)作相比，復(fù)發(fā)時(shí)ANA的滴度和的滴度和IgG水平明顯升高。水平明顯升高。l 最重要的一點(diǎn)是在隨訪病程中最重要的一點(diǎn)是在隨訪病程中ANA滴度和滴度和IgG水平有增高，盡管確定真正地水平有增高，盡管確定真正地DIAIH還是真正地還是真正地AIH是有困難的，對(duì)于是有困難的，對(duì)于DILI的病例，需要細(xì)心的隨訪，牢記的病例，需要細(xì)心的隨訪，牢記有可能甚至在轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后會(huì)出現(xiàn)有可能甚至在轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后會(huì)出現(xiàn)AIH。AASLDAASLD分期分期l 經(jīng)典的經(jīng)典的PBC組織學(xué)損害組織

23、學(xué)損害分為四期：分為四期：l I期期：以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)以匯管區(qū)炎癥為特征伴或不伴花綻樣膽管病變，炎癥局限于匯管區(qū)；l II期：期：疾病進(jìn)展以匯管區(qū)周?chē)鷵p害逐漸增多擴(kuò)展到肝實(shí)質(zhì)為特征，稱(chēng)為界面疾病進(jìn)展以匯管區(qū)周?chē)鷵p害逐漸增多擴(kuò)展到肝實(shí)質(zhì)為特征，稱(chēng)為界面性性肝炎肝炎；主要有兩種界面性主要有兩種界面性肝炎肝炎。第一種為淋巴細(xì)胞性碎屑樣壞死，肝細(xì)胞。第一種為淋巴細(xì)胞性碎屑樣壞死，肝細(xì)胞壞死或凋亡與淋巴組織細(xì)胞有關(guān)，這與自身免疫性壞死或凋亡與淋巴組織細(xì)胞有關(guān)，這與自身免疫性肝炎肝炎（AIH）中所見(jiàn)的損）中所見(jiàn)的損害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應(yīng)

24、有時(shí)有膽管增生，害相似。第二種為膽管性碎屑樣壞死，有顯著的膽管反應(yīng)有時(shí)有膽管增生，伴有水腫，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管周?chē)w維化及肝細(xì)胞壞死，后者與膽汁郁伴有水腫，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管周?chē)w維化及肝細(xì)胞壞死，后者與膽汁郁積有關(guān)。積有關(guān)。l III期：期：以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。以肝支架扭曲變形為特征，伴有較多的纖維性隔膜形成。l IV期：期：再生結(jié)節(jié)廣泛存在的肝硬化為再生結(jié)節(jié)廣泛存在的肝硬化為期期。特別是特別是AMA陰性的陰性的PBC。PBC PBC 特殊病例特殊病例l AMA陰性陰性PBC；l AIH重疊重疊PBC；l 先有先有PBC，隨后發(fā)生，隨后發(fā)生AIH；l AMA

25、陽(yáng)性陽(yáng)性AIH；AMA陰性PBCl 指臨床表現(xiàn)、肝組織學(xué)及自然病史與指臨床表現(xiàn)、肝組織學(xué)及自然病史與AMA陽(yáng)性陽(yáng)性PBC一致，但是一致，但是AMA陰性，陰性，幾乎所有患者有幾乎所有患者有ANA和和/或抗平滑肌抗體陽(yáng)性；或抗平滑肌抗體陽(yáng)性；l 發(fā)生率：文獻(xiàn)報(bào)道約發(fā)生率：文獻(xiàn)報(bào)道約519.5%。l 免疫學(xué)上，均存在有人類(lèi)白細(xì)胞抗原和膽管上皮上的線粒體抗原，提示免疫學(xué)上，均存在有人類(lèi)白細(xì)胞抗原和膽管上皮上的線粒體抗原，提示AMA陰性與陽(yáng)性的陰性與陽(yáng)性的PBC具有同樣的發(fā)病機(jī)理。具有同樣的發(fā)病機(jī)理。l 與與 AIC的關(guān)系的關(guān)系PBC和AIH重疊綜合征l AIH-PBC重疊綜合征是用來(lái)描述患者在同一時(shí)間

26、段或病程中具備重疊綜合征是用來(lái)描述患者在同一時(shí)間段或病程中具備AIH和和PBC兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征的狀態(tài)。兩種疾病的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)及組織學(xué)特征的狀態(tài)。l 然而，然而，AIH-PBC重疊綜合征是否是一個(gè)獨(dú)立的疾病形式，還是重疊綜合征是否是一個(gè)獨(dú)立的疾病形式，還是PBC或或AIH的的肝臟病理變異型目前尚無(wú)定論。肝臟病理變異型目前尚無(wú)定論。l 近年來(lái)還有研究報(bào)道近年來(lái)還有研究報(bào)道AIH或或PBC在病程中相互轉(zhuǎn)變而非同時(shí)出現(xiàn)，被稱(chēng)為在病程中相互轉(zhuǎn)變而非同時(shí)出現(xiàn)，被稱(chēng)為“序貫綜合征序貫綜合征”而有別于而有別于AIH-PBC重疊綜合征。重疊綜合征。先有先有PBCPBC，然后發(fā)生，然后發(fā)

27、生AIHAIHl 文獻(xiàn)報(bào)道文獻(xiàn)報(bào)道AMA陽(yáng)性患有陽(yáng)性患有PBC的病人，有膽管炎及膽管損傷，多伴有淤膽，對(duì)的病人，有膽管炎及膽管損傷，多伴有淤膽，對(duì)UDCA治療有應(yīng)答；隨后出現(xiàn)治療有應(yīng)答；隨后出現(xiàn)AIH的臨床表現(xiàn)，的臨床表現(xiàn)，AMA陰性，對(duì)免疫抑制治療陰性，對(duì)免疫抑制治療有應(yīng)答；有應(yīng)答；自身免疫性膽管炎（Autoimmune Cholangitis，AIC）l AMA陰性；陰性；l ANA高滴度或高滴度或ASMA陽(yáng)性，陽(yáng)性，IgM增高；增高；l 有膽汁淤積或肝細(xì)胞損害：有膽汁淤積或肝細(xì)胞損害： -GGT、ALP及及ALT、ASTl 病理與病理與PBC相似；相似；AICAIC治療治療l UDCA-

28、首選治療首選治療-對(duì)對(duì)GGT、ALP效果明確效果明確-ALT、AST下降不顯著下降不顯著-組織學(xué)肝細(xì)胞壞死改善欠佳組織學(xué)肝細(xì)胞壞死改善欠佳l 激素激素-權(quán)衡利弊權(quán)衡利弊-對(duì)對(duì)UDCA效果差的病例效果差的病例-ALT水平明顯較高者水平明顯較高者-組織學(xué)肝細(xì)胞炎癥、壞死明顯者組織學(xué)肝細(xì)胞炎癥、壞死明顯者4 4、自身免疫性肝病的重疊綜合征、自身免疫性肝病的重疊綜合征自身免疫性肝病的重疊綜合征自身免疫性肝病的重疊綜合征自身免疫性肝病分型：自身免疫性肝病分型：l 以膽系損害及膽汁淤積為主：以膽系損害及膽汁淤積為主：PBC、PSC （PBC：以小膽管的破壞為主；：以小膽管的破壞為主；PSC：以大膽管的閉塞

29、性纖維化為主：以大膽管的閉塞性纖維化為主）l 以肝實(shí)質(zhì)炎癥為主：以肝實(shí)質(zhì)炎癥為主：AIHl 重疊綜合征重疊綜合征2-19%7-14%13%11%10%重疊綜合征重疊綜合征AIH/PBC重疊綜合征必須具有中度到重度的界面性肝炎組織學(xué)證據(jù)！必須具有中度到重度的界面性肝炎組織學(xué)證據(jù)！AIH-PBC重疊綜合征特點(diǎn)l AIH診斷積分系統(tǒng)在重疊綜合征中是否適用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。診斷積分系統(tǒng)在重疊綜合征中是否適用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。在重疊綜合征中，只有很少一部分患者按照積分系統(tǒng)診斷為在重疊綜合征中，只有很少一部分患者按照積分系統(tǒng)診斷為“確診確診AIH”，約約20%的的PBC患者按照積分系統(tǒng)診斷為患者按照積分系

30、統(tǒng)診斷為“可疑可疑AIH”；n AIH-PBC重疊綜合征較單純的重疊綜合征較單純的PBC疾病進(jìn)展快，預(yù)后差；疾病進(jìn)展快，預(yù)后差；n 所有診斷所有診斷PBC患者，都需要進(jìn)一步明確是否存在重疊綜合征；患者，都需要進(jìn)一步明確是否存在重疊綜合征；n 常常需要肝組織學(xué)鑒別；常常需要肝組織學(xué)鑒別；n PBC-AIH序貫出現(xiàn)更常見(jiàn)；序貫出現(xiàn)更常見(jiàn)；AIH-PBCAIH-PBC的治療（的治療（1 1）治療：免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物治療：免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物l強(qiáng)的松：強(qiáng)的松：4060mg/Day, or 0.5mg/kg/Dayl硫唑嘌呤：硫唑嘌呤：50100mg/Dayl布地奈德：布地奈德：3mg, 2/Da

31、yl6-硫基嘌呤：硫基嘌呤：1.5mg/kg/Dayl氨甲喋呤：氨甲喋呤：7.5mg/kg/DaylUDCA（優(yōu)思佛）：（優(yōu)思佛）：15mg/kg/Dayn 聯(lián)合聯(lián)合UDCA和免疫抑制劑治療效果更佳和免疫抑制劑治療效果更佳l 研究：研究：17例明確診斷為例明確診斷為AIH-PBC重疊綜合征患者，重疊綜合征患者，11例接受單一例接受單一UDCA治療治療，6例聯(lián)合治療。隨訪例聯(lián)合治療。隨訪7.5年。年。l 結(jié)果：?jiǎn)我唤Y(jié)果：?jiǎn)我籙DCA，只有，只有3例出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答（例出現(xiàn)生化學(xué)應(yīng)答（ALT2ULN和和IgG16g/L）。）。8例無(wú)應(yīng)答者例無(wú)應(yīng)答者4例纖維化進(jìn)展，而聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展。例纖維

32、化進(jìn)展，而聯(lián)合治療組未發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展。l 結(jié)論：聯(lián)合治療結(jié)果優(yōu)于單一治療。結(jié)論：聯(lián)合治療結(jié)果優(yōu)于單一治療。AIH-PBCAIH-PBC的治療（的治療（2 2）AIH-PSC重疊綜合征l 免疫介導(dǎo)的疾病免疫介導(dǎo)的疾病l 常見(jiàn)于兒童、青少年和青年人常見(jiàn)于兒童、青少年和青年人l 診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚：診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不清楚：-ERCP或或MRCP（造影）（造影）-組織學(xué)：存在組織學(xué)：存在AIH和和PSC證據(jù)證據(jù)-常常合并常常合并IBD-IgG升高，升高，ASMA或或ANA陽(yáng)性，陽(yáng)性，p-ANCA常常陽(yáng)性常常陽(yáng)性-GGT和和ALP升高升高l 當(dāng)當(dāng)AIH出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)或免疫抑制效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮重疊綜合征的可能

33、。出現(xiàn)膽汁淤積表現(xiàn)或免疫抑制效果不佳時(shí)，應(yīng)考慮重疊綜合征的可能。大膽管PSC-AIH重疊綜合征l 應(yīng)用應(yīng)用IAIHG積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)114例例PSC患者，患者，2%確診和確診和33%疑診疑診AIH。l 另一組另一組211例例PSC患者，結(jié)果類(lèi)似，患者，結(jié)果類(lèi)似，2%確診確診AIH，19%疑診疑診AIH；l 而診斷為而診斷為AIH患者中，經(jīng)膽道造影證實(shí)存在患者中，經(jīng)膽道造影證實(shí)存在PSC；l 意大利一組意大利一組41例例PSC患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)患者前瞻性研究發(fā)現(xiàn)17%表現(xiàn)為表現(xiàn)為PSC-AIH重疊綜合征。重疊綜合征。小膽管PSC-AIH重疊綜合征l 臨床表現(xiàn)和肝組織學(xué)符合臨床表現(xiàn)和肝組織學(xué)符合P