藥物化學 第八章 抗生素

1、第八章第八章 抗抗 生生 素素學習要求學習要求非經(jīng)典非經(jīng)典-內(nèi)酰胺類抗生素和內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑。內(nèi)酰胺酶抑制劑。掌握內(nèi)容掌握內(nèi)容-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素典型藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、抗生素典型藥物的名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及其典型藥物的臨床用途；氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及其典型藥物的理化性質(zhì)、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)；紅霉理化性質(zhì)、臨床用途；四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)；紅霉素及其衍生物的結(jié)構(gòu)特征。素及其衍生物的結(jié)構(gòu)特征。熟悉內(nèi)容熟悉內(nèi)容-內(nèi)酰胺類抗生素的分類、基本結(jié)構(gòu)、作用機制；大環(huán)內(nèi)內(nèi)酰胺類抗生素的分類、基本結(jié)構(gòu)、作用機制；

2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)；四環(huán)素類抗生素的基酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特征與理化性質(zhì)；四環(huán)素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)特本結(jié)構(gòu)特征。征。了解內(nèi)容了解內(nèi)容重點難點重點難點典型藥物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。典型藥物的化學結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)特點。重點重點典型藥物：典型藥物：青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、青霉素、苯唑西林鈉、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氯霉素的化學結(jié)構(gòu)的化學結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。或結(jié)構(gòu)特點、理化性質(zhì)及臨床用途。難點難點 抗生素是某些微生物的抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成代謝產(chǎn)物或合成的類的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生似物，在小劑量的情況下能抑

3、制微生物的生長和存活，而對宿主長和存活，而對宿主不會產(chǎn)生嚴重的毒性不會產(chǎn)生嚴重的毒性。 在臨床應用上，大多數(shù)抗生素是在臨床應用上，大多數(shù)抗生素是抑制抑制病原菌病原菌的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。的生長，用于治療大多數(shù)細菌感染性疾病。 除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有除了抗感染的作用外，某些抗生素，還具有抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療；抗腫瘤活性，用于腫瘤的化學治療； 有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長有些抗生素還具有免疫抑制和刺激植物生長作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應作用。所以抗生素不僅用于醫(yī)療，而且還應用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。用于農(nóng)業(yè)、畜牧和食品工業(yè)方面。 抗

4、生素的來源：抗生素的來源： 生物合成生物合成(發(fā)酵發(fā)酵) 化學全合成化學全合成 半合成方法半合成方法半合成抗生素半合成抗生素 通過結(jié)構(gòu)改造通過結(jié)構(gòu)改造 增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性 降低毒副作用降低毒副作用 擴大抗菌譜擴大抗菌譜 減少耐藥性減少耐藥性 改善生物利用度改善生物利用度 提高治療效力提高治療效力 改變用藥途徑改變用藥途徑抗生素的分類抗生素的分類 抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復雜，分類的抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復雜，分類的方法多種多樣方法多種多樣 產(chǎn)生菌產(chǎn)生菌 以便對抗生素的產(chǎn)生菌種和生物學性質(zhì)有所了解，以便對抗生素的產(chǎn)生菌種和生物學性質(zhì)有所了解， 為為抗生素的生物合成及尋找新產(chǎn)生菌服務抗生素

5、的生物合成及尋找新產(chǎn)生菌服務 抗菌譜抗菌譜 臨床應用提供基礎臨床應用提供基礎 化學結(jié)構(gòu)化學結(jié)構(gòu)按化學結(jié)構(gòu)分類的優(yōu)點按化學結(jié)構(gòu)分類的優(yōu)點 認識抗生素的化學特性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性認識抗生素的化學特性、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 進行結(jié)構(gòu)修飾，尋找新的半合成的抗生素進行結(jié)構(gòu)修飾，尋找新的半合成的抗生素 擴大臨床應用的知識擴大臨床應用的知識 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺抗生素抗生素四環(huán)素類四環(huán)素類抗生素抗生素氨基糖苷類氨基糖苷類抗生素抗生素大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗生素抗生素抗生素結(jié)構(gòu)分類結(jié)構(gòu)分類抗生素殺菌作用的主要機制抗生素殺菌作用的主要機制 抑制細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁的合成 抑制抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細

6、胞壁的形成，使細菌不能生長繁，阻斷細胞壁的形成，使細菌不能生長繁殖。殖。(-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素) ) 與細胞膜相互作用與細胞膜相互作用 影響膜的滲透性，對細胞具有致命的作用。影響膜的滲透性，對細胞具有致命的作用。(多粘菌素和短多粘菌素和短桿菌素桿菌素) 干擾蛋白質(zhì)的合成干擾蛋白質(zhì)的合成 使細胞存活必需的酶不能被合成。使細胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素四環(huán)素類和氯霉素) 抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復制抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復制 (喹諾酮類喹諾酮類)耐藥機制耐藥機制 使抗生素分解或失去活性使抗生素分解或失去活性 使抗菌的作用的靶點發(fā)生改變使抗菌的作用的靶

7、點發(fā)生改變 細胞特性的改變細胞特性的改變 細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞細菌產(chǎn)生藥泵將進入細胞的抗生素泵出細胞第一節(jié)第一節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素(-Lactam Antibiotics) 四個原子組成的四個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。ON 一、概述一、概述-內(nèi)酰胺環(huán)的作用內(nèi)酰胺環(huán)的作用 發(fā)揮生物活性的必需基團發(fā)揮生物活性的必需基團 在和細菌作用時，在和細菌作用時， -內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生酰內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌的生長化作用，抑制細菌的生長 分子張力比較大分子張力比較大，使化學性質(zhì)不穩(wěn)定易產(chǎn)生，使化學性質(zhì)不穩(wěn)定易產(chǎn)生開環(huán)導致失活開環(huán)導致失活-

8、內(nèi)酰胺抗生素的分類內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結(jié)構(gòu)分按結(jié)構(gòu)分)經(jīng)典經(jīng)典 青霉素類青霉素類(Penicillins) 頭孢菌素類頭孢菌素類(Cephalosporins)NSHXOCOOHRCONHX = -H or -OCH3NSHXOCOOHARCONHX = -H or -OCH3青霉素類青霉素類(Penicillins)頭孢菌素類頭孢菌素類(Cephalosporins)NSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX = H- or CH3COO-34567812非典型的非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類內(nèi)酰胺抗生素類 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 MonobactamNO碳青霉烯碳青霉烯C

9、arbapenemNSO青霉烯青霉烯 Penem氧青霉烷氧青霉烷 OxypenemNOONO結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 都具有一個四元的都具有一個四元的-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)胺環(huán) -內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合二雜原子稠合(單環(huán)除外單環(huán)除外) 與氮相鄰的碳原子連有與氮相鄰的碳原子連有一個羧基一個羧基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外的諾卡菌素除外) -內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位位有一個酰胺基側(cè)鏈有一個酰胺基側(cè)鏈C ephalosporinsP enicillinsNSON HHORHAOO HNSOHN HHORHOO HCepha

10、losporinsPenicillinsNSON HHORHAOOHNSOHN HHORHOOH立體結(jié)構(gòu)立體結(jié)構(gòu) 稠合環(huán)不共平面稠合環(huán)不共平面 環(huán)上取代基的立體化學標位用環(huán)上取代基的立體化學標位用和和符號符號OONNSOO右圖為芐青霉素鉀的單晶衍射三維立體結(jié)構(gòu)圖像CephalosporinsPenicillinsNSONHHORHAOOHNSOHNHHORHOOH手性碳 青霉素類的絕對構(gòu)型：2S、5R、6R 頭孢菌素類的絕對構(gòu)型：6R、7RNSHXOCOOHRCONHNSHXOCOOHARCONH本節(jié)主要內(nèi)容：本節(jié)主要內(nèi)容： 一、青霉素類一、青霉素類 二、頭孢菌素類二、頭孢菌素類 三、非經(jīng)典的

11、三、非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素及內(nèi)酰胺抗生素及-內(nèi)酰胺酶抑內(nèi)酰胺酶抑制劑制劑二、青霉素類二、青霉素類:分為：分為： 天然青霉素天然青霉素 從天然發(fā)酵中得到從天然發(fā)酵中得到 半合成青霉素半合成青霉素 以以6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當為基本母核，引入適當?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐的側(cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶酸、耐酶NHHHCNSOOH2OH（一）天然青霉素（一）天然青霉素 青霉素青霉素G 青霉素青霉素X 青霉素青霉素K 青霉素青霉素V 青霉素青霉素 NC NSOOONaHHHHNONSOOOHHHHHNOO青霉素鈉青霉素鈉 B

12、enzylpenicillin Sodium (2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸鈉鹽甲酸鈉鹽 又名：芐青霉素、青霉素又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林，盤尼西林NOHHHHCNSOOONa1 12 25 56 67 71 12 2橋環(huán)烴的橋環(huán)烴的命名命名詞頭后在詞頭后在方括號中方括號中按由多按由多到少的次序用阿拉伯數(shù)字到少的次序用阿拉伯數(shù)字注明各橋所含碳原子數(shù)注明各橋所含碳原子數(shù)三環(huán)三環(huán)3.2.1.02,4辛烷辛烷鍵橋的原子數(shù)用阿拉伯數(shù)鍵橋的原子數(shù)用阿拉伯數(shù)字零字零（0）表示

13、，并在數(shù)字表示，并在數(shù)字右上角加指數(shù)右上角加指數(shù)標出其橋接標出其橋接位次。位次。各數(shù)之間用下角各數(shù)之間用下角圓點圓點分開，以區(qū)分開，以區(qū)別于標注位次時別于標注位次時用的用的逗號逗號根據(jù)組成橋環(huán)烴根據(jù)組成橋環(huán)烴的環(huán)數(shù)用的環(huán)數(shù)用二環(huán)、二環(huán)、三環(huán)三環(huán) 作為詞作為詞頭頭計算橋上的碳原子時，要計算橋上的碳原子時，要把共用的碳原子除外，若把共用的碳原子除外，若橋中間無碳原子時則稱為橋中間無碳原子時則稱為“鍵橋鍵橋”以區(qū)別原子橋。以區(qū)別原子橋。最后用相當于環(huán)上最后用相當于環(huán)上全部碳原子數(shù)的鏈全部碳原子數(shù)的鏈烴名稱烴名稱作為詞尾。作為詞尾。C1和和C5為共用的叔碳原子，稱為共用的叔碳原子，稱“橋頭（碳原子）橋

14、頭（碳原子）”最長的橋最長的橋 1,2,3,4,5 含碳原子三個含碳原子三個次長的橋次長的橋 5,6,7,1 含碳原子二個含碳原子二個較短的橋較短的橋 1,8,5 含碳原子一個含碳原子一個短橋（鍵橋）短橋（鍵橋） 2,4 含碳原子零個含碳原子零個 (2S,5R,6R)-3,3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸鈉鹽甲酸鈉鹽 又名：芐青霉素、青霉素又名：芐青霉素、青霉素G，盤尼西林，盤尼西林NOHHHHCNSOOONa1 12 25 56 67 71 12 2結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征 由由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑

15、環(huán)及酰胺內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成側(cè)鏈構(gòu)成NSHHOCOOHNHOR-內(nèi)酰胺環(huán)-Lactam Ring四氫噻唑環(huán)Thiazolidine Ring6-氨基青霉烷酸6-Aminopenicillanic Acid( 6-APA )NSHHOCOOHNHORCysVal酰胺側(cè)鏈Acyl side chain結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 由由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成 -內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個環(huán)的張二個環(huán)的張力比較大力比較大 -內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電子內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對電

16、子不在同一平面，不在同一平面，故不能共軛，故不能共軛， 易受到親核性和親電性試劑的進攻，使易受到親核性和親電性試劑的進攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，內(nèi)酰胺環(huán)破裂， 進攻來源于細菌，產(chǎn)生藥效，進攻來源于細菌，產(chǎn)生藥效， 進攻來源于其它，則失效進攻來源于其它，則失效NOHHHHCNSOOONa發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 第一個用于臨床的抗生素第一個用于臨床的抗生素 由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得理化性質(zhì)理化性質(zhì) 青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未；無臭或微有特青霉素鈉是白色結(jié)晶性粉未；無臭或微有特異性臭味；有吸濕性。異性臭味；有吸濕性。 青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解青霉素鈉或鉀水溶液在室溫易分解 在水中極易溶

17、解，在乙醇中溶解，在脂肪油在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶或液體石蠟中不溶 游離的青霉素為一個有機酸游離的青霉素為一個有機酸，不溶于水，溶，不溶于水，溶于有機溶媒于有機溶媒穩(wěn)定性 強酸性強酸性 弱酸性弱酸性 堿性或酶堿性或酶 胺或醇胺或醇CNSOOONaHHHHNO堿性或酶堿性或酶 在在堿性條件堿性條件下，或在某些酶下，或在某些酶(如如-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶)的的作用下，堿性基團或酶中親核性基團向作用下，堿性基團或酶中親核性基團向-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成胺環(huán)進攻，生成青霉酸青霉酸，加熱時易失去，加熱時易失去CO2，生存青霉噻唑酸生存青霉噻唑酸青霉噻唑酸Penilloic ac

18、id青霉酸Penicilloic acidHgCl2SHCOOHNHHOHN-CO2SHHOCOOHNHHOHNOHSHHOCOOHNHHONNHOOHSH NH2OOH青霉醛Penilloaldehyde青霉胺Penicillamine+OH-強酸性強酸性 在強酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成在強酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放CO2，生成青霉醛生成青霉醛H+ or HgCl2青霉醛Penilloaldehyde青霉醛酸Penaldic Acid青霉酸Penicilloic Acid+- CO2NHOONHO

19、HOOHOHNSCOOHNHHOOOHNSHHOCOOHNHHO弱酸弱酸性性 在在稀酸溶液中稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻氧原子上的孤對電子作為親核試劑進攻-內(nèi)酰內(nèi)酰胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成胺環(huán)，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸青霉二酸，青霉二酸進一步分解生成青霉醛和青霉胺青霉二酸進一步分解生成青霉醛和青霉胺pH = 4.H+H+青霉胺Penicillamine青霉醛Penilloaldehyde青霉二酸Penillic AcidHSH NH2OOHNHOOSHHOCOOHNHHONSCOOHN+HHOOHNSHCO

20、OHNOHON穩(wěn)定性穩(wěn)定性NOHHHHCNSOOONa強酸性強酸性青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸青霉醛青霉醛稀酸溶液稀酸溶液pH4.0青霉二酸青霉二酸青霉酸青霉酸堿性或酶堿性或酶青霉酸青霉酸青霉噻唑酸青霉噻唑酸脫羧脫羧分解分解胺胺青霉酰胺青霉酰胺青霉酸酯青霉酸酯醇醇注射給藥注射給藥 不能經(jīng)口服給藥不能經(jīng)口服給藥 胃酸導致胃酸導致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解 失去活性失去活性 只能注射給藥只能注射給藥 青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用青霉素鈉或鉀水溶液在室溫也易分解，故用粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。粉針，注射前用注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。 C NSOOONaHHHHNO作用機

21、制 抑制細菌細胞壁的合成抑制細菌細胞壁的合成細菌細胞壁結(jié)構(gòu)細菌細胞壁結(jié)構(gòu) 包裹在細菌外面的一層剛性結(jié)構(gòu)包裹在細菌外面的一層剛性結(jié)構(gòu) 決定著微生物細胞的形狀決定著微生物細胞的形狀 保護其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂保護其不因內(nèi)部高滲透壓而破裂-內(nèi)酰胺抗生素的作用機制內(nèi)酰胺抗生素的作用機制 青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似青霉素和粘肽的末端結(jié)構(gòu)類似 取代粘肽的取代粘肽的D-Ala-D-Ala，競爭性競爭性地和酶地和酶活性中心以共價鍵結(jié)合活性中心以共價鍵結(jié)合 不可逆的抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶不可逆的抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶 使其催化的使其催化的轉(zhuǎn)肽反應不能進行轉(zhuǎn)肽反應不能進行 從而阻礙細胞壁的形成從而阻礙細胞壁的形成 導致細菌死亡

22、導致細菌死亡HHHNSOH2NOO-PenicillinHNHOHHH2NOO-HHD_Alanyl_D_alanin選擇性選擇性 哺乳動物細胞無細胞壁哺乳動物細胞無細胞壁 細菌細胞有細胞壁細菌細胞有細胞壁 G+的細胞壁粘肽含量比的細胞壁粘肽含量比G-高高 青霉素青霉素G對對G+的活性比較高的活性比較高 也造成其抗菌譜比較窄的原因。也造成其抗菌譜比較窄的原因。體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 臨床注射給藥后，能夠迅速吸收臨床注射給藥后，能夠迅速吸收 很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出很快以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出延長作用時間的方法延長作用時間的方法 與丙磺舒合用丙磺舒合用 能抑制青霉素能抑制青霉素G的代謝，降低青霉素

23、的代謝，降低青霉素G的排泄速度，延效的排泄速度，延效 制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時制成難溶性的鹽，維持血中有效濃度有較長的時間間 普魯卡因青霉素、芐星西林普魯卡因青霉素、芐星西林H2NONO. PGCOOH . H2ONH2. 2 PGCOOH . 4 H2O 羧基酯化羧基酯化 在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素在體內(nèi)緩慢釋放出青霉素G臨床應用臨床應用 主要用于主要用于G+，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引，如鏈球菌，葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或嚴重的局部感染。起的全身或嚴重的局部感染。 第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其第一個用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強水

24、溶性鈉鹽，增強水溶性 臨床通常用粉針劑臨床通常用粉針劑使用缺點及不良反應使用缺點及不良反應 對酸不穩(wěn)定對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服；只能注射給藥，不能口服； 抗菌譜窄；抗菌譜窄； 對對G+的活性比較高的活性比較高 產(chǎn)生耐藥性；產(chǎn)生耐藥性； 對某些病人引起對某些病人引起過敏反應過敏反應，嚴重時會死亡，嚴重時會死亡產(chǎn)生過敏的原因產(chǎn)生過敏的原因 青霉素類青霉素類-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有內(nèi)源性內(nèi)源性和和外源性外源性兩種兩種 外源性過敏外源性過敏原原主要來自主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時帶入的殘留量的生物合成時帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)蛋白多肽類雜

25、質(zhì)。 內(nèi)源性過敏內(nèi)源性過敏原原可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中過程中-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合開環(huán)自身聚合，生成的，生成的高分子聚合物高分子聚合物。 過敏性休克過敏性休克 是外界某些是外界某些抗原抗原性物質(zhì)進入已致敏的性物質(zhì)進入已致敏的機體機體后后，通過免疫機制在短時間內(nèi)發(fā)生的一種強烈，通過免疫機制在短時間內(nèi)發(fā)生的一種強烈的的多臟器累及癥群多臟器累及癥群。過敏性休克的表現(xiàn)與程。過敏性休克的表現(xiàn)與程度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而度，依機體反應性、抗原進入量及途徑等而有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，有很大差別。通常都突然發(fā)生且很劇烈，若若不及時處理，常

26、可危及生命。不及時處理，常可危及生命。蕁麻疹蕁麻疹 一種過敏性一種過敏性皮疹皮疹,俗稱俗稱風疹風疹疙疸疙疸 ,一種皮膚病。一種皮膚病。又稱風疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突又稱風疹塊。癥狀是局部或全身性皮膚上突然成片出現(xiàn)紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不然成片出現(xiàn)紅色腫塊，甚癢。乍發(fā)乍退，不留痕跡，日或反復數(shù)次。急性的旬日可愈，留痕跡，日或反復數(shù)次。急性的旬日可愈，慢性的往往持續(xù)數(shù)月。致病因素復雜，某些慢性的往往持續(xù)數(shù)月。致病因素復雜，某些食物、藥品、蟲咬、細菌感染、接觸刺激性食物、藥品、蟲咬、細菌感染、接觸刺激性物質(zhì)及冷熱過敏等，均可能引起此種病癥。物質(zhì)及冷熱過敏等，均可能引起此種病癥。 （二）半

27、合成青霉素（二）半合成青霉素 自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計的半合成青霉素的衍生物合成青霉素的衍生物 以以6-APA為原料，對青霉素改造，取得為原料，對青霉素改造，取得了重大進展了重大進展 口服的耐酸青霉素口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素耐酶青霉素 廣譜的青霉素廣譜的青霉素6APA6-Aminopenicillanic Acid 利用利用Penicillin G為原料，在為原料，在偏堿性條件偏堿性條件下，下，經(jīng)青霉素?；福ń?jīng)青霉素酰化酶（Penicillin acylase）進行）進行酶解，生成酶解，生成6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA），是），是半合

28、成青霉素的主要中間體。半合成青霉素的主要中間體。6-APAPenicillin GPenicillin AcylaseNSHHOCOOHH2NNSHHOCOOHNHO1、耐酸、耐酸青霉素青霉素VNSOOOHHHHHNOO非奈西林Phenethillin R = -CHOC6H5丙匹西林Propicillin R = -CHOC6H5阿度西林Azidocillin R = -CHC6H5CH3C2H5N3NSHHOCOOHNHOR側(cè)鏈具有吸電子基團側(cè)鏈具有吸電子基團結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點NONOHHHNSOCOONa.H2O異f 唑基甲基苯基空間位阻,吸電子()2、耐酶、耐酶 側(cè)鏈具有較大體積的基團取

29、代側(cè)鏈具有較大體積的基團取代 阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合苯唑西林鈉苯唑西林鈉 Oxacillin SodiumH2O.NSOCOONaHHHNONO作用特點 是第一個耐酸，耐酶的青霉素是第一個耐酸，耐酶的青霉素 可可口服口服、注射用藥、注射用藥 主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染葡萄球菌的周圍感染奈夫西林奈夫西林Nafcillin 乙氧萘西林 耐酸，耐酶NSOOOHHHHHNOO氟氯西林氟氯西林 Flucloxacillin 口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維口服胃腸道吸收好，血藥濃度高，可維持持4

30、小時。小時。 對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強的類藥物中活性最強的NSOOOHHHHHNONOClF3、廣譜青霉素、廣譜青霉素 側(cè)鏈側(cè)鏈親水性的基團取代親水性的基團取代 氨基、羧基或磺酸基等氨基、羧基或磺酸基等 來源于對天然青霉素來源于對天然青霉素N的研究的研究NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHONH2HNSOOOHHHHNOHNNNNOOOONSOCOOHHHHHHNSOCOOHNOCOOHH阿莫西林阿莫西林氨芐西林氨芐西林哌拉西林 羧芐西林羧芐西林阿莫西林阿莫西林Amoxicillin 化學名：化學名：(2S,5R,6R)-3,

31、3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨氨基基-2-(4-羥基苯基羥基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫雜硫雜-1-氮氮雜雙環(huán)雜雙環(huán)3.2.0庚烷庚烷- 2-甲酸三水合物甲酸三水合物 又名羥氨芐青霉素又名羥氨芐青霉素 側(cè)鏈有一個手性碳原子，其構(gòu)型為側(cè)鏈有一個手性碳原子，其構(gòu)型為R-構(gòu)型。構(gòu)型。 臨床用其右旋體臨床用其右旋體NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO1 12 23 36 61 12 21 14 4理化性質(zhì)理化性質(zhì)1. 性狀：性狀： Amoxicillin是白色或類白色結(jié)晶性粉末，是白色或類白色結(jié)晶性粉末，味微苦。味微苦。 微溶于水，不溶于乙醇。微溶于水，不溶于乙

32、醇。2. 酸堿兩性：酸堿兩性： 羧基羧基(酸性酸性)、酚羥基、酚羥基(弱酸性弱酸性) 氨基氨基(堿性堿性)3. 穩(wěn)定性：穩(wěn)定性： 水溶液水溶液pH6時比較穩(wěn)定時比較穩(wěn)定. Amoxicillin易易發(fā)生聚合發(fā)生聚合反應反應:側(cè)鏈中含側(cè)鏈中含游離氨基游離氨基nHNSNONHOHNSONHNOHNH2HNSONOHHOHOHOCOOHCOOHCOOHNSHHOCOOHNHOH NH2HONSHHOCOOHNHOH NH2HO體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為對胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，半衰期為1.5小小時。時。 約有約有1250%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出 2

33、4小時排出量約為給藥量的小時排出量約為給藥量的2060%。臨床應用臨床應用 對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低，對革蘭氏陰性菌或淋球菌相同或稍低，對革蘭氏陰性菌或淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強。布氏桿菌等的作用較強。 主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。的感染。 使用后使用后易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性。NH2H3H2O.NSOCOOHHHHNOHO三、頭孢菌素類三、頭孢菌素類分為：分為： 天然頭孢菌素天然頭孢菌素 頭孢菌素頭孢菌素C、頭菌、頭菌素素C 半

34、合成頭孢菌素半合成頭孢菌素天然頭孢菌素天然頭孢菌素 頭霉素頭霉素C: 對酶穩(wěn)定對酶穩(wěn)定頭孢菌素頭孢菌素C:對酸較穩(wěn)定對酸較穩(wěn)定NSOCOOHNOOHOOCONH2HHHOCH3HNSOCOOHNOOHOOCONH2H H頭孢菌素頭孢菌素CHHHNSOCOOHNOOHOOCONH2結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 母核母核 具有一個四元的具有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成成 7氨基側(cè)鏈氨基側(cè)鏈 -氨基已二單酰胺氨基已二單酰胺HHHNSOCOOHNOOHOOCONH2 頭孢菌屬真菌產(chǎn)生頭孢菌屬真菌產(chǎn)生 對酸比較穩(wěn)定對酸比較穩(wěn)定 能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌能抑

35、制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌，對革蘭氏陰性菌亦有活性，對革蘭氏陰性菌亦有活性。穩(wěn)定性穩(wěn)定性 具有一個四元的具有一個四元的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)與與六元的氫化噻嗪六元的氫化噻嗪環(huán)環(huán)駢合而成，駢合而成，“四元駢六元四元駢六元”環(huán)的張力比青環(huán)的張力比青霉素的霉素的環(huán)張力小環(huán)張力小 2,3位位雙鍵雙鍵可與可與N-1的未共用電子對的未共用電子對共軛共軛，因此，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定C-3位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低 較好的離去基團較好的離去基團 堿性條件下，堿性條件下，C-3位乙酰氧基帶負電荷離去，位乙酰氧基帶負電荷離去，導致導致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán) 引起頭孢菌

36、素失活的原因引起頭孢菌素失活的原因NHHONHOSOOHROHHOO+HO-NHHONHOSOOHOOR體內(nèi)易失體內(nèi)易失活活 頭孢菌素進入體內(nèi)后頭孢菌素進入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性的羧基存在，而無活性 故頭孢菌素故頭孢菌素C不能藥用不能藥用NHHONHOSOOHOORNHHONHOSOOHOHRNHHONHOSROO3-Hydroxycephalosporin頭孢菌素內(nèi)酯環(huán)Ceohalosporin LactoneC-3羥基化合物半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 現(xiàn)臨床用藥均為半

37、合成頭孢菌素現(xiàn)臨床用藥均為半合成頭孢菌素 以頭孢菌素以頭孢菌素C或頭霉素或頭霉素C為先導化合物進行結(jié)為先導化合物進行結(jié)構(gòu)改造。構(gòu)改造。7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸 (7-ACA)HHNSOCOOHOONH2結(jié)構(gòu)改造結(jié)構(gòu)改造 3-位取代基：能影響抗生素位取代基：能影響抗生素效力和藥物動力學的性質(zhì)效力和藥物動力學的性質(zhì)HRCNHOHNSOCOOHOO7-酰氨基部分：酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團抗菌譜的決定性基團7-氫原子：能影響氫原子：能影響對對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性環(huán)中的硫原子：環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響抗菌效力有影響過敏反應過敏反應 發(fā)生率低，發(fā)生率低， 且彼此不引起交叉過敏反

38、應。且彼此不引起交叉過敏反應。 側(cè)鏈為主的抗原側(cè)鏈為主的抗原簇簇第一代第一代第二代第二代第三代第三代第四代第四代對革蘭氏陰性菌的對革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。 對對G+抗菌效能與第一代相近或較低，對抗菌效能與第一代相近或較低，對G-的作用的作用較為優(yōu)異。主要特點為：較為優(yōu)異。主要特點為：抗酶性能強，抗菌譜廣抗酶性能強，抗菌譜廣。 對對G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(個別品個別品種相近種相近)，對，對G-的作用較第二代更為優(yōu)越。的作用較第二代更為優(yōu)越。 3位含有位含有帶正電荷的季銨基團帶正電荷的季銨基團，增，增

39、加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌加了藥物對細胞膜的穿透力和抗菌活性。活性。半合成半合成Cephalosporins衍生物分類衍生物分類頭孢氨芐頭孢氨芐 Cefalexin 化學名為（化學名為（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙苯乙酰氨基酰氨基-8-氧代氧代-5-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲甲酸一水合物酸一水合物 又稱為先鋒霉素又稱為先鋒霉素、頭孢力新、頭孢力新 母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（母核為去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA) 工業(yè)上用青霉素工業(yè)上用青霉素G擴環(huán)的方式制備擴環(huán)的方式制備H2O.HHHNSOOOHHNH2NO性質(zhì)性質(zhì)

40、 本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品在本品為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水在水中（中（5mg/ml5mg/ml）比旋度為）比旋度為+144 +158。 穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。穩(wěn)定性：干燥狀態(tài)穩(wěn)定。pH9pH9，水溶液易分解。，水溶液易分解。促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。促進分解因素：強酸、強堿、加熱及光照。 聚合反應：聚合反應：在溫度升高和濕度加大的條件下易生在溫度升高和濕度加大的條件下易生成高聚物成高聚物 ，引起過敏反應的發(fā)生。，引起過敏反應的發(fā)生。H2O.HHHNSOOOHHNH2NO臨

41、床用途臨床用途 口服給藥口服給藥 對革蘭氏陽性菌效果好對革蘭氏陽性菌效果好 對革蘭氏陰性菌的效果較差對革蘭氏陰性菌的效果較差 臨床主要用于臨床主要用于敏感菌敏感菌所致感染的治療所致感染的治療 呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療位感染的治療頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium 化學名：化學名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基乙酰氧基)甲基甲基-7-(2-氨氨基基- 4-噻唑基噻唑基)-(甲氧亞氨基甲氧亞氨基)乙酰氨基乙酰氨基- 8-氧代氧代-5-硫雜硫雜-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸鈉甲

42、酸鈉3 32 21 12 21 17 73 32 21 1NSONONOSNH2NOONaOOHHH結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征： 7-位的側(cè)鏈酰胺位的側(cè)鏈酰胺位是位是順式順式的甲氧肟基、還有的甲氧肟基、還有2-氨基噻唑的基團。氨基噻唑的基團。 甲氧肟基對甲氧肟基對-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。 2-氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)氨基噻唑基團可以增加藥物與細菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。合蛋白的親和力。 耐酶、廣譜耐酶、廣譜HHHNSONONOSNH2NOONaOO1357124ACA母核7_乙酰氧甲基噻唑基甲氧亞氨基乙酰胺基甲氧肟基(順式)理化性質(zhì)理化性質(zhì) 1、性狀：、性狀： 白

43、色、類白色或淡黃白色結(jié)晶；無臭或白色、類白色或淡黃白色結(jié)晶；無臭或微有特殊臭味微有特殊臭味 易溶于乙醇，不溶于氯仿易溶于乙醇，不溶于氯仿2、穩(wěn)定性 順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的40100倍倍. 光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)化光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)化: 鈉鹽水溶液在紫外光照射下鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，分鐘，50%轉(zhuǎn)化；轉(zhuǎn)化； 4小時后，小時后，95%轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化。 粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。粉針，避光保存，水溶液注射劑臨用前配制。Trans-Cis-UV254nmNHHONHOSOONaOONNSH2NONHHONHOSOONaOO

44、NONSH2N臨床應用臨床應用 對革蘭氏陰性菌活性增強，尤其對腸桿菌作對革蘭氏陰性菌活性增強，尤其對腸桿菌作用強，對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。用強，對大多數(shù)厭氧菌有強效抑制作用。 用于敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎用于敏感細菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御可用于免疫功能低下、抗體細胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療功能低下的感染性疾病的治療四、非經(jīng)典四、非經(jīng)典的的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素及及-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 非典型的非典型的-內(nèi)酰胺抗

45、生素類：內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯碳青霉烯青霉烯青霉烯 氧青霉烷氧青霉烷 單環(huán)的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素氨曲南、諾卡霉素氨曲南、諾卡霉素-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸鉀、舒巴坦克拉維酸鉀、舒巴坦NONONSONOO-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 細菌產(chǎn)生的保護性酶細菌產(chǎn)生的保護性酶 使某些使某些-內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位內(nèi)酰胺抗生素在未到達細菌作用部位之前將其水解失活之前將其水解失活 產(chǎn)生耐藥性的主要機制產(chǎn)生耐藥性的主要機制-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 針對細菌對針對細菌對-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物 對對-內(nèi)酰胺酶有

46、很強的抑制作用內(nèi)酰胺酶有很強的抑制作用 本身又具有抗菌活性本身又具有抗菌活性克拉維酸鉀克拉維酸鉀Clavulanate Potassium 又名：棒酸又名：棒酸 氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)HNOOOHOOK結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點HNOOOHOOK羥乙烯基 內(nèi)酰胺環(huán)氫化f 唑環(huán)乙烯基醚作用機制作用機制 克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接克拉維酸的環(huán)張力比青霉素類的大，更易接受受-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的親核基團的進攻，產(chǎn)內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中的親核基團的進攻，產(chǎn)生不可逆的結(jié)合物。生不可逆的結(jié)合物。 對對G+菌和菌和G- 菌產(chǎn)生的菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶均有效內(nèi)酰胺酶均有效Isomer ofClavulanic A

47、cidIsomer ofClavulanic AcidEnz-SerOHEnz-SerOOH2N+OOO-OHEnz-SerOONuEnzEnz-SerOOH2N+OOO-OHNuEnzEnz-SerOONOOOHOHEnz-SerOOHNOHOOHOHNOOHOOHOH作用特點作用特點 第一個用于臨床的第一個用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 抗菌活性微弱抗菌活性微弱 單獨使用無效，單獨使用無效， 常與青霉素類藥物聯(lián)合應用常與青霉素類藥物聯(lián)合應用以提高療效以提高療效 舒巴坦鈉舒巴坦鈉 Sulbqctam Sodium 又稱青霉烷砜鈉又稱青霉烷砜鈉 為不可逆競爭性為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶

48、抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染用于治療對氨芐青霉素耐藥菌的感染 口服吸收差口服吸收差HNSOOONaOO舒他西林舒他西林 Sultamicillin 氨芐青霉素與舒巴坦以氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以的形式以次甲基形成次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物前體藥物 口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度血清中有較高的濃度SNHHONHOOOOSNHOOOOHNH2第二節(jié)第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 Macrolide Antibiotics結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗

49、生素是一類弱堿性弱堿性的抗生的抗生素素 結(jié)構(gòu)中含有一個結(jié)構(gòu)中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)結(jié)構(gòu) 通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去去氧糖縮合形成的甙氧糖縮合形成的甙131211109765321HOOHOHOOHONOOOHOOOO常用藥物常用藥物 十四元大環(huán)十四元大環(huán) : 紅霉素及其衍生物紅霉素及其衍生物 十五元環(huán)十五元環(huán): 阿齊霉素阿齊霉素 十六元大環(huán)十六元大環(huán) : 麥迪霉素麥迪霉素 白霉素白霉素 交沙霉素，螺旋霉素等交沙霉素，螺旋霉素等作用機制作用機制 與敏感細菌的細胞核糖體與敏感細菌的細胞核糖體50S亞基可逆性的結(jié)亞基可逆性的結(jié)合合 能特異

50、性地阻止能特異性地阻止mRNA（信使（信使RNA）與核糖）與核糖體結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成體結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成臨床應用和不良反應臨床應用和不良反應 對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用較強的作用 與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性 但對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性但對同類藥物仍可產(chǎn)生耐藥性 毒性較低，無嚴重不良反應。毒性較低，無嚴重不良反應。 口服大劑量或靜注可出現(xiàn)胃腸道反應，如惡心、嘔吐口服大劑量或靜注可出現(xiàn)胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹瀉。、腹瀉。紅霉素類似物紅霉素類似物羅紅霉素羅紅霉素Rox

51、ithromycin C-9位位 肟肟 增加了穩(wěn)定性，可以口服增加了穩(wěn)定性，可以口服13121110765321HOOHOHOOHONOOOHOOO9NOOO作用特點作用特點 抗菌作用比紅霉素強抗菌作用比紅霉素強6倍倍 在組織中分布廣，特別是在在組織中分布廣，特別是在肺組織中肺組織中的濃度的濃度高高 血藥濃度較高，不良反應率低，血藥濃度較高，不良反應率低，多用于兒科多用于兒科克拉霉素克拉霉素 Clarithromycin C-6位位羥基甲基化羥基甲基化 增加了對酸的穩(wěn)定性增加了對酸的穩(wěn)定性H131211109765321HOOHOOONOOOHOOOOO作用特點作用特點 克拉霉素體內(nèi)活性比紅霉

52、素強克拉霉素體內(nèi)活性比紅霉素強24倍，毒性低倍，毒性低212倍，用量較紅霉素小倍，用量較紅霉素小 耐酸，血藥濃度高而持久耐酸，血藥濃度高而持久 對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等感染有效有效 已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者已取代紅霉素用于對青霉素過敏的患者阿齊霉素阿齊霉素Azithromycin 含含N的的15元的大環(huán)內(nèi)酯元的大環(huán)內(nèi)酯HHOOHOOONOOOHOOHOON作用特點作用特點 阿齊霉素更強的堿性阿齊霉素更強的堿性 對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性，對許多革蘭氏陰性桿菌有較大的活性， 在組織中濃度較高，體內(nèi)半衰期較長。在組織中濃度較高，體內(nèi)半

53、衰期較長。 對淋球菌效果良好對淋球菌效果良好典型藥物典型藥物紅霉素紅霉素 Erythromycin 14元大環(huán)元大環(huán)， 無雙鍵無雙鍵 偶數(shù)碳原子上共有偶數(shù)碳原子上共有6個甲基個甲基 9位上有一個羰基，位上有一個羰基， 3、5、6、11、12位位上共有上共有5個羥基個羥基， 3位通過氧原子與位通過氧原子與克克拉定糖相連拉定糖相連， 5位通過氧原子與去位通過氧原子與去氧氨基糖相連氧氨基糖相連OOOOOOHOOOHONOHOHHO123567910111213 性狀：性狀：本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；本品為白色或類白色的結(jié)晶或粉末；無臭，味苦；微有引濕性。無臭，味苦；微有引濕性。 溶解性：溶解性

54、：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，極微溶于水中。極微溶于水中。 紅霉素分子內(nèi)環(huán)合紅霉素分子內(nèi)環(huán)合 酸性條件下不穩(wěn)定，分子內(nèi)脫水環(huán)合酸性條件下不穩(wěn)定，分子內(nèi)脫水環(huán)合OOOHOOHOOOOHOHOONOHOOOHOOOOHOHOONOHOOOOHOOOOHOONOOHOOOOHOONOOOHOHOOOH+1. H+2. - H2O脫水物8,9-Anhydroerythromycin A -6,9-hemiketal螺旋酮Anhydroerythromycin A -6,9-9,12-spiroketal克拉定糖Cladinose臨床用途臨床用途 對各種革蘭氏陽性菌有很強

55、的抗菌作用，對對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎革蘭氏陰性菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌球菌等亦有效，而對大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌無效無效 為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌引起的感染的起的感染的首選藥物首選藥物第三節(jié)第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 Aminoglycoside Antibiotics基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 堿性堿性的的1,3-二氨基肌醇二氨基肌醇為苷元與為苷元與氨基糖氨基糖縮合而縮合而成的甙成的甙(苷苷)放線菌胺Spectinamine2-鏈霉胺2-Deoxy

56、streptamine鏈霉胺StreptamineHNHOHOOHHNOHH2NHOHOOHNH2HNNHH2NHOHOOHHNNHNH2OH甙元 苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物苷類也稱苷或配糖體，是糖或糖的衍生物端端基碳原子上的羥基基碳原子上的羥基與另一非糖物質(zhì)（與另一非糖物質(zhì)（苷元苷元）通過糖的通過糖的半縮醛或半縮酮羥基半縮醛或半縮酮羥基與苷元脫水（與苷元脫水（苷鍵苷鍵）形成的一類化合物。）形成的一類化合物。 苷的分類：根據(jù)苷鍵上的原子（苷鍵原子）苷的分類：根據(jù)苷鍵上的原子（苷鍵原子）不同分為：不同分為：氧苷氧苷、氮苷、硫苷、碳苷等；、氮苷、硫苷、碳苷等；這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己

57、醇和氨基糖縮這類抗生素都是由堿性多元環(huán)己醇和氨基糖縮合而成，有共同的結(jié)構(gòu)特征，因此表現(xiàn)出相同合而成，有共同的結(jié)構(gòu)特征，因此表現(xiàn)出相同的理化性質(zhì)。的理化性質(zhì)。（1 1）結(jié)構(gòu)中具有）結(jié)構(gòu)中具有苷鍵，易發(fā)生水解反應苷鍵，易發(fā)生水解反應；（2 2）該類抗生素為）該類抗生素為極性化合物極性化合物，水溶性較大，水溶性較大，在胃腸道很難吸收，在胃腸道很難吸收，需注射給藥需注射給藥；（3 3）由于結(jié)構(gòu)中含堿性功能基，故可與硫酸、）由于結(jié)構(gòu)中含堿性功能基，故可與硫酸、鹽酸成鹽；鹽酸成鹽；（4）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，）除鏈霉素中鏈霉糖上的醛基易被氧化外，本類藥物的本類藥物的固體性質(zhì)穩(wěn)定固體性質(zhì)穩(wěn)定。

58、 常用藥物常用藥物 臨床常用的氨基糖甙類抗生素臨床常用的氨基糖甙類抗生素 鏈霉素鏈霉素 新霉素新霉素 巴龍霉素巴龍霉素 慶大霉素慶大霉素 沙加霉素沙加霉素 核糖霉素核糖霉素 卡那霉素卡那霉素作用機制作用機制 干擾遺傳基因的識別干擾遺傳基因的識別 從而干擾細菌蛋白質(zhì)的合成從而干擾細菌蛋白質(zhì)的合成代謝特點代謝特點 注射給藥。注射給藥。 為極性化合物，水溶性較高，脂溶性為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低較低 口服給藥，很難被吸收，口服給藥，很難被吸收， 對腎產(chǎn)生毒性對腎產(chǎn)生毒性 絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出形式經(jīng)腎小球濾過排出不良反應不良反應

59、 腎毒性腎毒性 耳毒性耳毒性 損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童損害第八對腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對兒童 神經(jīng)肌肉阻斷作用神經(jīng)肌肉阻斷作用 對神經(jīng)肌肉傳導阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停對神經(jīng)肌肉傳導阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停可用鈣劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療可用鈣劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療 細菌產(chǎn)生鈍化酶細菌產(chǎn)生鈍化酶 產(chǎn)生耐藥性產(chǎn)生耐藥性鏈霉素鏈霉素:Streptomycin 是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素是第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素 由鏈絲菌發(fā)酵由鏈絲菌發(fā)酵 臨床用其硫酸鹽臨床用其硫酸鹽OHOHOHONHCH3OOOHOOOHNHONOHNHNH2NHH2

60、NHH 結(jié)構(gòu)中結(jié)構(gòu)中7個氮原子，個氮原子，3個堿性中心，臨床應用為硫酸鹽個堿性中心，臨床應用為硫酸鹽 本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微本品為白色或類白色的粉末，無臭或幾乎無臭，味微苦，有引濕性。苦，有引濕性。 易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。 糖苷鍵水解（堿性條件）糖苷鍵水解（堿性條件）結(jié)構(gòu)特征本品性狀溶解性水解反應鏈霉素NHHOHNHOOHOHC NH2NHCH2NNH鏈霉胍OOHCHOCH3HOOH鏈霉糖OOHH3CHNOHCH2OHOOHOCH3OHCHO鏈霉雙糖胺OOHOHCH3OHH3CHNHON-甲基葡萄糖胺酸性條件下的分步水解酸性條件