DPP4與磺脲對(duì)比PPT課件

1、DPP4抑制劑與磺脲類對(duì)比135.532,022 有效期到2015.8.01目錄DPP4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，改善多項(xiàng)病理生理缺陷1DPP4抑制劑與磺脲類降糖療效相當(dāng)2DPP4抑制劑強(qiáng)效降糖同時(shí)，安全性更佳3權(quán)威指南推薦4近30多年來(lái)我國(guó)糖尿病患病人數(shù)快速增長(zhǎng)，患病率已達(dá)11.6%中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南. 2010年版Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59. a：診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血漿血糖130mg/dl或（和）餐后2h血糖200mg/dl或（和）OGTT曲線上3點(diǎn)超過(guò)診斷標(biāo)準(zhǔn)0125，30190，60180，120140，1801

2、25（mg/dl），其中0、30、60、120、180為時(shí)間點(diǎn)（分），30或60為1點(diǎn)；血糖測(cè)定為鄰甲苯胺法，葡萄糖為100g；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）* 城市患病率調(diào)查年份(診斷標(biāo)準(zhǔn))1980a(蘭州標(biāo)準(zhǔn))1986(WHO 1985)1994(WHO 1985)2002(WHO 1999)2007-2008b(WHO 1999)2010(WHO 調(diào)查人數(shù)30萬(wàn)10萬(wàn)21萬(wàn)10萬(wàn)4.6萬(wàn)9.8658萬(wàn)年齡(歲)全人群25-6425-64182018篩查方法尿糖+饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群饅頭餐2hPG篩選高危人群FPG篩選高

3、危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPG患病率(%)我國(guó)糖尿病“三率”偏低，治療現(xiàn)狀堪憂Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59. Ji ln, etc. China J Diabetes Mellitus, 2012; 4(7): 397-401糖尿病的“三率”偏低近65%的T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)*2009-2011年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)進(jìn)行的“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查”是大規(guī)模的糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況抽樣調(diào)查7%HbA1c8%8%HbA1c9%HbA1c9%25.42%15.13%24.17%HbA1c

4、達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c7.0%不達(dá)標(biāo)64.72%成人患者：1億1390萬(wàn)知曉人數(shù)：3428.4萬(wàn)接受治療人數(shù)：2940萬(wàn)控制人數(shù)：4522萬(wàn)腸促胰素類藥物為糖尿病治療帶來(lái)新希望Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512.Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1):46-52.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 20

5、05;289(6):H2401-H2408. 197019502010193019901992-1994：研究發(fā)現(xiàn)外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發(fā)現(xiàn)第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來(lái)自腸道的一種可以調(diào)節(jié)進(jìn)食后胰島素分泌的物質(zhì)11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)被認(rèn)為是無(wú)活性的GLP-1 (9-36)的代謝產(chǎn)物，具有一定的生物學(xué)活性3FPO1986：發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。

6、這種差異被稱為“腸促胰島素效應(yīng)GLP-1：Glucagon-like peptide-1，胰高血糖素樣肽-1GIP: Glucose Dependent Insulinotropic Polypeptide，葡萄糖依賴的促胰島素多肽T2DM: Type 2 Diabetes Mellitus，2型糖尿病DPP-4抑制劑作用于、細(xì)胞, 雙重調(diào)節(jié)血糖Drucker DJ. The biology of incretin hormones.Cell Metab 2006;3:153165.食物攝入胃胃腸道腸細(xì)胞胰腺凈效應(yīng)： 血糖細(xì)胞DPP-4抑制劑腸促胰素血糖較低時(shí)，不抑制胰高血糖素的分泌血糖較低時(shí)

7、，不刺激胰島素分泌DPP4抑制劑降糖作用是基于GLP-1 葡萄糖依賴性的血糖調(diào)節(jié)機(jī)制Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. 300 200 100 0 胰島素 (pmol/L)時(shí)間 (min)-30 060120180240*安慰劑GLP-1葡萄糖 (mg/dL)270180900-30 060120180240 * * * * * *時(shí)間 (min)安慰劑GLP-1胰高糖素 (pmol/L)-30 06012018024020100時(shí)間 (min)*安慰劑GLP-1安慰劑GLP-1N=10; Mean SEM; *p 肌肉,脂肪)-細(xì)胞

8、功能紊亂肝葡萄糖輸出過(guò)量 (HGO)胰島素抵抗安立澤（DPP-4抑制劑）通過(guò)抑制-細(xì)胞生成胰高血糖素HGO二甲雙胍黃金搭檔，覆蓋三大病理生理機(jī)制黃金搭檔，覆蓋三大病理生理機(jī)制DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4HGO: hepatic glucose output，肝葡萄糖輸出目錄DPP4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，改善多項(xiàng)病理生理缺陷1DPP4抑制劑與磺脲類降糖療效相當(dāng)2DPP4抑制劑強(qiáng)效降糖同時(shí)，安全性更佳3權(quán)威指南推薦4與二甲雙胍聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑降糖療效與磺脲類相當(dāng)抑制劑降糖療效與磺脲類相當(dāng)MclntoshB,etal.Open Med.20

9、11;5(1):e35-48,Epub 2011 Mar.二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者聯(lián)合其他降糖藥物降低HbA1c效果的Meta分析與二甲雙胍聯(lián)合后降糖療效相當(dāng)DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白二甲雙胍聯(lián)合安立澤二甲雙胍聯(lián)合安立澤可降低可降低HbA1c達(dá)達(dá)-0.83%DEFRONZO RA, DUAN RY, HISSA MN, et al. Diabetes Care. 2009;32:16491655.在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的患者中在使用二甲雙胍單藥治療血糖

10、控制不佳的患者中安立澤安立澤聯(lián)合聯(lián)合二甲雙胍二甲雙胍治療治療24周周有效降低有效降低患者患者FPG、PPG和和HbA1c水平水平一項(xiàng)24周、國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期臨床研究顯示：FPG2小時(shí)PPGHbA1c0-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5-0.6-0.7-0.80-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5治療24周較基線相比的血糖變化，經(jīng)安慰劑校正（N=191）FPG: fasting blood-glucose，空腹血糖PPG: postprandial blood glucose ，餐后血糖HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白c與

11、二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑安立澤降低血糖水平與磺脲類相當(dāng)Gke B, et al. Int J Clin Pract 2010;64(12):1619-1631.95% CI= -0.05, 0.16n=293n=293-1.00-0.75-0.500.0HbA1c與基線相比的平均變化 (%)-0.25-沙格列汀 + 二甲雙胍-0.74格列吡嗪 + 二甲雙胍-0.80聯(lián)合治療52周DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白在二甲雙胍1500mg單藥治療無(wú)法有效控制血糖(HbA1c6.5

12、%但10%)的2型糖尿病成年患者中，進(jìn)行的一項(xiàng)為期52周的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究(n=858)。該實(shí)驗(yàn)有一個(gè)52周的延長(zhǎng)期（共104周）。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，目的是評(píng)估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，平均劑量14.7mg/天）聯(lián)合二甲雙胍治療的療效與安全性。二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者安立澤聯(lián)合二甲雙胍治療 vs 磺脲類聯(lián)合二甲雙胍 降糖（HbA1c）效果相當(dāng)與二甲雙胍聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑抑制劑-安立澤安立澤達(dá)標(biāo)率與磺脲類相當(dāng)與磺脲類相當(dāng)Gke B, et al. Int J Clin Pract 2010;64(12):1619-1631.95%

13、 CI= -4.8,8.1n=423n=4230.010.020.040.0達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率 (%)30.0-沙格列汀沙格列汀 + 二甲雙胍二甲雙胍35.9%格列吡嗪格列吡嗪 + 二甲雙胍二甲雙胍34.3%二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳患者安立澤安立澤聯(lián)合二甲雙胍治療聯(lián)合二甲雙胍治療 vs 磺脲類聯(lián)合二甲雙胍磺脲類聯(lián)合二甲雙胍 達(dá)標(biāo)率（達(dá)標(biāo)率（HbA1C6.5%）相當(dāng)）相當(dāng)聯(lián)合治療聯(lián)合治療52周周DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白磺脲類促泌劑單藥治療，血

14、糖控制難以持久Defronzo RA. Diabetes. 2009 Apr;58(4):773-95.時(shí)間(年)糖化血紅蛋白的改變(%)Alvarsson(N=39)Alvarsson(N=48)RECORD(N=272)Hanefeld(N=250)Charbonnel(N=313)UKPDS(N=1573)Chicago(N=230) ADOPT(N=1441)PERISCOPE(N=181)Tan(N=297)格列美脲格列苯脲SUGLY格列苯脲SU格列苯脲格列齊特格列苯脲格列齊特012345610-2-100SU:Sufonylurea，磺脲GLY:glyburide，格列本脲安立澤聯(lián)

15、合二甲雙胍 vs 格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍降糖療效相當(dāng)Gke B, et al. Int J Clin Pract, April 2013, 67, 4, 307316安立澤+二甲雙胍 VS 格列吡嗪+二甲雙胍 HbA1c情況（104周）HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白在二甲雙胍1500mg單藥治療無(wú)法有效控制血糖(HbA1c6.5%但10%)的2型糖尿病成年患者中，進(jìn)行的一項(xiàng)為期52周的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究(n=858)。該實(shí)驗(yàn)有一個(gè)52周的延長(zhǎng)期（共104周）。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)，目的是評(píng)估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪（5-20毫克/天，

16、平均劑量14.7mg/天）聯(lián)合二甲雙胍治療的療效與安全性。目錄DPP4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，改善多項(xiàng)病理生理缺陷1DPP4抑制劑與磺脲類降糖療效相當(dāng)2DPP4抑制劑強(qiáng)效降糖同時(shí)，安全性更佳3權(quán)威指南推薦4DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生率遠(yuǎn)低于磺脲類藥物W. Rathmann, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012.治療時(shí)間（月）低血糖發(fā)生率（%）1.00%0.50%00.09%0.00%磺脲類DPP-4抑制劑0.22%0.09%0.37%0.09%0.56%0.14%1.00%0.18% 1 3 61224一項(xiàng)針對(duì)19184例使用DPP-4抑制劑和31

17、110例使用磺脲類的患者進(jìn)行的分析DPP-4:dipeptidyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4與二甲雙胍聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)合安立澤安立澤與格列吡嗪相比，與格列吡嗪相比，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低低血糖風(fēng)險(xiǎn)低Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Int J Clin Pract. 2010; 64(12):1619-31.安立澤安立澤低血糖事件顯著低于磺脲類低血糖事件顯著低于磺脲類p0.000136.3n=4303.0n=42802050出現(xiàn)第一次事件的患者比例出現(xiàn)第一次事件的患者比例30-40-10-格列吡嗪格列吡嗪 + 二甲雙胍二甲雙胍沙格列汀沙格列汀

18、+ 二甲雙胍二甲雙胍發(fā)生1次低血糖事件的患者比例在二甲雙胍1500mg單藥治療無(wú)法有效控制血糖（HBA1c6.5%但10%）的2型糖尿病成年患者中進(jìn)行的一項(xiàng)為期52周的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究(n=858)。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性實(shí)驗(yàn)，目的是評(píng)估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪5-20毫克/天聯(lián)合二甲雙胍治療的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，格列吡嗪平均每日總劑量為14.7毫克/天。與二甲雙胍聯(lián)合與二甲雙胍聯(lián)合安立澤安立澤與格列吡嗪相比，與格列吡嗪相比，不增加體重不增加體重Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al. Int J Clin Pract. 2010; 64

19、(12):1619-31.第第52周與基線相比體重的平均變化周與基線相比體重的平均變化*p0.0001+1.1Kg-1.501.5體重體重的的平均變化平均變化0.5-1.0-0.5-1.0-格列吡嗪格列吡嗪 + 二甲雙胍二甲雙胍n=426n=424安立澤安立澤 + 二甲雙胍二甲雙胍- 1.1Kg在二甲雙胍1500mg單藥治療無(wú)法有效控制血糖（HBA1c6.5%但10%）的2型糖尿病成年患者中進(jìn)行的一項(xiàng)為期52周的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究(n=858)。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為非劣效性實(shí)驗(yàn)，目的是評(píng)估安立澤5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪5-20毫克/天聯(lián)合二甲雙胍治療的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，格列吡嗪平均每日

20、總劑量為14.7毫克/天。安立澤安立澤不增加體重不增加體重HbA1c:Glycosylated hemoglobin ，糖化血紅蛋白DPP4抑制劑心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于磺脲類Monami M, et al. Diabetes Obes Metab. 2013 Oct;15(10):938-53.薈萃分析共納入115項(xiàng)研究，旨在比較2型糖尿病患者使用磺脲類與非磺脲類藥物的主要心臟事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)羅格列酮安慰劑/無(wú)治療二甲雙胍胰島素GLP-1RA吡格列酮DPP-4抑制劑AGi磺脲類對(duì)照藥物事件數(shù)患者數(shù)事件數(shù)患者數(shù)二甲雙胍聯(lián)合DPP4抑制劑心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)低于二甲雙胍聯(lián)合磺脲類2013 EASD Vir

21、tual Meeting.Oral Presentation #200.患者數(shù)事件數(shù)粗率(pkpy)aHR95%CIP總體人群SU27,25181816.91.265(0.900,1.779)0.176DPP-4抑制劑5,215507.6直接對(duì)比SU3,4547110.12.314(1.348,3.973)0.002DPP-4抑制劑3,454184.1傾向?qū)Ρ萐U4,7037110.81.691(1.135,2.519)0.010DPP-4抑制劑4,703416.9CPRD回顧性數(shù)據(jù)：SU+二甲雙胍vsDPP-4抑制劑+二甲雙胍全因死亡的校正危險(xiǎn)比和粗率SAVOR研究：安立澤心血管安全性獲得有

22、力證據(jù)*Scirica BM, et al. N Engl J Med. 2013.10.1056/NEJMoa1307684.*2年后的K-M事件發(fā)生率.HR: 危險(xiǎn)比; K-M: Kaplan-Meier; Pbo: 安慰劑; Saxa: 沙格列汀SAVOR研究主要終點(diǎn)：非致死性心肌梗死、缺血性族中、心血管死亡天79838071776178367267731348554920851847安慰劑沙格列汀 82128280達(dá)到終點(diǎn)的患者(%)141210864200180360540720900HR 1.00; 95% CI, 0.891.12P0.001 (非劣效性終點(diǎn))P=0.99 (優(yōu)效

23、性終點(diǎn))沙格列汀: 7.3%*率/100 人-年 3.7安慰劑: 7.2%*率/100 人-年 3.7最新研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：TZD、格列奈及磺脲類的骨折發(fā)生率較高h(yuǎn)ttp:/ Sulfonylureas May Up Fracture Risk in Diabetes, Along With TZDsAmerican Diabetes Association 2014 Scientific Sessions; June 15, 2014. 165-OR 骨折發(fā)生率(%) 使用美國(guó)行政索賠數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)進(jìn)行一項(xiàng)縱向的回顧性隊(duì)列研究，比較磺脲類、雙胍類、腸促胰素類似物、格列奈類、TZD和DPP-4抑制劑

24、的骨折風(fēng)險(xiǎn) 納入99892例成人糖尿病患者（起始使用降糖藥，單藥治療，治療前1年內(nèi)無(wú)骨折），隨訪5年骨折風(fēng)險(xiǎn)比, 95%Cl95% CI 1.25-1.58 P0.00195%CI 1.03-1.16P=0.0054經(jīng)校正年齡、性別、種族、軀體疾病差異及其他藥物后，與二甲雙胍相比的骨折風(fēng)險(xiǎn)比TZD、磺脲類的骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他降糖藥http:/ Sulfonylureas May Up Fracture Risk in Diabetes, Along With TZDsAmerican Diabetes Association 2014 Scientific Sessions; June 15

25、, 2014. 165-OR 其他降糖藥(腸促胰素類似物、格列奈類和DPP-4抑制劑)的骨折風(fēng)險(xiǎn)與二甲雙胍相比無(wú)顯著差異醫(yī)生在處方降血糖藥物時(shí)應(yīng)考慮此研究結(jié)果，特別是對(duì)于那些已經(jīng)處于骨折風(fēng)險(xiǎn)高危的患者目錄DPP4抑制劑機(jī)制獨(dú)特，改善多項(xiàng)病理生理缺陷1DPP4抑制劑與磺脲類降糖療效相當(dāng)2DPP4抑制劑強(qiáng)效降糖同時(shí)，安全性更佳3權(quán)威指南推薦42013AACE指南推薦DPP4抑制劑為一線首選或二線加藥首選之一1.Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.2.ADA 2013,70-OR ENDOCRINE PRACTICE 2

26、013;19(2):327-36. 26考來(lái)維侖考來(lái)維侖糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑胰島素胰島素其他藥物其他藥物= 較少的不良事件較少的不良事件 或可能獲益或可能獲益單藥治療單藥治療*就診時(shí)就診時(shí) A1c 9.0%無(wú)癥狀無(wú)癥狀有癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展疾病的進(jìn)展* 所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序* * 基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)圖例圖例二甲雙胍二甲雙胍GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑DPP4-抑制劑抑制劑糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑SGLT-2 *TZDSU/GLN若治療若治療3個(gè)月后個(gè)月后A1c6.5%，加用第二種藥物加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）（兩藥聯(lián)合治療）兩藥聯(lián)合治療兩藥聯(lián)合治療*GLP-1 受體激

27、動(dòng)劑受體激動(dòng)劑若若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療則胰島素強(qiáng)化治療三藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑抑制劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍二甲雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭快速釋放型溴隱亭若若3個(gè)月后個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍二甲雙胍或其他或其他一線藥物一線藥物考來(lái)維侖考來(lái)維侖糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑GLP-1 受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑TZD* SGLT-2基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭快速釋放型溴隱亭二線藥物二線藥

28、物DPP4-抑制劑抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療 或或加藥或胰島素強(qiáng)化治療加藥或胰島素強(qiáng)化治療= 謹(jǐn)慎使用2012年ADA-EASD高血糖管理立場(chǎng)聲明：DPP-4抑制劑作為二甲雙胍控制不佳時(shí)的聯(lián)合首選之一S. E. Inzucchi, et al. Diabetologia DOI 10.1007/s00125-012-2534-0ADA:American Diabetes Association，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)EASD: European Association of the Study of Diabetes，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)DPP-4:dipepti

29、dyl peptidase -4 ，二肽基肽酶-4指南概覽： DPP-4抑制劑地位不斷提高：已被AACE、IDF老年指南、2013老年共識(shí)列為一線首選 , CDS2013版列為二線選擇1. International Diabetes Foundation；2. 2010年版中國(guó)2型糖尿病防治指南. 3. Rodbard HW,et al.Endocr Pract 2009;15:540-559 .；4.NICE clinical guidelines 87. May 2009；5.Matthaei S, et al. German Diabetes Association guidelines. October 2008.；6. ADA guideline for Type 2