工藝驗(yàn)證方案模版原料藥

1、工 藝 驗(yàn) 證 方 案本公司產(chǎn)品XXXXX是非無菌原料藥產(chǎn)品，為保證生產(chǎn)工藝在實(shí)際生產(chǎn)中的有效性和可靠性，故對其進(jìn)行工藝驗(yàn)證，本工藝驗(yàn)證采用同步驗(yàn)證的方式。本生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)組織，生產(chǎn)技術(shù)部、設(shè)備工程部、生產(chǎn)車間及QC檢驗(yàn)室有關(guān)人員參與實(shí)施。本工藝驗(yàn)證方案參考了ICH Q7A的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的指導(dǎo)原則。驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)質(zhì)量管理部生產(chǎn)技術(shù)部設(shè)備工程部生產(chǎn)車間QC檢驗(yàn)室方案制訂部門簽名日期質(zhì)量管理部生產(chǎn)車間生產(chǎn)技術(shù)部QC檢驗(yàn)室方案審核部門簽名日期質(zhì)量管理部生產(chǎn)技術(shù)部方案批準(zhǔn)部門簽名日期質(zhì)量負(fù)責(zé)人目 錄1. 基本情況61.1. 概述61.2. 生產(chǎn)工藝61.2.1. 生產(chǎn)工藝流

2、程圖61.2.2. 生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述61.2.3. 關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)62. 驗(yàn)證目的73. 驗(yàn)證前提73.1. 工藝環(huán)境包括公用系統(tǒng)情況73.2. 工藝設(shè)備情況73.3. 所用原輔料和包裝材料情況73.4. 所用文件的準(zhǔn)備情況83.5. 人員情況84. 驗(yàn)證方案84.1. 驗(yàn)證計劃84.2. 第一步反應(yīng)（生產(chǎn)XXXXX粗品）的驗(yàn)證（應(yīng)包括所有重點(diǎn)考察的生產(chǎn)關(guān)鍵參數(shù)、結(jié)晶、離心、干燥）8第一步反應(yīng)（生產(chǎn)XXXXX粗品）關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證8第一步反應(yīng)收率情況驗(yàn)證9第一步反應(yīng)中間體的質(zhì)量情況驗(yàn)證94.3. 粗品精制工序的驗(yàn)證10溶解脫色驗(yàn)證104.3.2 結(jié)晶工序驗(yàn)證104.3.3 分離工序驗(yàn)證1

3、14.3.4 干燥工序驗(yàn)證12小批成品收率情況驗(yàn)證12小批成品的質(zhì)量情況驗(yàn)證134.4批混合工藝的驗(yàn)證13批混合工序關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證13批混合效果的驗(yàn)證134.5最終成品的質(zhì)量情況驗(yàn)證145. 偏差處理146.驗(yàn)證結(jié)果評定與結(jié)論：151. 基本情況1.1. 概述本公司生產(chǎn)的XXXXX是非無菌原料藥產(chǎn)品，為保證生產(chǎn)工藝在實(shí)際生產(chǎn)中的有效性和可靠性，采取同步驗(yàn)證的方式來驗(yàn)證XXXXX的整個生產(chǎn)工藝過程（說明是按變更管理規(guī)程而進(jìn)行的驗(yàn)證）。1.2. 生產(chǎn)工藝. 生產(chǎn)工藝流程圖應(yīng)有潔凈區(qū)的標(biāo)識。. 生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述目前執(zhí)行的工藝規(guī)程編號為： 于 年 月 日批準(zhǔn)生效。具體工藝描述如下：. 關(guān)鍵工藝步驟

4、和參數(shù)按照不同中間體、半成品和成品分別列表。表11 關(guān)鍵工藝參數(shù)列表序號工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度12345672. 驗(yàn)證目的通過對整個生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，以證實(shí)生產(chǎn)工藝是有效的，穩(wěn)定的，能夠始終如一的生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。3. 驗(yàn)證前提3.1. 工藝環(huán)境包括公用系統(tǒng)情況在進(jìn)行工藝驗(yàn)證之前，具體的公用系統(tǒng)已經(jīng)經(jīng)過了驗(yàn)證，具體的驗(yàn)證情況如下A 空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證（文件編號為： ） B 純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證 （文件編號為： ） C 壓縮空氣系統(tǒng)的驗(yàn)證 （文件編號為： ） D 3.2. 工藝設(shè)備情況生產(chǎn)中用到的所有設(shè)備的材質(zhì)均不與物料發(fā)生反應(yīng)，各設(shè)備進(jìn)行了相應(yīng)的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)。各設(shè)備

5、均制定了清潔規(guī)程，對關(guān)鍵設(shè)備進(jìn)行了清潔驗(yàn)證，且驗(yàn)證結(jié)果符合要求。工藝設(shè)備的列表如下：表31 設(shè)備一覽表序 號設(shè)備編號名稱型號材質(zhì)使用步驟生產(chǎn)商驗(yàn)證執(zhí)行時間3.3. 所用原輔料和包裝材料情況在進(jìn)行工藝驗(yàn)證前，對所使用的原輔料的供應(yīng)商的情況進(jìn)行核查，要求所用的原輔料的供應(yīng)商均是批準(zhǔn)的供應(yīng)商。應(yīng)用于工藝驗(yàn)證的原輔料均應(yīng)符合相應(yīng)原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。表32 主要原輔料供應(yīng)商一覽表序號物料名稱供應(yīng)商名稱備注3.4. 所用文件的準(zhǔn)備情況在進(jìn)行工藝驗(yàn)證前，各種管理規(guī)程SMP，各崗位的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SOP，各設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，各設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及設(shè)備的維修保養(yǎng)規(guī)程等與生產(chǎn)有關(guān)的各種文件均已經(jīng)制定并簽字生效

6、。表33 涉及到的主要文件文件編號文件名稱生效日期3.5. 人員情況在進(jìn)行工藝驗(yàn)證前，與生產(chǎn)和質(zhì)量有關(guān)的各種人員均經(jīng)過培訓(xùn)合格后上崗，同時人員的健康符合GMP要求。4. 驗(yàn)證方案4.1. 驗(yàn)證計劃按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行全面考察。具體的驗(yàn)證批號填入下表：表41驗(yàn)證批號產(chǎn)品名稱批次批號生產(chǎn)批量生產(chǎn)日期1234.2. 第一步反應(yīng)（生產(chǎn)XXXXX粗品）的驗(yàn)證（應(yīng)包括所有重點(diǎn)考察的生產(chǎn)關(guān)鍵參數(shù)、結(jié)晶、離心、干燥）第一步反應(yīng)（生產(chǎn)XXXXX粗品）關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根據(jù)XXXXX產(chǎn)品的合成過程，對第一步反應(yīng)中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控

7、制符合工藝規(guī)程規(guī)定的要求。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表42 第一步反應(yīng)關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號工藝步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：第一步反應(yīng)收率情況驗(yàn)證驗(yàn)證方法：將三批產(chǎn)品第一步反應(yīng)生產(chǎn)的XXXXX粗品的收率與理論收率相比較。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批產(chǎn)品的第一步反應(yīng)生產(chǎn)的XXXXX粗品的收率符合理論收率范圍。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表43 中間體收率中間體名稱批號理論收率范圍產(chǎn)量實(shí)際收率驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間： 第一步反應(yīng)中間體的質(zhì)量情況驗(yàn)證驗(yàn)證方法：將三批產(chǎn)品第一步反應(yīng)的中間體（XXXXX粗品）的質(zhì)量檢驗(yàn)情況與相應(yīng)的中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比較。判斷

8、標(biāo)準(zhǔn)：三批產(chǎn)品的第一步反應(yīng)的中間體（XXXXX粗品）的質(zhì)量符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表44 中間體質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表（填寫相應(yīng)的批號）檢驗(yàn)項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：4.3. 粗品精制工序的驗(yàn)證溶解脫色驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根據(jù)XXXXX產(chǎn)品的粗品精制工藝，對溶解脫色過程中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，并且對過濾后溶液取樣檢驗(yàn)。 取樣和檢驗(yàn)方法：過濾結(jié)束后每10分鐘用量桶取樣一次，取樣量為100ml，連續(xù)取樣3次，目測溶液是否澄清。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控制符合溶解脫色步驟規(guī)定的要求，過濾后的溶液應(yīng)澄清透明。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表45 溶解脫色

9、關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：表46 過濾后溶液檢測結(jié)果：第一批第二批第三批10分鐘20分鐘30分鐘10分鐘20分鐘30分鐘10分鐘20分鐘30分鐘驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間： 結(jié)晶工序驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根據(jù)XXXXX產(chǎn)品的結(jié)晶工藝，對過程中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)晶結(jié)束后取樣檢測晶體形態(tài)和料液外觀，并且在最終成品的質(zhì)量和收率中考察結(jié)晶效果。取樣和檢驗(yàn)方法：結(jié)晶結(jié)束后用燒杯取樣，放大鏡檢測晶體晶型符合要求，目測溶液澄清透明（根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品調(diào)整）。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控制符合結(jié)晶步驟

10、規(guī)定的要求。結(jié)晶后晶體符合要求，料液澄清透明，最后成品質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，成品收率符合工藝要求。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表47 結(jié)晶關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：表48 結(jié)晶樣品檢驗(yàn)結(jié)果表檢驗(yàn)項目合格標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間： 分離工序驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根據(jù)XXXXX產(chǎn)品的分離工藝要求，對分離過程中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，分離結(jié)束后分離機(jī)上中下取混合樣，檢測樣品中的溶劑殘留或水分，也可檢測最后一次溶劑沖洗后母液中所含產(chǎn)品的含量。取樣和檢驗(yàn)方法：分離結(jié)束后在分離機(jī)

11、上中下取樣并混合，取樣量50g，按照水分或殘留溶劑測定方法檢驗(yàn)。用燒杯取最后一次溶劑沖洗后母液50ml，按照成品檢驗(yàn)方法檢查含量。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控制符合分離步驟規(guī)定的要求；分離后樣品溶劑殘留或水分小于5（根據(jù)工藝調(diào)整），最后一次溶劑沖洗后母液中所含產(chǎn)品的含量小于10（根據(jù)工藝調(diào)整）。驗(yàn)證結(jié)果記錄： 表49 分離工序關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：表410 分離樣品檢驗(yàn)結(jié)果表檢驗(yàn)項目合格標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間： 干燥工序驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根

12、據(jù)XXXXX產(chǎn)品的干燥工藝要求，對干燥過程中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，并且干燥結(jié)束后取樣測定水份。取樣和檢驗(yàn)方法：干燥結(jié)束后在干燥器的上、中、下三點(diǎn)取樣，取樣量10g，分別標(biāo)1、2、3測定水份。，按照水分測定方法檢驗(yàn)。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控制符合干燥步驟規(guī)定的要求，水分測試標(biāo)準(zhǔn) 0.5。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表411 干燥關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：表412 干燥后水分驗(yàn)證結(jié)果表測試項目測試結(jié)果123123123水分平均驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：小批成品收率情況驗(yàn)證驗(yàn)證方法：將三批產(chǎn)

13、品XXXXX每小批成品的收率與理論收率相比較。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批產(chǎn)品XXXXX每小批成品的收率符合理論收率范圍。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表413 小批成品收率成品名稱批號理論收率范圍產(chǎn)量實(shí)際收率驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間： 小批成品的質(zhì)量情況驗(yàn)證驗(yàn)證方法：將三批產(chǎn)品XXXXX小批成品的質(zhì)量檢驗(yàn)情況與相應(yīng)的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比較。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批產(chǎn)品XXXXX成品的質(zhì)量符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表414 小批成品質(zhì)量驗(yàn)證結(jié)果表（填寫相應(yīng)的批號）檢驗(yàn)項目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：4.4批混合工藝的驗(yàn)證批混合工序關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證驗(yàn)證方法：根據(jù)XXXXX產(chǎn)品混合工藝

14、，對批混合過程中涉及到的關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。判斷標(biāo)準(zhǔn)：三批生產(chǎn)的實(shí)際關(guān)鍵參數(shù)控制符合工藝規(guī)程規(guī)定的要求。驗(yàn)證結(jié)果記錄：表415 批混合工序關(guān)鍵工藝參數(shù)驗(yàn)證結(jié)果表序號關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度驗(yàn)證批工藝參數(shù)批號（第一批）（第二批）（第三批）驗(yàn)證結(jié)果：驗(yàn)證人：驗(yàn)證時間：批混合效果的驗(yàn)證驗(yàn)證方法及取樣計劃： 按照既定的工藝參數(shù)混合結(jié)束后在在混合器的上、中、下各三個不同的部位取樣，共9個樣品，對各點(diǎn)檢查含量，連續(xù)進(jìn)行三批產(chǎn)品的驗(yàn)證。 可接受標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)不同位置的檢驗(yàn)結(jié)果，每一批產(chǎn)品不同的部位取樣的含量相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD 2.0 （RSDS/Xn,S為標(biāo)準(zhǔn)偏差，Xn為平均值）。 驗(yàn)證結(jié)果記錄：表416 混合效果驗(yàn)證結(jié)果表 物料批號取樣位置上部中部下部含量變異系數(shù)檢測人4.5最終成品的質(zhì)量情況驗(yàn)證驗(yàn)證方法：將變更前三批產(chǎn)品XXXXX成品的質(zhì)量檢驗(yàn)情況（尤其是雜質(zhì)概況）與變更后三批產(chǎn)品的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比較。判斷標(biāo)準(zhǔn)：工藝變更后，產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和數(shù)量不比變更前多，且產(chǎn)品均符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證結(jié)果記錄：