缺血預(yù)處理、缺血后處理在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展

1、缺血預(yù)處理、缺血后處理在臨床上的應(yīng)用進(jìn)展        缺血預(yù)處理、后處理現(xiàn)象在人和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中廣泛存在, 本文主要討論預(yù)處理的臨床應(yīng)用可能,相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn),及缺血后處理的臨床應(yīng)用可能。一.缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用    1.心臟外科手術(shù)    Yellon 的早期幾組實(shí)驗(yàn)的證實(shí),人的心臟手術(shù)可以應(yīng)用預(yù)處理來(lái)產(chǎn)生保護(hù)作用,如在冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)之前,短暫間歇性鉗閉主動(dòng)脈,心肌活檢提示,可達(dá)到保護(hù)ATP 水平的作用。在患有風(fēng)濕瓣膜疾病需做主動(dòng)脈或二尖瓣瓣膜置換的病人發(fā)現(xiàn),

2、在心臟停跳中,預(yù)處理組中的心臟ATP 水平要比對(duì)照組中明顯增高,肌酸激酶釋放水平也要比對(duì)照組中的減少,左室心肌收縮性要比對(duì)照組明顯提高。對(duì)其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),缺血預(yù)處理階段的自由基的產(chǎn)生,可觸發(fā)缺血預(yù)處理。研究表明,梗死前心絞痛可觸發(fā)缺血預(yù)處理,如果在心絞痛發(fā)生手術(shù)前 48-72小時(shí)而不是48小時(shí)以?xún)?nèi)就可以提高心肺轉(zhuǎn)流后的心臟功能,因此在一定程度上新近發(fā)生心絞痛的病人可能已經(jīng)預(yù)處理過(guò)了。    缺血預(yù)處理在不用心肺轉(zhuǎn)流和停跳液的微創(chuàng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(minimally invasive coronary artery bypass surgery)同樣起到保護(hù)作用,

3、 主要是產(chǎn)生抗心律失常特性。    缺血預(yù)處理的保護(hù)作用主要表現(xiàn)在提高心肌ATP,降低心肌酶,和改善心功能,但在臨床實(shí)踐中的心臟外科手術(shù)還是沒(méi)有得到常規(guī)應(yīng)用。其中一個(gè)原因是:    心臟外科醫(yī)生擔(dān)憂(yōu)是關(guān)于間斷夾閉和松開(kāi)主動(dòng)脈可能造成外周血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊碎片的栓塞,這種擔(dān)憂(yōu)同樣存在于微創(chuàng)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)中進(jìn)行短暫的冠狀動(dòng)脈夾閉再灌注。從另一角度講,目前的心臟停跳液在手術(shù)過(guò)程中對(duì)心肌可以產(chǎn)生足夠的保護(hù)作用,在心肺轉(zhuǎn)流中,配合pH探針和溫度探針對(duì)心肌的監(jiān)護(hù),可以更好的保護(hù)組織。    2.心肌梗死

4、0;   梗死前心絞痛可縮小心肌梗死面積,減少充血性心力衰竭的發(fā)生,減少心源性死亡,心律失常,和提高心功能。由于急性心肌梗死的不可預(yù)測(cè)性,使得試圖在梗死前缺血進(jìn)行缺血預(yù)處理治療急性心肌梗死的方案幾乎不可行。然而,通過(guò)模擬預(yù)處理藥物對(duì)于治療高危病人或不穩(wěn)定心絞痛病人也許是可能的,這些因子刺激生化預(yù)處理沒(méi)有造成真正的缺血。    3.經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入    冠狀動(dòng)脈成形術(shù)中反復(fù)擴(kuò)張放氣可經(jīng)產(chǎn)生預(yù)處理作用。對(duì)冠脈成形術(shù)研究表明,這種方法可減少胸痛,抑制ST抬高,降低乳酸水平,模擬預(yù)處理的方法同樣能產(chǎn)生這些作用。但是,一般

5、情況下經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入在放支架的位置夾閉動(dòng)脈 20到30秒很難引起顯著的缺血,因而很少能對(duì)遠(yuǎn)端心肌產(chǎn)生防護(hù)。另外,遠(yuǎn)端灌注導(dǎo)管的發(fā)展,即使球囊已經(jīng)擴(kuò)張時(shí),血流也能通過(guò)導(dǎo)管到達(dá)心肌遠(yuǎn)端。因此,在目前階段,盡管缺血預(yù)處理可能對(duì)高危病人的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入是有效的,但還是很少能被應(yīng)用。    4.心臟移植    缺血預(yù)處理可以保護(hù)缺血心臟(切下來(lái)做移植用的心臟)。然而,這同樣也是很少被應(yīng)用的,因?yàn)槟壳暗睦渫Ｌ夹g(shù)和保存液被認(rèn)為在絕大多數(shù)時(shí)候是勝任的。    5.預(yù)熱現(xiàn)象(Warm-up)  &

6、#160; 預(yù)熱現(xiàn)象是缺血預(yù)處理的一個(gè)特點(diǎn)。研究表明,在運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)前5-10min舌下含服硝酸甘油,通過(guò)這種方法可完全或基本預(yù)防心絞痛。這可能是服用硝酸甘油后降低心臟前后負(fù)荷、舒張冠狀動(dòng)脈,降低需氧量同時(shí)又增加氧供應(yīng),而和預(yù)處理無(wú)關(guān)。但是,現(xiàn)在已經(jīng)知道,NO是經(jīng)典預(yù)處理或早期預(yù)處理的觸發(fā)因子,NO 的供體硝酸甘油可能通過(guò)預(yù)處理機(jī)制產(chǎn)生缺血期。此外,近來(lái)研究還表明,硝酸甘油可以模擬延遲預(yù)處理的作用。因此,單次使用硝酸甘油后24-96小時(shí)內(nèi)同樣可以預(yù)防缺血。    6.其它疾病對(duì)缺血預(yù)處理的影響    研究表明,對(duì)于第一次前壁心肌梗塞的病人

7、,糖尿病可以阻止缺血預(yù)處理的發(fā)生。可能的機(jī)制:缺血預(yù)處理至少可以通過(guò)激活A(yù)TP 依賴(lài)的鉀離子(KATP)通道來(lái)介導(dǎo),糖尿病患者心臟上的這種通道可能已經(jīng)改變了,高血糖可以阻止缺血預(yù)處理,通過(guò)口服一定量的降糖藥如格列本脲可以通過(guò)阻滯KATP 通道來(lái)阻止缺血預(yù)處理。使用磺酰脲類(lèi)降糖藥可增加患有急性心肌梗死并需做血管成形術(shù)糖尿病者的早期病死率。    臨床研究中發(fā)現(xiàn):高膽固醇血癥阻斷了由血管成形術(shù)球囊擴(kuò)張產(chǎn)生的預(yù)處理保護(hù)作用。在實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型中,缺血預(yù)處理不能夠保護(hù)心梗后出現(xiàn)心室肌重構(gòu)的心肌,但通過(guò)血管緊張素-1(AT1)受體拮抗劑纈沙坦(Valsartan)可以產(chǎn)生

8、預(yù)處理的保護(hù)作用。    二.模擬缺血預(yù)處理的臨床應(yīng)用     1. 心臟手術(shù)中    (1) 腺苷:在冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)病人中,多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)將腺苷加入停跳液中可減少多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和硝酸甘油的使用量、心肌梗死發(fā)生率減少, KATP 通道抑制劑格列本脲可消除由預(yù)處理和腺苷引起的心肌功能的改善作用。然而,并不是所有腺苷的研究都認(rèn)為對(duì)心肺轉(zhuǎn)流術(shù)有積極意義,如有研究表明腺苷預(yù)處理沒(méi)有降低與冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)相關(guān)的缺血性梗死發(fā)生。就目前所知,在絕大部分心臟手術(shù)中腺苷還沒(méi)得到常規(guī)應(yīng)用。 

9、60;  (2) 揮發(fā)性麻醉劑:在長(zhǎng)時(shí)間的缺血前,短暫地吸入一定量的揮發(fā)性麻醉劑,能夠使心肌梗死面積減小的程度與缺血預(yù)處理的作用相當(dāng)。其理論基礎(chǔ)是,揮發(fā)性麻醉劑可產(chǎn)生少量的活性氧,后者觸發(fā)了預(yù)處理的第二信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。在冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)的病人中研究發(fā)現(xiàn),七氟醚可減少隨后的嚴(yán)重心臟事件;通過(guò)對(duì)右心房組織活檢發(fā)現(xiàn)七氟醚可以降低血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子轉(zhuǎn)錄水平、增加過(guò)氧化氫酶水平,減少術(shù)后肌鈣蛋白 I 濃度,維持心輸出量水平,縮短了在ICU 的停留時(shí)間,表明七氟醚可使接受冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)的病人的心肌得到保護(hù),這種作用在手術(shù)過(guò)程中尤為明顯。    (3) 阿片類(lèi)藥

10、物:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,阿片受體介導(dǎo)缺血預(yù)處理的保護(hù)作用,阿片類(lèi)藥物嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等可以模擬缺血預(yù)處理作用對(duì)缺血后心臟產(chǎn)生保護(hù)作用。臨床上在介導(dǎo)血管成形術(shù)的預(yù)處理中阿片受體也起了重要的作用,給予阿片受體阻斷劑納絡(luò)酮可以阻斷血管成形術(shù)反復(fù)氣囊充氣/放氣帶來(lái)的有力效應(yīng)。    (4) 尼可地爾(Nicorandil):具有是硝酸鹽性質(zhì)的尼可地爾是KATP 通道開(kāi)放劑,在一些國(guó)家已經(jīng)同意尼可地爾用于治療心絞痛。 在接受冠狀動(dòng)脈手術(shù)的病人應(yīng)用尼可地爾使得主動(dòng)脈開(kāi)放后血清CK和肌鈣蛋白T水平降低,表明尼可地爾對(duì)心臟手術(shù)后的病人產(chǎn)生心肌保護(hù)作用的機(jī)制是阻斷了各種有害的細(xì)胞因

11、子,如 NF-Kappa-受體、粘附分子表達(dá)、腫瘤壞死因子-和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。     2. 模擬血管成形術(shù)的預(yù)處理    血管成形術(shù)中利用簡(jiǎn)單反復(fù)球囊擴(kuò)張/放氣產(chǎn)生缺血預(yù)處理作用,可使胸部疼痛減輕,ST 段抬高降低,繼發(fā)產(chǎn)生的乳酸鹽減少。研究表明模擬預(yù)處理物質(zhì)主要是通過(guò)缺血預(yù)處理繼發(fā)生化信號(hào)傳導(dǎo)發(fā)揮作用,也同樣對(duì)人體產(chǎn)生藥理性的預(yù)處理作用。因此,在冠脈球囊擴(kuò)張前給予腺苷,可以減輕術(shù)中ECG 顯示的缺血癥狀,減少胸部的疼痛,減輕左室射血分?jǐn)?shù)的降低和等容相指數(shù)、收縮期和舒張期功能受損減輕,第一次球囊擴(kuò)張時(shí)乳酸鹽減少。KATP 阻斷劑

12、格列本脲可以阻斷這種預(yù)處理作用。最近,Leesar等發(fā)現(xiàn)硝酸甘油,在病人行血管成形術(shù)時(shí),可以介導(dǎo)延遲預(yù)處理,同時(shí)發(fā)現(xiàn)在缺血24小時(shí)前給予硝酸甘油,可以減輕運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)引起的缺血。一些藥物模擬缺血預(yù)處理作用,應(yīng)該可以應(yīng)用于在血管成形術(shù)中保護(hù)心肌。然而目前為止,還沒(méi)有正式進(jìn)入臨床。而且,大部分介入科醫(yī)生并不認(rèn)為在球囊擴(kuò)張/放氣和放支架時(shí)需要保護(hù)遠(yuǎn)側(cè)的心肌。    3. 模擬心絞痛和不穩(wěn)定心絞痛預(yù)處理    尼可地爾對(duì)心絞痛作用的研究(IONA)是一種隨機(jī)雙盲具有安慰劑對(duì)照組的實(shí)驗(yàn),目的是驗(yàn)證這樣一個(gè)推測(cè):對(duì)有勞累性心絞痛和心血管風(fēng)險(xiǎn)的病人給

13、予尼可地爾(實(shí)驗(yàn)劑量為20mg 每天兩次),可降低心血管事件。最初的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明尼可地爾可以減輕穩(wěn)定型心絞痛病人的冠狀血管事件,因?yàn)樗穷A(yù)防性用藥,因此最后的作用機(jī)制是與其藥物預(yù)處理作用多少有些聯(lián)系。在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)耐受性試驗(yàn)前24 小時(shí),給予靜脈注射硝酸甘油可以延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間,降低ST壓低,從而表明,硝化甘油可以作為模擬延遲預(yù)處理藥物。 4. 對(duì)急性心肌梗死病人進(jìn)行模擬預(yù)處理研究發(fā)現(xiàn)尼可地爾作為通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療急性心肌梗死的輔助用藥,在再灌注前給予可改善局部室壁活動(dòng)不規(guī)則、改善心功能,減少無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生,減少腦促尿鈉排泄肽釋放。其它的研究還發(fā)現(xiàn):當(dāng)住院病人順利通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療急性心肌梗死

14、時(shí),尼可地爾可降低QT 離散度和室顫的發(fā)生率;尼可地爾可有益于心交感神經(jīng)和首次心前壁心肌梗塞中心室肌重構(gòu)。    另一個(gè)在急性心肌梗死中模擬預(yù)處理作用的藥物就是腺苷,即使它的機(jī)制可能和預(yù)處理幾乎沒(méi)有關(guān)系。腺苷可能是通過(guò)后處理,抗炎,減少細(xì)胞凋亡,抗血小板作用來(lái)使梗死區(qū)動(dòng)脈開(kāi)放。    三.缺血后處理    正如Jakob VintenJohansen描述一樣“后處理是在真正的再灌注開(kāi)始時(shí)對(duì)再灌注進(jìn)行一系列指定的有規(guī)則的機(jī)械性的中止” 在狗缺血再灌注模型研究中發(fā)現(xiàn),阻斷冠狀動(dòng)脈后1 小時(shí),再灌注前,對(duì)心臟進(jìn)

15、行3 個(gè)周期30 秒再灌和30 停灌處理,能產(chǎn)生缺血預(yù)處理相似的作用。這種心肌保護(hù)作用能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,減少組織過(guò)氧化物產(chǎn)生,抑制心肌凋亡,降低微血管損傷。腺苷受體阻斷劑則抑制這些作用。其他涉及后處理作用機(jī)制包括有,上皮細(xì)胞一氧化氮合酶,氧化亞氮,KATP 通道,線(xiàn)立體通透性轉(zhuǎn)換通道。理論上講,后處理比預(yù)處理更具有臨床引用前景,因?yàn)檫@種治療方案不需要在發(fā)生缺血事件之前應(yīng)用,而是應(yīng)用于再灌注時(shí)。但值得注意的是,目前,用于減少心肌梗死面積的后處理還沒(méi)有在所有物種得到驗(yàn)證,例如豬的模型就沒(méi)有后處理現(xiàn)象。    已經(jīng)有少量研究后處理是否可以在人身上發(fā)生。在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療急性心梗的病人,后處理方案由兩個(gè)90 秒的球囊再擴(kuò)張和3 到5 分鐘的再灌注組成。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在后處理組,ST抬高比對(duì)照組要低,ST段恢復(fù)正常的速度要快,冠脈血流量同樣得到改善。一個(gè)注意的問(wèn)題是反復(fù)在人冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張和放氣可能致動(dòng)脈粥樣硬化栓子栓塞遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈。    Staat 等近來(lái)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究,在后處理組方案中,冠脈成形術(shù)后進(jìn)行1min 的球囊擴(kuò)張和1min 的放氣,四個(gè)循環(huán),結(jié)果表明心肌梗死面積在后處理組要比對(duì)照組小36%。后處理組的心肌充血分級(jí)(Blush grade)比對(duì)照組好。結(jié)果表明后處理能在相等的缺血危險(xiǎn)區(qū),縮