婦科惡性腫瘤治療中對淋巴處理的商榷

1、    婦科惡性腫瘤治療中對淋巴處理的商榷         來源：歲月聯(lián)盟    作者：曹澤毅    時間：2010-07-14                    婦科惡性腫瘤常見的轉移方式是淋巴轉移。淋巴有無轉移是

2、影響預后和復發(fā)的重要因素之一,淋巴轉移陽性者5年生存率明顯低于陰性者 1 ,2 。目前, 國際婦產科聯(lián)盟(FIGO) 婦科腫瘤分期委員會規(guī)定,除宮頸癌外其他常見惡性腫瘤均把有無淋巴轉移作為分期條件。因此,在婦科惡性腫瘤患者時,必須要同時考慮對淋巴的處理。術中通過對淋巴系統(tǒng)的探查、清掃或活檢,明確分期一般可以做到,但是能否減少復發(fā)或提高患者生存率則至今沒有定論 325 。目前,多數(shù)已將淋巴清掃術常規(guī)列入廣泛手術或腫瘤細胞減滅術范圍,但有時術中也不能明確淋巴系統(tǒng)是否已有轉移灶,因此,淋巴清掃術帶有相當盲目性,沒有轉移的淋巴組織也一律被清除,而且,凡術后病理檢查淋巴轉移陽性者,還需加用體外放療。另一

3、方面,一旦完全破壞淋巴系統(tǒng)這一免疫防線,將會進一步削弱患者的免疫力,可能起到促進殘余腫瘤的作用而不能提高生存率 6 。       大樣本量臨床觀察說明,同樣期別的患者可有不同的臨床表現(xiàn),如宮頸癌、卵巢癌等惡性腫瘤早期( 期) 患者可以有012 %發(fā)生淋巴轉移;而晚期( 期) 患者有30 %左右不發(fā)生淋巴轉移 7 。因此,對期患者全部行淋巴清掃術是否合適? 對期患者行淋巴清掃術的治療意義又有多大? 我們是否應考慮治療惡性腫瘤時對淋巴系統(tǒng)的傳統(tǒng)處理方式應當有所改變? 是否應該在治療中考慮到保護患者機體免疫功能的重要性。但遺憾的是,目前淋

4、巴清掃術的位置越做越高,術后放、化療強度越來越大,造成副作用增加、負擔過重、免疫力和生活質量下降,但生存率并未明顯提高的惡性循環(huán) 6 ,8 。一、傳統(tǒng)治療方法      近50 年來,在治療婦科惡性腫瘤方面,雖然手術、放療及常規(guī)化療等治療方案不斷改進,但在婦科惡性腫瘤淋巴轉移的治療方面,尚未取得明顯進展 5 ,9 。一些學者認為,一旦發(fā)生淋巴轉移,無論采用放療、手術,對淋巴轉移的處理均不能改變患者的生存率 3 ,4 ,10213 。因此,如何治療婦科惡性腫瘤的淋巴轉移,已成為國內外婦科腫瘤學界關注的重要問題。   

5、 2. 放療:放療能降低婦科惡性腫瘤患者淋巴結陽性率,也可能減少淋巴結陽性患者的復發(fā)率 20 ,但并發(fā)癥嚴重,特別是經腹淋巴清掃術后放療者,腸道并發(fā)癥增加到30 % ,死亡率達10 % 14 ,20 。3. 常規(guī)化療:多數(shù)學者認為,全身化療對婦科惡性腫瘤腹膜后淋巴結轉移性癌無任何作用 5 ,10 ,21 ,22 。主要原因是經全身或腹腔給藥,能到達腹膜后淋巴結的藥物劑量很少,對淋巴結轉移灶不能起到治療作用。綜上所述,目前所有手術、放療及常規(guī)化療對婦科惡性腫瘤淋巴轉移的療效均不佳,總之是弊大于利,得不償失。理由如下: (1) 凡淋巴清掃術后,只要有1 個淋巴結活檢陽性,全部都要補充放療

6、, 但手術后再加放療者副作用大 14 ,20 。(2) 凡淋巴清掃術后病理檢查淋巴結陽性并加以放療者預后均較淋巴結陰性者明顯差 3 ,10 ,也就是說,只要是淋巴結陽性病例,淋巴清掃與否其預后沒有差別 3 ,4 ,10213 。(3) 多數(shù)學者報道,早期惡性腫瘤可不用淋巴清掃術,因為不影響生存率,而且淋巴清掃組術后病率增加 8 ,11 ,16 。(4) 同樣,多數(shù)學者認為,腫瘤細胞減滅術后殘留灶直徑2 cm者,淋巴清掃術沒有意義,不僅手術危險性大、增加術后病率和嚴重并發(fā)癥,而且不提高生存率?？傊?對淋巴的處理,早期惡性腫瘤不需要,晚期又沒有意義,還有風險。因此,非常有必要尋找一種有效的治療淋巴

7、轉移的方法和途徑。二、腹膜后淋巴化療      淋巴系統(tǒng)是保護機體免疫功能的第一站,是機體的重要免疫器官,它能阻止惡性腫瘤的擴散,也最容易受到惡性腫瘤細胞的攻擊。因此,對待淋巴系統(tǒng)既不能不分早晚一律徹底清除(破壞防御) ,也不能對淋巴轉移灶保留姑息,任其擴散。在惡性腫瘤早期,盡力保留完整的淋巴系統(tǒng), 從而保護免疫力不受損傷。對已經較廣泛受累的淋巴結群特別是腹主動脈旁增大的淋巴結應認識到,此時患者的免疫力已大大降低。淋巴結已不能阻擋惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移,應視為“Cat is out of the bag (從口袋中跑出的貓,意指無法尋找) ”

8、,其他遠處很可能已有轉移 23 ,此時手術或放療已很難徹底清除受累淋巴結,如手術中弄破已轉移的淋巴結,可使惡性腫瘤細胞廣泛種植于創(chuàng)面或切口,并很可能造成進一步擴散和轉移。      在這種情況下,應考慮如何既對已受累淋巴結不因手術操作而擴散,又對其進行有效的;同時,對未受累的淋巴結避免受到損傷或可逆性回復其正常功能。因此,尋找有效、低毒的淋巴化療方案和途徑就非常重要 5 ,24 。我們經過探索,找到了盆腔腹膜外間隙作為給藥途徑的可能性,盆腔腹膜外間隙位于腹后壁與腹膜壁層之間,髂總、髂外、髂內動、靜脈以及與血管相伴行的各組淋巴結,均位于此間隙,在

9、此間隙注入抗腫瘤藥物,可直接到達淋巴床,使淋巴結、淋巴叢、淋巴管浸泡于抗腫瘤藥液之中,通過淋巴管的自主運動等方式,可使抗腫瘤藥物進入淋巴系統(tǒng), 并集中在淋巴結中形成高濃度藥液,起到對淋巴結中惡性腫瘤細胞化療的作用 24 ,25 。      通過動物實驗和隨后的臨床研究(共159 例) 證實,盆腔腹膜外置管注藥,其藥物擴散面積能到達包括盆腔髂內、外血管區(qū),閉孔區(qū)以及髂總血管區(qū)范圍,完全符合婦科腫瘤可能轉移的淋巴區(qū)域的范圍,并進一步證明單次給藥和多次重復給藥的給藥側各組淋巴結中所含藥物濃度比對照未給藥側的淋巴結內濃度高20110 倍,且淋巴結內藥

10、物濃度半衰期長達2115 h ,并觀察到藥物自行向上引流至腹主動脈旁淋巴結和對側淋巴結,病理檢查觀察到注藥側轉移淋巴結內的惡性腫瘤細胞有明顯變性壞死匯聚,對照側未見明顯變化。同時發(fā)現(xiàn),經腹膜外注藥后,藥物進入血液循環(huán)速度慢、量少, 血漿中藥物濃度很低,6 h 后已不能檢出,而且清除快,故全身毒副作用小 24 ,25 。臨床研究比較了腹腔化療和盆腹膜外置管化療后淋巴結中的藥物濃度,結果表明,腹膜后置管重復給藥,其盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴結的藥物濃度和維持時間分別是腹腔化療的66 106 倍和76 119倍 26228 。盆腹膜外置管方法,可于術前穿刺置管或手術結束前,在后腹膜將特制導管置于髂血

11、管分叉處 24 ,25 。術后用藥可與其他全身或腹腔化療同時應用。      盆腹膜外置管化療的重要意義還在于: (1) 對于淋巴結沒有轉移的病例,化療無明顯副作用。(2) 個別淋巴結轉移的病例,在治療轉移淋巴結的同時,可保留完整的淋巴免疫系統(tǒng)。(3) 如果腹主動脈旁淋巴結已有轉移,意味著可能更高或其他部位的淋巴結也為陽性 23 ,這時淋巴清掃術已不可能,放療的副作用又很大,但仍可進行腹膜后淋巴化療。(4) 某些患者的盆腔淋巴結或腹主動脈旁淋巴結發(fā)生轉移后長大成團塊狀,與腹主動脈或下腔靜脈緊密粘連或浸潤,使淋巴清掃術不能進行或十分困難,但如用腹

12、膜后置管行淋巴化療仍有一定療效。      盆腹膜后置管行淋巴化療的優(yōu)點: (1) 已證實,腹膜后淋巴化療后,腹膜后各組淋巴結和腹主動脈旁淋巴結內藥物濃度為全身或腹腔用藥的10100 倍,對淋巴結中轉移性惡性腫瘤細胞的作用明顯。(2) 早期惡性腫瘤患者,大部分無淋巴轉移,置管行淋巴化療,可保持正常淋巴系統(tǒng)的完整性;少數(shù)轉移的淋巴結接受高濃度藥物化療后,可以起到有效地殺滅惡性腫瘤細胞的作用,并使無惡性腫瘤轉移的淋巴結呈反應性增生,淋巴細胞數(shù)增加,但化療停止后可恢復正常功能 24226 。(3) 晚期惡性腫瘤患者,多數(shù)淋巴結轉移固定,淋巴化療可避免

13、手術創(chuàng)傷、出血危險及其他并發(fā)癥,轉移灶接受高濃度化療藥物有一定療效。(4) 如果腹主動脈旁淋巴結已經受累,更高的其他部位的淋巴結也可能轉移,手術已無法施行;同樣,此時放療的副作用也會更加嚴重。但腹膜外置管行淋巴化療可使藥液廣泛滲入淋巴系統(tǒng)而且自行引流至腹主動脈旁(腰淋巴結) 或更高部位,并保持藥物高濃度,這是手術不可能達到的部位。(5) 已證明,藥物在淋巴結中不僅濃度高,而且保留時間長,同時在血液中藥物濃度極低,且清除率快,呈現(xiàn)高效低毒。(6) 操作簡便、安全易行,所有均可施行 24226 。      最后,在婦科惡性腫瘤治療中對盆腔、腹主動

14、脈旁淋巴結的處理建議如下。1、探查時要輕柔:不可為證實增大的淋巴結是否轉移而反復揉搓,壓迫淋巴結,從而促進術中轉移。對個別增大但尚可活動,疑有轉移的淋巴結,探查時應仔細輕柔,切除時應保持包膜完整并送活檢,務必避免轉移的淋巴結破碎,切斷的淋巴管可結扎或燒灼封閉。2、期惡性腫瘤的處理:可不行淋巴清掃術,保持淋巴系統(tǒng)的完整性,建議于關腹前安放盆腹膜后導管,如術后經B 超、CT、MRI 或正發(fā)射體層攝影術( PET) 檢查疑有淋巴轉移者,可手術后實施腹膜后淋巴化療。3、期惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌) 的處理: 約30 %50 %已有淋巴轉移,清除臨床可疑轉移的淋巴結后, 建議在關腹前安放盆腹膜后導管以準

15、備術后實施腹膜后淋巴化療。4、期惡性腫瘤(卵巢癌) 的處理: 期患者或腫瘤細胞減滅術后殘留灶直徑 2 cm 者,均不做淋巴清掃術,建議腹膜后置管術后行腹膜后淋巴化療。5、成團、固定淋巴結的處理:成團固定在血管特別是靜脈周圍的淋巴結,不能手術, 建議關腹前安放盆腹膜后導管以準備術后實施腹膜后淋巴化療。同意多數(shù)學者的意見,對卵巢癌晚期病例不主張在腫瘤細胞減滅術時進行淋巴清掃術而選擇在二探術時完成 15217 。同時建議,首次腫瘤細胞減滅術后放置腹膜后淋巴化療導管,術后施行淋巴化療,待二探術時再檢查淋巴結情況以確定是否需要行淋巴清掃術。淋巴化療的效果可用B 超、紅外線掃描、CT、MRI 或PET 等

16、方法檢測評定,其療效當為更多的臨床研究驗證。1 曹澤毅,主編. 婦科腫瘤學. 北京:北京出版社,1998. 6472652.2 Malcolm C. Gynecologic Oncology. 2nd. Edition : Churchill Livingstone ,1992. 703.3 高永良,于愛軍,陳魯,等. 盆腔淋巴結清掃手術用于子宮內膜癌的探討. 中華婦產科雜志,2000 ,35 :2642266.4 Calais G,Descamps P ,Vitu L ,et al. Is lymphadenectomy useful in the treatment of endometr

17、ial carcinoma ? Gynecol Oncol ,1990 ,38 :71275.5 郎景和. 卵巢癌的淋巴轉移及腹膜后淋巴清除手術. 中華婦產科雜志,1992 ,27 :2452247.6 Santin AD. Lymph node metastases : the importance of the microenvironment . Cancer ,2000 ,88 :1752179.7 Wu PC , Lang J H , Huang RL ,et al. Lymph node metastasis and retroperitoneal lymphadenectomy

18、in ovarian cancer. Baillieres Clin Obstet Gynaecol ,1989 ,3 :1432155.8 Poncheville L , Perrotin F , Lefrancq T , et al. 卵巢癌手術治療新進展. 于麗,申健,栗寶華,譯. 國外醫(yī)學婦產科分冊,2002 ,29 :2962299.9 Burghardt E , Girardi F ,Lahousen M ,et al. Patterns of pelvic and paraaortic lymph node involvement in ovarian cancer. Gynec

19、ol Oncol ,1991 ,40 :1032106.10 Parazzini F ,Valsecchi G, Bolis G,et al. Pelvic and paraortic lymph nodal status in advanced ovarian cancer and survival. Gynecol Oncol , 1999 ,74 :7211.11 吳小華,張志毅,唐美琴. 卵巢惡性腫瘤腹膜后淋巴結轉移率及危險因素的臨床研究. 中華婦產科雜志,1996 ,31 :5432547.12 Kupets R ,Thomas GM ,Covens A. Is there a ro

20、le for pelvic lymph node debulking in advanced cervical cancer ? Gynecol Oncol ,2002 , 87 :1632170.13 高勁松,沈鏗,郎景和. 不同手術方式對期子宮內膜癌患者生存及復發(fā)的影響. 中華婦產科雜志,2002 ,37 :90293.14 Blythe J G, Edwards E , Heimbecker P. Paraaortic lymph node biopsy : a twenty2 years study. Am J Obstet Gynecol , 1997 , 176 :11632116

21、5.15 張志毅,藏榮余,唐美琴,等. 卵巢惡性腫瘤二次剖腹探查手術中行腹膜后淋巴結清除術的研究. 中華婦產科雜志,2003 ,38 : 69271.16 de Poncheville L , Perrotin F , Iefrancq T , et al. Does paraaortic lymphadenectomy have a benefit in the treatment of ovarian cancer that is apparently confined to the ovaries ? Eur J Cancer ,2001 ,37 :2102215.17 Spirtos

22、NM ,Gross GM ,Freddo JL ,et al. Cytoreductive surgery in advanced epithelial cancer of the ovary : the impact of aortic and pelvic lymphadenectomy. Gynecol Oncol , 1995 ,56 :3452352.18 de Hullu JA ,Hollema H ,Hoekstra HJ . Vulvar melanoma : is there a role for sentinel lymph node biopsy ? Cancer ,20

23、02 ,94 :4862491.19 Metcalf KS ,Johnson N ,Calvert S. et al. Site specific lymph node metastasis in carcinoma of the cervix : Is there a sentinel node ? Int J Gynecol Cancer ,2000 ,10 :4112416.20 Kridelka FJ , Berg DO , Neuman M , et al. Adjuvant small field pelvic radiation for patients with high ri

24、sk , stage IB lymph node negative cervix carcinoma after radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection. A pilot study. Cancer ,1999 ,86 :205922065.21 熊宙芳,王澤華,王世宣,等. 卵巢上皮性癌的腹膜后淋巴結切除對預后的影響. 中華婦產科雜志,2003 ,38 :77280.22 Zinzindohoue C , Lujan R ,Boulet S , et al. Pelvic and para2aortic lymphadenectomy in epithelial ovarian cancer. Report of a serie