糖尿病致心血管疾病的發(fā)病機(jī)制

1、糖尿病致心血管疾病的發(fā)病機(jī)制 在糖尿病人群中，1型糖尿病占510，2型糖尿病占9095，因此本章將重點(diǎn)討論2型糖尿病致心血管疾病的發(fā)病機(jī)制。2型糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，并增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。1525的缺血性心臟病患者既往有糖尿病病史。糖尿病缺血性心臟病患者短期和長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)均增加。以下討論在2型糖尿病患者心血管疾病發(fā)生中發(fā)揮決定作用的生物學(xué)啟動(dòng)因素。第一節(jié) 簡(jiǎn) 介 糖尿病是一種威脅全人類健康的疾病。據(jù)估計(jì)，全球糖尿病患者超過2億，我國(guó)已超過4000萬人。21世紀(jì)2型糖尿病將在中國(guó)、印度等發(fā)展中國(guó)家流行，到2025年，全球糖尿病患者將突破3億，我國(guó)糖尿病患者總數(shù)接近1億，成

2、為世界上糖尿病患者人數(shù)僅次于印度的第二大國(guó)。 盡管目前已經(jīng)意識(shí)到這些流行病學(xué)研究的重要性，但肥胖、靜坐性生活方式和全球“西方化”飲食習(xí)慣仍逐漸增加。心血管疾病依然是2型糖尿病患者的主要致死原因，約占總死亡率的70。調(diào)整年齡后心血管疾病和腦血管疾病患者的死亡率有降低趨勢(shì)，但調(diào)整年齡后糖尿病患者的死亡率卻沒有相應(yīng)降低。導(dǎo)致這種情況的原因尚不清楚。因此，目前迫切需要尋找一些與2型糖尿病和心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)相關(guān)的關(guān)鍵生物學(xué)啟動(dòng)因素。 糖尿病CVD患者發(fā)生ST段抬高型心肌梗死(myocardial infarction，MI)、非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜

3、合征(acute coronary syndromes，ACS)以及進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療后，中期和長(zhǎng)期不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。近期一項(xiàng)薈萃研究人選了6項(xiàng)ACS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者隊(duì)列30d時(shí)比數(shù)比約為2.0(P<0.001)。另一項(xiàng)研究，即TARGET(Tirofiban And ReoPro Give Similar Efficacy Trial)試驗(yàn)亞組分析明確顯示，糖尿病ACS患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervent

4、ion，PCI)后6個(gè)月時(shí)仍有發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，包括死亡、MI，靶血管血運(yùn)重建。6個(gè)月時(shí)糖尿病患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的比數(shù)比為1.27(1.041.55；P=0.02)。第二節(jié) 2型糖尿病致心血管疾病的發(fā)病機(jī)制 目前，提出了多種生物學(xué)機(jī)制以解釋糖尿病致早期動(dòng)脈粥樣硬化及其不良結(jié)果。2型糖尿病患者可出現(xiàn)動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損、血小板活性亢進(jìn)、動(dòng)脈粥樣硬化加速形成、動(dòng)脈負(fù)性重構(gòu)、動(dòng)脈損傷后平滑肌細(xì)胞和基質(zhì)增殖、纖溶系統(tǒng)活性降低、血栓形成傾向和炎癥反應(yīng)。 一、動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損 糖尿病前期狀態(tài)可導(dǎo)致復(fù)雜的動(dòng)脈病變，而最早的

5、表現(xiàn)就是內(nèi)皮功能受損。內(nèi)皮細(xì)胞呈單層排列于血管壁。單層內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells，EC)是血管腔和血管壁之間的重要保護(hù)屏障，在血管凝血和纖溶系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用。研究顯示，大多數(shù)生物學(xué)功能與正常的內(nèi)皮功能有關(guān)，包括血流量的調(diào)節(jié)、血管張力、凝血系統(tǒng)活性、營(yíng)養(yǎng)運(yùn)輸、白細(xì)胞聚集以及平滑肌細(xì)胞增殖和遷移。內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能喪失是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期標(biāo)志；在原位動(dòng)脈粥樣硬化形成之前即可發(fā)生。2型糖尿病早期可發(fā)生內(nèi)皮功能損傷，這可能是高血糖癥、高血壓、糖尿病脂質(zhì)紊亂和胰島素抵抗所致。同時(shí)，內(nèi)皮功能受損也是2型糖尿病微血管病變和大血管病變形成的早期標(biāo)志。 目前，有許多評(píng)價(jià)血管反應(yīng)

6、性的方法。血管反應(yīng)性主要是內(nèi)皮源性氧化亞氮(nitrous oxide，NO)介導(dǎo)。20余年前，F(xiàn)urchgou、Ignarro和Murad就因研究NO而獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。目前，仍應(yīng)進(jìn)一步研究NO的臨床意義，包括EC介導(dǎo)的血管擴(kuò)張。糖尿病顯著影響NO介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，從而導(dǎo)致血管收縮、炎癥反應(yīng)和血栓形成，最終形成動(dòng)脈粥樣硬化。 內(nèi)皮功能受損不僅是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期階段，而且也是糖尿病和微量白蛋白尿的早期階段。而且，葡萄糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)患者和2型糖尿病的一級(jí)親屬對(duì)乙酰膽堿的反應(yīng)性(通過測(cè)定血流介導(dǎo)的肱動(dòng)脈直徑)降低。在IGT患者、2型糖尿

7、病患者和2型糖尿病一級(jí)親屬中，反映內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志物水平升高，包括可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附分子-l(soluble vascular cell adhesion molecule-l，sV-CAM-l)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(soluble intercellular cell adhesion molecul-1，sL-CAM-1)、內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)和VOD Willebrand因子(vWF)。以上資料顯示，在顯性糖尿病發(fā)生之前就已存在大血管病變風(fēng)險(xiǎn)。很明顯，在糖尿病發(fā)生之前就已存在多重心血管危險(xiǎn)因素，但血管病變的風(fēng)險(xiǎn)很可能是胰島素抵抗和(或)糖尿病前期

8、狀態(tài)所致，而非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。 2型糖尿病患者動(dòng)脈內(nèi)皮功能受損的生物學(xué)啟動(dòng)因素不同，可能與NO的多種代謝途徑有關(guān)，包括合成減少、反應(yīng)性氧自由基導(dǎo)致的滅活增加以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能降低。高血糖癥通過氧化應(yīng)激、二酰甘油(diacylglycer-oL，DAG)合成或晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGEs)激活蛋白激酶C(protein kinase-C，PKC)而損傷內(nèi)皮功能。PKC途徑與許多異常的細(xì)胞功能有關(guān)，包括血管收縮性增強(qiáng)以及ET-l、血管緊張素和內(nèi)皮氧化亞氮合成酶介導(dǎo)的內(nèi)皮功能受損。盡管糖尿病大鼠的血糖水平急性恢復(fù)正常，但其主動(dòng)脈內(nèi)的激活型DA

9、G或PKC水平并未降低。應(yīng)用特異性抑制劑調(diào)節(jié)PKC活性可減輕腎小球系膜增厚，改善血流和抑制單核細(xì)胞激活。同時(shí)，抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)可恢復(fù)不合并高血壓的1型和2型糖尿病患者的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。 內(nèi)皮功能受損也與循環(huán)中的炎癥因子水平升高有關(guān)。大量流行病學(xué)研究顯示，基線細(xì)胞因子水平升高，如白介素-6(interleukin-6，IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)，與2型糖尿病和代謝綜合征(包括向心性肥胖)的形成有關(guān)。近期研究顯示，如果應(yīng)用藥物或減輕體內(nèi)脂肪含量等措施調(diào)節(jié)細(xì)胞因子軸，則可改

10、善內(nèi)皮功能，并降低循環(huán)中細(xì)胞因子和可溶性EC激活標(biāo)志物水平。 二、血小板活性亢進(jìn) 近期研究顯示，抗血小板是治療的目標(biāo)之一。血小板活性增強(qiáng)時(shí)糖尿病患者的凝血活性增強(qiáng)。糖尿病患者的血小板體積增大，糖蛋白(glyeoprotein，Gp)b/a受體密度增大，而且與非糖尿病患者相比，血小板在體外對(duì)激動(dòng)劑的聚集性增加。Knobler等比較了糖尿病和非糖尿病患者切應(yīng)力誘導(dǎo)的全血血小板與內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)的黏附性和聚集性。這種體外模型與保留了其他血液成分、切應(yīng)力和內(nèi)皮下固相成分的體內(nèi)環(huán)境非常相似。該研究顯示，糖尿病患者血小板黏附性和聚集性增強(qiáng)，此與脂質(zhì)紊亂程度相關(guān)。在糖尿病患者中，大部分血小板處于激活狀態(tài)，這

11、與高血糖癥增加依前列醇I2水平有關(guān)。Shechter等研究顯示，血糖是血小板依賴性血栓形成(platelet-dependant thrombosis，PDT)的關(guān)鍵預(yù)測(cè)變量。該研究顯示，在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者中，血糖、載脂蛋白B和細(xì)胞內(nèi)鎂水平與PDT相關(guān)。表2-1列舉了2型糖尿病患者血小板聚集的異常表現(xiàn)。依前列醇I2(PGI2)和NO具有強(qiáng)大的抗血小板聚集能力。正常的血管內(nèi)皮可釋放這些分子，并抑制許多致聚集性物質(zhì)。PGI2和NO的抗聚集活性降低可能在2型糖尿病血小板功能異常的病理生理過程中發(fā)揮重要作用。在有胰島素抵抗的糖尿病患者中，血小板源性致聚集性物質(zhì)，如ADP和血栓素A2上調(diào)，可能導(dǎo)致2

12、型糖尿病患者通過血小板介導(dǎo)而形成動(dòng)脈粥樣硬化。注：cNOS，constitutive NO synthase，原生型氧化亞氮合成酶；iNOS，induccd NO synthsse，誘導(dǎo)型氧化亞氮合成酶；PI，phosphoinositide，磷酸肌醇由于糖尿病患者血小板功能異常，因此抗血小板治療可能有顯著臨床獲益。大量研究顯示，應(yīng)用抗血小板藥物，如阿司匹林、噻吩毗啶類衍生物(如氯吡格雷)和Gpb/a受體抑制劑可減少心血管事件。Gpb/a受體與凝血因子I結(jié)合后，引起血小板交聯(lián)，這是血小板聚集的必然過程。調(diào)節(jié)糖尿病ACS和(或)PCI患者的Gpb/a軸可提高短期和長(zhǎng)期五事件存活率?，F(xiàn)已廣泛評(píng)價(jià)了

13、糖尿病PCI患者應(yīng)用第一個(gè)Gpb/a受體抑制劑阿昔單抗的安全性和長(zhǎng)期效果。阿昔單抗還可提高行PCI后風(fēng)險(xiǎn)仍較高的糖尿病患者的早期安全性和長(zhǎng)期效果。這些結(jié)果得到了一項(xiàng)薈萃研究的支持，該研究包括以下三項(xiàng)試驗(yàn)：EPIC(Evaluation of c7E3Fab in the Prevention Of Isehaemie Complications)，EPILOG(Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with abciximab Gpb/a blockade)和EPISTENT (EvaluationOfPlatelet b/a Inhi

14、bitor for STENTing)。該項(xiàng)薈萃分析顯示，與未接受 阿昔單抗治療的糖尿病患者相比，在行PCI時(shí)給予阿昔單抗治療的糖尿病患者1年死亡率約降低50(4.5對(duì)2.5；P0.031)。在糖尿病高危亞組中，阿昔單抗的效果持續(xù)存在，包括有胰島素抵抗臨床表現(xiàn)的亞組(5.1對(duì)2.3；P0.0044)、需接受胰島素治療的亞組(8.1對(duì)4.12；P0.073)以及干預(yù)了多支血管的糖尿病亞組(7。7對(duì)O.9；P0.018)。近期，Roffi進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)無論是否進(jìn)行血運(yùn)重建，靜脈給予Gpb/a受體抑制劑均顯著降低糖尿病患者死亡率。 三、細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積 2型糖尿病患者PCI后再狹窄率增高

15、。美國(guó)國(guó)立心肺血液研究所第一次報(bào)道了上述現(xiàn)象，繼之在球囊血管成形術(shù)時(shí)代得以證實(shí)。動(dòng)脈球囊擴(kuò)張后再狹窄可以導(dǎo)致急性血管閉塞、動(dòng)脈負(fù)性重構(gòu)和新生內(nèi)膜增殖。隨著支架用于臨床，由于支架可提高血管開通率，因此糖尿病和非糖尿病患者的再狹窄率降低，這主要是消除了PCI后急性血管閉塞和血管重構(gòu)所致。支架置入后再狹窄是新生內(nèi)膜增殖直接所致。糖尿病患者行球囊血管成形術(shù)和支架置入后再狹窄率仍高于非糖尿病患者。 高胰島素血癥和高糖血癥是2型糖尿病患者新生內(nèi)膜增殖的關(guān)鍵啟動(dòng)因素。高血糖癥可影響許多生長(zhǎng)因子，包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子

16、-(transforming growthfactor，TGF-)。另外，隨著高血糖癥水平升高，基質(zhì)合成增加，如型膠原、纖維結(jié)合素(fibronectin)和板層素(1amin)。高血糖癥還可減少硫酸肝素的合成，從而明顯降低對(duì)細(xì)胞增殖的抑制。同時(shí)，高血糖癥還可導(dǎo)致形成AGEs，從而引起炎癥細(xì)胞聚集和細(xì)胞增殖。一項(xiàng)應(yīng)用Zucker小鼠(胰島素抵抗模型)進(jìn)行的研究顯示，調(diào)節(jié)AGEs軸(AGEs以及受體)可顯著減少新生內(nèi)膜面積。 高血糖癥不是2型糖尿病患者再狹窄的惟一關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。許多再狹窄動(dòng)物模型和人體研究顯示，動(dòng)脈損傷后再狹窄與血糖水平?jīng)]有明確相關(guān)性。胰島素是一種較弱的生長(zhǎng)因子，但在血小板源性生

17、長(zhǎng)因子表達(dá)時(shí)可同時(shí)表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子-l(insulin like growth factor-l，IGF-l)，而IGF-l是一種強(qiáng)有絲分裂原，從而影響再狹窄的許多過程。一項(xiàng)小樣本研究顯示，胰島素抵抗與PCI后再狹窄風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一些應(yīng)用動(dòng)物再狹窄模型進(jìn)行的研究顯示，胰島素抵抗而非胰島素缺乏可促進(jìn)動(dòng)脈損傷后細(xì)胞外基質(zhì)沉積。這得到了臨床的進(jìn)一步支持，EPISTNET試驗(yàn)顯示，胰島素抵抗的臨床標(biāo)志，如高血壓、肥胖和糖尿病，與1年時(shí)靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。 四、動(dòng)脈負(fù)性重構(gòu) 在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者或進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的患者中，糖尿病患者占1525。糖尿病可加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，即在動(dòng)脈

18、粥樣硬化早期發(fā)生動(dòng)脈負(fù)性重構(gòu)、缺乏側(cè)支血管以及在傳統(tǒng)球囊血管成形術(shù)后晚期血管閉塞(在冠狀動(dòng)脈支架用于臨床之前)的風(fēng)險(xiǎn)增加。17年前，Glagov及其同事進(jìn)行尸體研究發(fā)現(xiàn)，在人左主干原位動(dòng)脈粥樣硬化形成部位存在早期代償性動(dòng)脈擴(kuò)張。該研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化病變處，內(nèi)彈力層代償性擴(kuò)張，因而在斑塊面積不超過40時(shí)可維持“正常的”腔面積。然而，糖尿病患者發(fā)生的是動(dòng)脈負(fù)性重構(gòu)，即非血管代償性擴(kuò)張而是血管收縮。由于糖尿病患者不能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，因而發(fā)生血管痙攣而導(dǎo)致管腔嚴(yán)重狹窄，而且斑塊面積小于非糖尿病患者。因此，PCI后中期和晚期并發(fā)癥發(fā)生率增加。 球囊血管成形術(shù)后“典型的”糖尿病動(dòng)脈病變可增加晚期血管閉塞發(fā)生率。VanBelle等發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者行球囊血管成形術(shù)后晚期血管閉塞率約15，這一數(shù)字明顯高于以前報(bào)道的血管成形術(shù)后的再閉塞率，為34。晚期血管重構(gòu)可導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生左心室負(fù)性重構(gòu)。這些閉塞性再狹窄患者的10年心血管死亡