馬來酸桂哌齊特內源性神經保護基本藥理作用

1、    馬來酸桂哌齊特內源性神經保護基本藥理作用             作者：雷衛(wèi)平時間：2007-11-22 13:58:00                     【關鍵詞】  馬來酸桂腦卒中及腦外傷后，一系列損傷級聯(lián)反應

2、的產生導致了腦組織的損害，內源性腦損傷因子（興奮性氨基酸及其受體）導致腦血流異常、腦組織代謝異常和腦水腫，甚至直接殺傷神經元和神經膠質細胞。但同時，機體也啟動了內在的保護性調節(jié)機制，通過內源性保護因子腺苷來阻斷缺血級聯(lián)反應，減緩缺血損傷。馬來酸桂哌齊特獨特的內源性腺苷增效作用，加強了機體內源性保護作用，使腦保護的藥物治療有了新的選擇。1 缺血級聯(lián)反應缺血級聯(lián)反應是缺血后發(fā)生的一系列病理損傷過程，首先，血流量降低，繼之迅速出現(xiàn)蛋白合成抑制，細胞內能量儲備耗竭，膜去極化，并伴隨乳酸堆積。膜的去極化引起壓力依賴式鈣通道的開放，導致神經元內鈣離子自身穩(wěn)定性破壞。谷氨酸從突觸前儲備中被釋放，引起鈉的通透

3、性增加和細胞水腫，但是更大的損害是通過NDMA相關性離子通道使細胞內鈣繼續(xù)升高，造成進一步的嚴重紊亂，使損傷逐級擴大。該過程的每一步都可能成為干預治療的靶點 1 。2 內源性腺苷與內源性保護1974年Berne等首次報道缺血后腦組織的腺苷水平升高，并于1982年用腦微量透析術測定大鼠腦尾狀核間質的腺苷獲得證實，從而認識到腺苷對腦血流調節(jié)起重要作用，以后報道日漸增多，已認識到腺苷是腦缺氧缺血性損傷中的一種內源性保護因子 2 。腺苷轉運抑制劑可提高或延長內源性AD的作用，在缺血情況下起較大的作用 3 。機體對缺血的應急反應，表現(xiàn)在內源性保護因子迅速主動地產生神經保護作用，腺苷作為內源性保護物質，在

4、缺氧、缺血時大量生成并釋放到細胞間隙，作用于細胞膜后的腺苷受體（A 1 ，A 2a ，A 2b ，A 3 ），迅速抑制細胞代謝及抑制興奮性遞質的釋放，阻斷缺血級聯(lián)反應，發(fā)揮超早期內源性保護作用 4，5 ，包括通過血管擴張和刺激胰島素依賴的葡萄糖攝取改善能量供應 6 。離體和活體實驗均證明腺苷具有抑制刺激誘導的突觸前谷氨酸的釋放。Sciotti等制成鼠腦缺血性損傷模型，用腦微量透析等技術測定，結果發(fā)現(xiàn)給予腺苷受體拮抗劑SPT后，ECF中谷氨酸、天冬氨酸、腺苷及其代謝產物明顯增多 7 。Miyashita等在沙士鼠前腦缺血模型上，發(fā)現(xiàn)在缺血前給予腺苷攝取抑制劑propentofylline（HWA

5、285）可明顯減少海馬區(qū)缺血后ECF谷氨酸濃度，但其它氨基酸如甘氨酸、牛磺酸濃度無明顯改變。提示腺苷可抑制興奮性氨基酸尤其是谷氨酸的釋放，也說明HWA285的神經保護作用與抑制谷氨酸釋放有關 8 。應用腺苷受體拮抗劑茶堿加重缺血導致形態(tài)學改變，明顯加重突觸后神經元樹突Ca 2+ 負荷，而腺苷可阻止這些變化。說明腺苷可通過保持細胞內鈣穩(wěn)定來起到神經保護作用 9 ，腺苷的這一作用是由A 1 受體介導的。實驗顯示腺苷還通過粒細胞減少氧自由基產生和激活內源性抗氧化酶的活性，對缺血損傷起保護作用 10，11 。研究表明，Ado不僅對正常的中樞神經元有抑制作用 12，13 ，而且有抗驚厥作用 14，15

6、。腺苷與海馬神經元上的A 1 受體結合后，引起細胞膜上的ATP敏感性鉀通道的開放，從而對海馬神經元自發(fā)放電及Glu所致的癲癇樣放電呈現(xiàn)抑制作用 16。作為重要的內源性保護因子，腺苷在缺血、損傷瞬間大量產生，釋放到細胞間隙，從多個環(huán)節(jié)阻斷缺血級聯(lián)反應及缺血再灌注損傷（I/R），迅速發(fā)揮腦保護作用。其特點是作用迅速并更具生理性。馬來酸桂哌齊特能透過血腦屏障，具有的內源性腺苷增效作用，增強內源性腺苷的神經保護效應，使腦保護的藥物治療有了新的選擇。3 作用機制及藥效學馬來酸桂哌齊特作為新一代哌嗪類藥物，其基本藥理特征為內源性腺苷增效，充分發(fā)揮內源性神經保護作用，同時可改善腦部病變區(qū)血供。（1）馬來酸桂

7、哌齊特可抑制細胞對腺苷的重吸收，并且抑制腺苷脫氨酶活性，減緩腺苷降解，從而增加細胞間隙內源性腺苷的濃度，發(fā)揮神經保護作用。另外，抑制磷酸二酯酶的活性，減緩cAMP濃度，發(fā)揮生理學功效。（2）弱鈣離子阻滯作用，防止鈣超載，擴張血管。（3）馬來酸桂哌齊特在低氧環(huán)境下對5-HT神經元有選擇性的激活，從而對腦卒中后抑郁癥的病癥有改善作用，有助于患者的康復。4 馬來酸桂哌齊特的保護作用4.1 改善腦代謝 腺苷與相鄰細胞膜上的腺苷受體（A 1 ）結合，迅速降低細胞的代謝水平，減少能量需求，提高神經元耐缺氧能力。馬來酸桂哌齊特可提高腦細胞對葡萄糖的攝取高達70%，提高氧含量8%，保證了氧和能量的供給。4.2

8、 抑制興奮性遞質釋放 谷氨酸受體的過度激活是引起缺血神經元死亡的主要因素，興奮性毒性不僅引起急性壞死，也啟動延遲性細胞死亡，還與缺血后的炎癥反應有關。抑制興奮性毒性是治療中風的首要目標。腺苷與神經突觸前膜上的A 1 受體結合，可抑制谷氨酸的釋放 17 ，馬來酸桂哌齊特加強了腺苷對谷氨酸釋放的抑制作用。4.3 促進氨基丁酸（GABA）的釋放 GABA受體是腦內主要的抑制性神經遞質受體，能平衡谷氨酸的興奮性作用。腺苷與A 2 受體結合可促進GABA的釋放，減少缺血誘發(fā)的去極化。4.4 調解離子流通道，穩(wěn)定細胞膜 中樞神經系統(tǒng)鉀通道的開放推動著細胞膜的復極化過程，對于穩(wěn)定細胞膜的興奮性至關重要，表現(xiàn)

9、在:（1）細胞膜超極化，降低細胞膜興奮性，減少突觸前興奮偶聯(lián)的遞質釋放;（2）減少神經元能量耗竭，減少ATP濃度下降速率及乳酸含量，提高缺氧耐受性及生存率;（3）減少谷氨酸釋放及鈣離子內流，延遲缺氧除極的發(fā)生，抑制神經元的死亡。腺苷與A 1 受體結合，激活蛋白激酶C（PKC），參與缺血預處理的調節(jié)，并且，腺苷可提前或加強K ATP 通道的開放。馬來酸桂哌齊特具有弱鈣離子阻滯作用，可拮抗鈣離子超載，多途徑參與神經保護。4.5 阻斷缺血再灌注損傷 對大鼠MCAO后腦保護作用的研究顯示，馬來酸桂哌齊特增強神經元內特異性烯醇化酶的表達，抑制細胞凋亡，縮小腦梗死灶，降低腦含水量，降低再灌注后腫瘤壞死因子

10、的表達，改善組織細胞超微結構，減緩阻斷缺血再灌注損傷，保護神經元。4.6 全面恢復血循環(huán) 馬來酸桂哌齊特對腦、心及外周血管有良好的解痙和擴張作用，首選病變區(qū)域，且無盜血現(xiàn)象。另外對腦意外患者單次靜脈給藥（160mg）時，全腦及病灶部位、病灶周邊部位局部的腦血流量幾乎在20min之內增加，但幾乎未見對血壓、心率的影響;降低血液粘度、改善紅細胞的可變形性、抑制血小板聚集、從而改善微循環(huán)灌注。增加紅細胞氧解離能力，通過提高對組織的供氧能力來改善腦意外導致的各種癥狀;增強心肌收縮力、增加心輸出量、降低外周阻力及舒張期壓力，降低心肌耗氧量。4.7 激活5-HT神經元 卒中后抑郁可能與腦內多巴胺、5-羥色

11、胺和/或去甲腎上腺素等神經遞質作用有關，尤其是5-HT水平的降低可直接導致患者情緒低落、缺乏自信心、注意力不集中等抑郁癥狀。馬來酸桂哌齊特在低氧環(huán)境下對5-HT神經元有選擇性的激活，從而對腦卒中后抑郁癥的病癥有改善作用，有助于患者的康復。5 馬來酸桂哌齊特臨床研究（1）日本東京大學醫(yī)學院等75家機構采用隨機雙盲對照法觀察511例腦血管功能失調病人，馬來酸桂哌齊特組206例，腦益嗪組251例。均為口服給藥，治療2個月。對腦梗塞患者，兩組的總有效率分別為80%和71.5%;對腦出血患者，兩組的總有效率分別為87.2%和67.6%，經統(tǒng)計學處理，差異均有極顯著性（P<0.01）。結果表明馬來酸

12、桂哌齊特療效優(yōu)于腦益嗪（見表1）。（2）日本nippon醫(yī)學院等20家機構采用隨機雙盲對照法觀察165例腦血管功能不全病人，馬來酸桂哌齊特組84例，氯酯醒組81例。均為口服給藥，治療2個月。兩組的總有效率主觀癥狀改善率、神經癥狀改善率、精神癥狀改善率分別為81.3%和62.3%、74.3%和61%、41.9%和27.3%、56.5%和43.1%，經統(tǒng)計學處理，差異均有顯著性（P<0.05）。結果表明馬來酸桂哌齊特療效優(yōu)于氯酯醒。（3）佳木斯大學附屬第一醫(yī)院神經內科王姝等報道，觀察馬來酸桂哌齊特治療急性腦梗塞的臨床療效及對血液流變學的影響。治療組46例，用馬來酸桂哌齊特注射液治療;對照組3

13、4例，用復方丹參注射液治療。檢測治療前后患者血液流變學指標。結果:治療組總有效率（91.31%）顯著高于對照組（61.76%）（P<0.01）;治療組血粘度亦較對照組顯著下降（P<0.01）。結論:馬來酸桂哌齊特治療急性腦梗塞有顯著療效;并通過降低血粘度而預防腦梗塞的發(fā)生和發(fā)展 18 。（4）一項日本8所醫(yī)療機構關于馬來酸桂哌齊特給藥（超過6個月）治療腦血管功能失調的多中心臨床研究中，所觀察到總的對精神性癥狀改善率為77.8%。精神性癥狀中特別是對定向力障礙、沮喪、睡眠障礙和社交障礙有很好的效果。值得注意的是，該藥對定向力障礙有很好的效果。 表1 馬來酸桂哌齊特與腦益嗪對照研究6 小結馬來酸桂哌齊特經多中心、大樣本臨床研究證實，臨床療效優(yōu)異，可能與本藥獨特的內源性腺苷增效作用機制有關，本藥能通過血腦屏障，使之在超早期發(fā)揮內源性神經保護作用，多途徑阻斷缺血級聯(lián)反應，本藥對血壓、心率無不良影響，使用安全，副作用少，總體發(fā)生率低于3%，為腦保護的藥物治療提供了全新的選擇。參考文獻2 李曉瑜綜述，陳修添審校.國外醫(yī)學兒科學分冊，1997，1:24.3 Rudolphi KA，Schub