皮質(zhì)激素在風濕病中的應(yīng)用

1、中日友好醫(yī)院風濕科 吳東海寫在課前的話皮質(zhì)激素在風濕病的治療中有廣泛應(yīng)用。本課講述了皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則、藥代動力學、副作用、在風濕病治療中的應(yīng)用。激素應(yīng)用不當會產(chǎn)生很多副作用，因此，激素應(yīng)用應(yīng)有嚴格的原則，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用有哪些原則？一、糖皮質(zhì)激素總論（一）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的原則糖皮質(zhì)激素（GCS）的應(yīng)用要掌握以下幾個原則：第一，注意禁忌證，第二，適當?shù)慕o藥方法，第三，適當?shù)寞煶蹋谒?，合理的給藥時間，第五，合理的種類，第六，合理的劑量。1.皮質(zhì)激素的禁忌證禁忌證分絕對禁忌證和相對禁忌證，絕對禁忌證包括既往病史中或已有對激素治療嚴重過敏反應(yīng)和全身性霉菌感染，相對禁忌證包括糖尿病、高血壓、結(jié)核、銀屑

2、病、精神病史等。皮質(zhì)激素的絕對禁忌證包括（ ）A. 既往病史中或已有對激素治療嚴重過敏反應(yīng)和全身性霉菌感染 B. 糖尿病、高血壓C. 結(jié)核、銀屑病D. 精神病史圖1血漿中糖皮質(zhì)激素濃度對比長程療法，適用于反復發(fā)作、累及多種器官的慢性病，如SLE、RA等。療程需半年至1年或更久。在長療程中藥物劑量大小主要根據(jù)病情的輕重決定，治療時間以病情得到控制為準。使用GCS劑量大而療程又長（超過1年）的病例，當從維持量減至接近零時，要持慎重態(tài)度。最好每12月減量1次，每次減量1mg，可使腎上腺皮質(zhì)素機能逐步恢復，特別是未采用隔晨或每晨服藥法者，更應(yīng)逐漸減量。4.合理的給藥時間給藥的時間不同，作用也不同，所以

3、要采取合理的給藥時間。常用糖皮質(zhì)激素生理分泌的晝夜變化規(guī)律和給藥的時間，從圖2可以看到，黑色的代表自然分泌，圓圈的是給藥后受到影響的分泌，如果8點給藥，受到影響到第二天8點即可以逐漸恢復正常。給藥方法：早晨一次服；隔日服；必要時每日分次服。服藥4小時后，血漿IL-6、CRP明顯下降。臨床改善峰值在68小時后。凌晨給藥是否可更好改善臨床癥狀、減少藥量，有待進一步觀察。甲狀腺機能亢進：由于吸收減少，肝清除增加，結(jié)合的和游離強的松龍濃度均減少。如果病人有甲狀腺機能亢進，在相同劑量下，皮質(zhì)醇的作用會減弱。妊娠和哺乳：胎盤可把強的松龍轉(zhuǎn)化為無活性的強的松，母體血與臍帶血強的松龍濃度之比為10:1；地塞米

4、松可順利通過胎盤，母體血與臍帶血濃度相似。如果婦女在懷孕時狼瘡復發(fā)，可以用強的松和強的松龍治療母體疾病。但是如果母親是紅斑狼瘡患者，有高中度的抗SSA抗體，很可能影響胎兒的心臟傳導，如果胎兒出現(xiàn)心臟傳導阻滯，可以用地塞米松治療。強的松和強的松龍在乳汁中的濃度較低，不到新生兒內(nèi)源性皮質(zhì)醇的1/10，所以一般情況下，特別是在低于20mg時，哺乳母親可以服用。藥物的應(yīng)用一般存在副作用，糖皮質(zhì)激素的哪些副作用？如何預防？(三)糖皮質(zhì)激素治療的副作用1. 副作用糖皮質(zhì)激素可以引起哭相面容、水牛背，高血壓、糖尿病等。治療早期的副作用通常不可避免，包括精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂：癥狀可表現(xiàn)為失眠、欣快、激動、

5、幻覺、精神紊亂等，偶有精神失常與誘發(fā)兒童驚厥。食欲或/和體重增加。另外在有危險因素或并用其他藥物時，下列副作用出現(xiàn)頻率增加：痤瘡、糖尿病、高血壓、潰瘍病。持續(xù)應(yīng)用超生理劑量治療時，可以出現(xiàn)柯興氏面容，表現(xiàn)為：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。與原發(fā)性cushing 綜合征臨床表現(xiàn)基本相同，但無雄激素升高的表現(xiàn)，鹽皮質(zhì)激素升高的表現(xiàn)較輕 。右邊3張圖是糖皮質(zhì)激素治療的副作用，上圖表現(xiàn)為脂肪推擠，腹部增大；中間的圖是水牛背、汗毛增重、增多、增高；下圖表現(xiàn)為臉部痤瘡增多。皮質(zhì)激素治療的些副作用還有抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸：GCs通過對HPA軸的負反饋抑

6、制使ACTH與皮質(zhì)醇的分泌減少，當患者用小劑量激素維持治療時，如遇應(yīng)激(如嚴重感染、創(chuàng)傷、外科手術(shù))，需要補充GCs，否則會發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為低鈉、高鉀、低血糖、嗜酸細胞增多、高血壓、惡心、嘔吐、腹瀉、精神紊亂，重者循環(huán)衰竭甚至死亡。停藥太快也會出現(xiàn)類似情況。PHA軸的抑制與用藥時間、劑量、方法有關(guān)。強的松龍25mg，Bid，5天可出現(xiàn)抑制；低劑量，每日一次給藥抑制出現(xiàn)較慢。 停藥后PHA軸功能恢復與用藥時間成正比，長期用藥者功能恢復可長達一年。其他副作用包括傷口愈合遲緩、皮膚萎縮。GCs抑制成纖維細胞增生和肉芽組織的形成，增加肌肉、皮膚中蛋白質(zhì)的分解，從而抑制傷口愈合，使皮膚變薄、皮下組

7、織萎縮，出現(xiàn)紫紋、紫癜與瘀斑。對肌肉副作用有急性肌病。短期應(yīng)用大劑量GCs時，偶可見急性肌病，病理學表現(xiàn)為橫紋肌溶解、肌酸激酶明顯增高以及局灶性或彌漫性肌纖維壞死；主要臨床癥狀為彌漫性肌肉無力，若累及呼吸肌可延長脫離機械通氣的時間；恢復較緩慢，臨床恢復后肌電圖改變?nèi)钥沙掷m(xù)6個月。另外，長期口服GCs后出現(xiàn)近端肌肉無力，一般見于服用超過1個月，癥狀從輕度肌肉無力到上、下肢不能抬起。實驗室發(fā)現(xiàn)LDH輕度升高，肌肉無力前幾天尿肌酸排出量增加，但無肌球蛋白尿與橫紋肌溶解。肌肉活檢顯示選擇性b型肌纖維萎縮。由于含氟GCs（包括地塞米松，倍他米松等）和肌漿蛋白質(zhì)結(jié)合較強，故肌肉損害也大。如遇上述情況，GC

8、s應(yīng)該逐漸減量和停用。停藥后肌肉無力的恢復緩慢，需要幾周到幾個月。GCs有強大的免疫抑制作用，長期應(yīng)用?？烧T發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散，而且其抗炎作用易掩蓋感染癥狀，造成漏診。例如可使原來靜止的結(jié)核病灶活化，或引起葡萄球菌、G-桿菌、真菌、皰疹等感染，甚至使體內(nèi)一些條件致病菌大量繁殖而致病。還有些可能與糖皮質(zhì)激素累積用量有關(guān)的遲發(fā)、隱襲性副作用。GCs抑制成骨細胞，減少骨中膠原合成，促進膠原和骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不能沉著，導致骨質(zhì)疏松與骨量減少。使骨折的風險增加，嚴重者可發(fā)生椎骨壓縮性骨折、自發(fā)性骨折、骨無菌性壞死。另外，還可以引起動脈硬化、白內(nèi)障、脂肪肝、生長遲緩、皮膚萎縮等。還有些少見的不

9、可預測的副作用，如青光眼、胰腺炎、假性腦瘤、精神病、類固醇撤藥綜合征。類固醇撤藥綜合征不是由于下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制所致，主要表現(xiàn)為疲乏、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛，偶有發(fā)熱，病人長期使用四分之一或者更少的激素，但是只要少用1天即感覺渾身不舒服，無力、疲乏等。2.糖皮質(zhì)激素副作用的防治（1）糖皮質(zhì)激素副作用的預防措施第一是恰當選擇適應(yīng)證。當用則用，不當用不要用，不要亂用；第二，選擇合適的藥物、正確的給藥方式和療程。第三，要盡可能用小劑量，短療程。一般情況下選用短效，如過敏，短期給藥愈后即撤藥。疾病急性期，經(jīng)過誘導緩解了，即用維持期，不能開始一直用緩解用藥。第四，使用前要取得血糖、血壓、骨密度、胃腸情況

10、的基線值，使用中定期檢測，發(fā)現(xiàn)問題及時解決。第五，飲食方面注意少吃甜食，吃清淡食物，增加富鈣飲食如牛奶及奶酪，每天補充適量的維生素如VitD、K、B6及B12。第六，鼓勵病人改變生活方式，戒煙，減少飲酒，參加適量運動。第七，如有可能，采用隔日給藥法。（2）骨質(zhì)疏松的預防和治療現(xiàn)在認為長期應(yīng)用小量的激素可以引起骨質(zhì)疏松，正常情況下：骨密度(BMD)在-1.0SD以內(nèi)，骨量減少為骨密度低于同性別骨量峰值-1-2.5SD，骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)為：骨密度低于同性別骨量峰值-2.5SD。GC引起的骨質(zhì)疏松癥的用藥預防：骨質(zhì)疏松癥的預防要遵循下列三個原則：第一是要應(yīng)用最小有效劑量的激素，首先選擇短效者；第二，根

11、據(jù)病情，盡量縮短療程；第三，改變用藥的方式，可以采用關(guān)節(jié)腔注射、吸入、外敷和關(guān)節(jié)腔注射等。飲食防治措施預防措施有：要進食含鈣多的食品，補充鈣劑日500mg；進食低鹽和適量蛋白質(zhì)飲食；要有適量活動。GC引起骨質(zhì)疏松癥的治療：在開始應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時，重視預防骨量丟失。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素過程中，治療骨量丟失（BMD<-1.5SD）加強治療。另外病人要防止跌倒，預防骨折。如果一旦有了骨折要積極治療，根據(jù)統(tǒng)計，中國人鈣攝入量較低，為400mg/日。不同人群每日攝入的適宜鈣量為：絕經(jīng)前婦女1000mg/天；絕經(jīng)后婦女10001500mg/天；常年男子1000mg/天；中老年男子10001500mg/天。

12、各種鈣劑中，無機鈣有碳酸鈣（常用）、氯化鈣、氧化鈣、氫氧化鈣；有機酸鈣：葡萄酸鈣、乳酸鈣等。無機鈣和有機酸鈣吸收率比較低，容易刺激腸胃，易引起腹瀉、便秘、腹脹等不良反應(yīng)。有機鈣吸收率大于90%，不消耗胃酸，對腸胃無刺激，胃腸道內(nèi)溶解度高，無毒副作用。GC引起骨質(zhì)疏松癥在藥物治療方面可以服用阿侖膦酸鈉70mg/周，服用適量維生素D及其衍生物，如阿法骨化醇膠囊，口服0.251g/d；骨化三醇，口服0.25g/日。如果骨質(zhì)疏松已經(jīng)發(fā)生，且骨痛明顯時，加用降鈣素，常用的制劑有益鈣寧、密鈣息。通常10mg或100IU肌注12次/周。應(yīng)用降鈣素時，應(yīng)注意補充鈣劑。（3）對應(yīng)激情況的處理維持治療過程中如遇應(yīng)

13、激情況，可根據(jù)不同情況適當加量。輕度應(yīng)激（如拔牙），可按原量加倍；中度應(yīng)激（如局部麻手術(shù)），可每日加用潑尼松20mg；重度應(yīng)激皮質(zhì)醇的生理分泌量為75150mg/日，術(shù)后2448小時恢復正常，所以術(shù)前給予氫化可的松100mg，此后每6小時1次，持續(xù)72小時足夠。所以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素在病理情況下，可以術(shù)前給予氫化可的松100 mg維持6小時1次，持續(xù)72小時。（4）藥物的相互作用皮質(zhì)激素與非甾體類抗炎藥（NSAIDs）共用可增加胃腸道潰瘍的發(fā)生率或嚴重度。與免疫抑制劑合用，可增加感染的危險性。因可使血糖升高，應(yīng)適當調(diào)整降糖藥劑量。與抗膽堿能藥（如阿托品）長期合用，可致眼壓增高。與排鉀利尿藥合用，可

14、致嚴重低血鉀，并由于水鈉潴留而減弱利尿藥的排鈉利尿作用。與強心苷合用，有增加與低鉀血癥有關(guān)的心律失常或洋地黃中毒的可能。與兩性霉素B或碳酸酐酶抑制劑合用時，可加重低鉀血癥。長期與碳酸酐酶抑制劑合用，易發(fā)生低血鈣和骨質(zhì)疏松。糖皮質(zhì)激素，尤其是強的松龍可增加異煙肼在肝臟代謝和排泄，降低異煙肼的血藥濃度和療效。糖皮質(zhì)激素可促進美西律在體內(nèi)代謝，降低血藥濃度。與生長激素合用，可抑制后者的促生長作用。與蛋白質(zhì)同化激素合用，可增加水腫的發(fā)生率，使痤瘡加重。苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、麻黃堿、甲狀腺激素和利福平可促進皮質(zhì)激素類藥物的代謝，從而降低其療效。含雌激素的避孕藥可加強糖皮質(zhì)激素的治療作用和不良反應(yīng)

15、，但激素替代療法對強的松龍的藥物動力學無明顯影響。與制酸藥合用，可減少強的松或地塞米松的吸收。三環(huán)類抗抑郁藥可使糖皮質(zhì)激素引起的精神癥狀加重。糖皮質(zhì)激素在類風濕病的治療中占有一席之地，它用于治療哪些類風濕病的治療？二、糖皮質(zhì)激素類風濕病中的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類風濕病中的應(yīng)用包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、成人斯蒂爾病、多發(fā)性肌炎和皮肌炎、大動脈炎、顳動脈炎、風濕性多肌痛、結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫、顯微鏡下多動脈炎、Churg-Strauss綜合征等。（一）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）醫(yī)生應(yīng)建立一個標準，界定何謂有效、何時應(yīng)顯效。標準應(yīng)包括臨床癥狀和能很好評定該臨床癥狀的實驗室參數(shù)：腎炎病人的Cr

16、、BUN、C、抗DNA抗體和尿蛋白應(yīng)在710周內(nèi)好轉(zhuǎn)，個別病人臨床癥狀好轉(zhuǎn)不一定伴C和抗體改善；溶血性貧血和血小板減少常在用藥后515天改善；CNS狼瘡如急性精神紊亂、嚴重頭疼和彌散性脫髓鞘綜合征在幾天內(nèi)改善，其它表現(xiàn)如精神病、運動障礙和認知障礙需幾周才能改善。如在規(guī)定時間內(nèi)未達到預期效果。應(yīng)考慮修正或改變治療策略。1. 各種狼瘡癥狀對激素的反應(yīng)各種狼瘡癥狀對激素的反應(yīng)不同。對大量激素有反應(yīng)的重癥狼瘡的表現(xiàn)有：血管炎、嚴重皮炎、多關(guān)節(jié)炎、多漿膜炎-心包炎、胸膜炎、腹膜炎、心肌炎、狼瘡肺炎、增殖型腎小球腎炎、溶血性貧血、血小板減少、彌散性中樞神經(jīng)系統(tǒng)綜合征-急性精神紊亂、脫髓鞘綜合征、頑固性頭疼

17、、嚴重認知障礙、脊髓病、周圍神經(jīng)病、狼瘡危象-高熱和衰竭。對大量激素無反應(yīng)的重癥狼瘡的表現(xiàn)：血栓形成包含卒中；腎小球腎炎瘢痕形成的終末端腎臟病、單純膜型腎小球腎炎；頑固性血小板減少或溶血性貧血易出現(xiàn)在少數(shù)病人中，可考慮脾切除、細胞毒藥物、達那唑和環(huán)孢酶素治療；和狼瘡無關(guān)的精神病。2狼瘡的治療通常早晨一次口服，如病情無改善，可將每日強的松量分23次服用，或增加每日劑量。對有重要臟器受累，乃至出現(xiàn)狼瘡危象者，可以使用甲基潑尼松龍沖擊治療。狼瘡腦病的治療可以用甲氨碟呤（MTX）和地塞米松鞘內(nèi)注射，適應(yīng)證：無顱內(nèi)感染； 有顱外感染不易控制而不宜使用大劑量激素的狼瘡腦病患者，用法為MTX 1020mg+

18、地塞米松1020mg，用NS 3ml溶解稀釋緩慢注射，每次間隔7天，不超過3次。對腦水腫的治療可以改變糖皮質(zhì)激素劑型，用地塞米松代替甲基潑尼松龍沖擊(可能對緩解腦水腫作用較強)。3糖皮質(zhì)激素的減量皮質(zhì)激素在治療狼瘡時減量應(yīng)根據(jù)病情，考慮效益/風險進行調(diào)節(jié)，一般減量的指征是：維持量已減至正?；A(chǔ)需要量，經(jīng)過長期觀察，病變已穩(wěn)定不再活動者；因治療效果差，不宜再用激素，應(yīng)改藥者；因嚴重毒副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；出現(xiàn)機會菌感染且不能控制等。在狼瘡的急性期，大劑量GCS（6080 mg/日）有時可挽救生命，但應(yīng)用23個月后肯定會出現(xiàn)副作用。為避免激素副作用，病情基本控制后，可開始逐漸減量，輕癥病

19、人這段時間可為12周，重癥病人一般需46周。初期可每兩周減10%，一般在610周內(nèi)減為30mg/日以下。此后每周減2.5mg；在1015mg/日以下時，每24周減1mg；在10mg/日以下時，每月減1mg。如果病情允許，維持量的激素盡量小于潑尼松10mg/d。如估計減量困難，應(yīng)及早加用免疫抑制劑。（二）類風濕性關(guān)節(jié)炎糖皮質(zhì)激素在類風濕關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)代治療策略（目標治療）中占有一席之地。它應(yīng)與DMARDs聯(lián)合應(yīng)用。 糖皮質(zhì)激素在早期類風濕關(guān)節(jié)炎治療的頭2年有改善病情的作用。如果口服激素治療類風濕關(guān)節(jié)炎時，應(yīng)選用半衰期短的激素，如強的松或強的松龍，最好每日1次給藥。在DMARDs開始治療和顯效之間，大

20、中劑量的糖皮質(zhì)激素可起到很好的過渡作用。當需要用口服糖皮質(zhì)激素控制已確診的類風濕關(guān)節(jié)炎時，長期治療劑量不應(yīng)超過0.1mg/（kgd），如此劑量不能充分控制癥狀，應(yīng)重新考慮DMARD治療方案。當用口服糖皮質(zhì)激素治療類風濕關(guān)節(jié)炎復發(fā)時，劑量不應(yīng)超過0.5 mg/（kg·d），持續(xù)12周，繼而迅速減量。如果治療失敗或再次復發(fā)，應(yīng)改變DMARD治療方案。對難治性RA、伴有危及生命的血管炎或其他嚴重關(guān)節(jié)外表現(xiàn)者，可用甲基強的松沖擊治療。類風濕關(guān)節(jié)炎完全緩解后，停用糖皮質(zhì)激素是要達到的主要目標。（三）成人斯蒂爾病NSAIDs對20%25%的病人有效，其余2/3的病人需加用糖皮質(zhì)激素。常用劑量是0

21、.51mg/(kg·d)。需要大劑量1mg/（kg·d）糖皮質(zhì)激素時可用沖擊療法。糖皮質(zhì)激素可很快控制癥狀，激素減量時易出現(xiàn)病情反復。總療程不宜少于36個月。（四）對風濕性多肌痛非甾體類抗炎藥可改善癥狀，但不能抑制血管炎，如24日內(nèi)療效不著可予強的松520mg/d。當強的松劑量高于15mg/日時，癥狀控制后即可每周減量5mg。低于15mg/日時減量速度宜慢，一般每月減2.5 mg。維持量在2.57.5 mg/日，通常維持612個月。如無任何臨床癥狀且血沉、CRP正常，可試停藥。（五）多發(fā)性肌炎和皮肌炎在多發(fā)性肌炎和皮肌炎治療中，應(yīng)首選糖皮質(zhì)激素，早用、足量、漸減、長療程使用激素: 強的松1.52mg/（kgd），對嚴重病例或有肌肉外表現(xiàn)者可用甲基強的松龍沖擊治療，0.51g/次/日，連用三天，此后改用口服強的松23個月。根據(jù)癥狀、化驗（CPK）漸減