共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估-轉(zhuǎn)內(nèi)訓(xùn)

1、為什么共線 1、廠房：車間，倉(cāng)庫(kù)，廢物處理2、設(shè)備設(shè)施：空調(diào)，水，生產(chǎn)線3、人員4、維護(hù)：模具，配件，修理，設(shè)備利用率5、運(yùn)行成本6、管理成本：體系，安全1、生產(chǎn)和QA的更衣費(fèi)用，加上更衣程序的確認(rèn)和培訓(xùn)2、要求更大的區(qū)域3、醫(yī)療、健康監(jiān)控程序4、高昂的清潔成本和清潔驗(yàn)證成本 5、換線停機(jī)時(shí)間減少的成本減少的成本增加的成本增加的成本為什么不共線 1、生產(chǎn)設(shè)計(jì)：中試，國(guó)外產(chǎn)品 2、生產(chǎn)工藝不同，設(shè)備不同 3、產(chǎn)能：生產(chǎn)線飽和 4、生產(chǎn)計(jì)劃安排 5、法規(guī)規(guī)定 6、清潔驗(yàn)證考慮 7、審計(jì)或內(nèi)部QA要求共線與專線的主要考慮交叉污染 EU定義： Cross contamination: Contamin

2、ation o f amaterial or o f a product with another material orproduct. 一種物料或產(chǎn)品與另外一種物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。 中國(guó)GMP：不同原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染。 WHO: contamination of a starting material,intermediate product or finished product with anotherstarting material or product during production一種起始物料，中間產(chǎn)品或產(chǎn)品與另外一種起始物料或產(chǎn)品發(fā)生的污染。Risk M

3、anagement風(fēng)險(xiǎn)管理 ICH Q9, “Quality Risk Management” 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Risk assessment for cross-contamination 交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 Identify, analyze, and evaluate the risks 識(shí)別，分析，評(píng)價(jià)Risk control and mitigation to acceptable level for cross-contamination 風(fēng)險(xiǎn)控制和削減到可接受的水平 Determine facility, procedure, and process controls necessa

4、ry to minimize risks of cross-contamination要確定設(shè)施，過(guò)程和工藝控制能減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) Use dedicated facility or areas if risks cannot be mitigated to acceptable level 如果風(fēng)險(xiǎn)不能被削減到可以接受的水平，要使用專用設(shè)施或區(qū)域。第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A工藝/產(chǎn)品A中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移使污染物通過(guò)設(shè)施的轉(zhuǎn)移成為可能第二步：污染物通過(guò)機(jī)械轉(zhuǎn)移方式被傳遞污染了的工藝/產(chǎn)品B第三步：污染進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B工藝/產(chǎn)品B中的接觸點(diǎn)以及機(jī)械轉(zhuǎn)移給交叉污染

5、提供了機(jī)會(huì)交叉污染流程示例第一步：從工藝/產(chǎn)品A中釋放污染物到環(huán)境中工藝/產(chǎn)品A沒(méi)有接觸點(diǎn)第二步：從工藝/產(chǎn)品A中的污染物不能通過(guò)設(shè)施被轉(zhuǎn)移工藝/產(chǎn)品B污染物沒(méi)有進(jìn)入工藝/產(chǎn)品B打斷交叉污染工藝流程沒(méi)有接觸點(diǎn)ISPE (RiskMaPP)指南提供了基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的來(lái)管理藥品生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染。指南主要關(guān)注點(diǎn)在于GxP 的交叉污染，也提到工業(yè)衛(wèi)生問(wèn)題 指南旨在為制藥人士提供一種建立可接受限度的方法，從而用來(lái)評(píng)估交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。旨在得到安全藥品的同時(shí)允許企業(yè)控制生產(chǎn)成本。介紹了可接受每日暴漏ADE作為測(cè)量危險(xiǎn)物危害的工具。并介紹了在多產(chǎn)品共用設(shè)施上的交叉污染的四種模式。FDA 對(duì)交叉污染控制的期

6、望 FDA expects manufacturers to evaluate scientific data and implement the appropriate level of controls necessary pp p y to prevent the potential for cross contamination FDA期望生產(chǎn)者能能科學(xué)的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)科學(xué)的評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)，然后執(zhí)行適當(dāng)水平的必要控制來(lái)防止?jié)撛诘慕徊嫖廴?FDA evaluates risk management plans during GMP inspections FDA會(huì)在GMP檢查時(shí)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃 Th

7、e decision to manufacture high risk products in dedicated or shared facilities should be approached holistically and factorsconsidered should be documented in a risk management plan.在專用還是共用設(shè)備上生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的決定應(yīng)全面的進(jìn)行評(píng)估。所有考慮的因素要在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中進(jìn)行記錄。 Addresses risk from potent/toxic chemical compounds注意毒性/活性化合物的風(fēng)險(xiǎn)Can

8、 be controlled by understanding the sources and nature of the potential adventitious agents or hazards能通過(guò)理解外來(lái)物質(zhì)或危險(xiǎn)物質(zhì)的來(lái)源和屬性來(lái)控制 Involves risk management涉及到了風(fēng)險(xiǎn)管理Where hazards are identified, controls must be multi-dimensional，Commensurate with risks危害識(shí)別后，控制應(yīng)該是和風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)的多維度的Actions to control cross contamin

9、ation may include控制活動(dòng)包括 Managing opportunities for the spread or carryover of crosscontaminants管理交叉污染的傳播或負(fù)載的機(jī)會(huì) Reducing carryover to acceptable levels where cross contamination ispossible如果有可能有交叉污染就要降低載荷到可接受限度之下 Using new and sensitive analytical methods to monitor and controlcross contamination, wh

10、ere feasible可能的話使用新的或敏感的分析方法來(lái)監(jiān)督和控制交叉污染 Using dedicated facilities, areas or isolators, or other containmentmodes when cross contamination risks cannot be adequately mitigated當(dāng)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)不能被適當(dāng)?shù)臏p少時(shí)，使用專用設(shè)施，專用區(qū)域，隔離器或其他遏制方式。交叉污染的途徑混淆混淆是一個(gè)產(chǎn)品與另一個(gè)不安全水平上的相互污染。殘留殘留在常用設(shè)備使用后，某一產(chǎn)品的物料轉(zhuǎn)到下個(gè)產(chǎn)品中。機(jī)械機(jī)械轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移一個(gè)產(chǎn)品在衣服和設(shè)備上轉(zhuǎn)移至另一產(chǎn)

11、品中空氣空氣傳播傳播產(chǎn)品在空氣中沉降到另一個(gè)產(chǎn)品中混淆混淆人員錯(cuò)誤引起的，如：未嚴(yán)格執(zhí)行流程，標(biāo)簽信息不全，培訓(xùn)不到位等。殘留殘留換產(chǎn)品時(shí)產(chǎn)品接觸部分未能清洗至限度要求，不合適的清潔或清潔規(guī)程機(jī)械機(jī)械轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移生產(chǎn)人員的在不同工藝房間操作?？諝饪諝鈧鞑鞑ラ_(kāi)放的系統(tǒng)發(fā)生這類污染的風(fēng)險(xiǎn)最大。定義原因風(fēng)險(xiǎn)分析方面如何避免混淆“程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來(lái)避免混淆嗎？程序、控制和設(shè)施有設(shè)計(jì)來(lái)避免混淆嗎？”在評(píng)估是否可以避免混淆時(shí)要考慮的因素包括：1）程序程序/SOP-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的程序可能失效或識(shí)別如果不遵守程序的后果。需要附加的程序嗎？現(xiàn)有的程序太復(fù)雜無(wú)法遵守嗎？程序是否已經(jīng)使用合適的方法確認(rèn)過(guò)？2

12、）控制控制-識(shí)別哪些地方現(xiàn)有的控制措施會(huì)失效。需要附加的控制措施嗎？3）設(shè)施設(shè)計(jì)設(shè)施設(shè)計(jì)-設(shè)施布局能確保多工藝同時(shí)生產(chǎn)時(shí)沒(méi)有共用的工藝流程或區(qū)域嗎？如果沒(méi)有，程序和控制能有效防止混淆嗎？如果這些因素都可以令人滿意解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對(duì)于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對(duì)任何上述的問(wèn)題答案是不是或不容易，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法?；煜淖R(shí)別和控制4.帶入錯(cuò)誤的起始物料或輔料帶入錯(cuò)誤的起始物料或輔料；4.API上鎖，上鎖，PAT（NIR），），冗余的電子確認(rèn)冗余的電子確認(rèn)錯(cuò)誤易發(fā)錯(cuò)誤易發(fā)生，嚴(yán)重生，嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)=+殘留的評(píng)估和控制1) 清潔至設(shè)定的限度：清潔至設(shè)

13、定的限度： - 清潔工藝的設(shè)計(jì)；清潔工藝的設(shè)計(jì)； - 經(jīng)確認(rèn)的目視檢查程序；經(jīng)確認(rèn)的目視檢查程序； - 全面的清潔程序的全面的清潔程序的FMEA(失失效模式和影響分析效模式和影響分析)； - PAT（過(guò)程分析技術(shù)）；（過(guò)程分析技術(shù)）； - 在線監(jiān)控；在線監(jiān)控； - 擦拭取樣數(shù)據(jù)的工序能力評(píng)擦拭取樣數(shù)據(jù)的工序能力評(píng)價(jià)；價(jià)；2) 產(chǎn)品接觸部分使用一次性的；產(chǎn)品接觸部分使用一次性的；3) 產(chǎn)品接觸部分專用。產(chǎn)品接觸部分專用。1）工藝中需要使用潛在產(chǎn)品接觸）工藝中需要使用潛在產(chǎn)品接觸面積大的設(shè)備；面積大的設(shè)備；2）生產(chǎn)轉(zhuǎn)換和清潔的頻率；）生產(chǎn)轉(zhuǎn)換和清潔的頻率；3）會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品積累的任何裂縫或）會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品

14、積累的任何裂縫或突起部分；突起部分；4）粗糙或未拋光的產(chǎn)品接觸表面；）粗糙或未拋光的產(chǎn)品接觸表面；5）排污口；）排污口；6）物料或工藝與首選的清潔物料）物料或工藝與首選的清潔物料（如強(qiáng)酸，有機(jī)溶劑）的安全兼容（如強(qiáng)酸，有機(jī)溶劑）的安全兼容性。性。7）工藝中難以清洗的粘性或）工藝中難以清洗的粘性或“結(jié)結(jié)塊的塊的”固體；固體；設(shè)備設(shè)備殘留物評(píng)估項(xiàng)目包括：殘留物評(píng)估項(xiàng)目包括：降低殘留風(fēng)險(xiǎn)的方法降低殘留風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：包括：如何評(píng)估機(jī)械轉(zhuǎn)移“有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水平嗎？有潛在的機(jī)械轉(zhuǎn)移控制控制至預(yù)先確定的安全水平嗎？”在評(píng)估機(jī)械轉(zhuǎn)移標(biāo)準(zhǔn)是否可以滿足時(shí)需要考慮的因素如下：1）流程）流

15、程工藝過(guò)程是密閉的嗎？物料能夠離開(kāi)工藝過(guò)程并在廠房?jī)?nèi)通過(guò)設(shè)備、產(chǎn)品、中間體、在廠房?jī)?nèi)走動(dòng)的供應(yīng)商或人員被轉(zhuǎn)移嗎？2）程序）程序-現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)有程序和/或控制來(lái)使機(jī)械轉(zhuǎn)移最小化嗎？如在離開(kāi)操作間時(shí)更衣?，F(xiàn)場(chǎng)有程序和/或控制標(biāo)明設(shè)備在離開(kāi)操作間時(shí)需要擦拭干凈嗎？有避免由腳或輪子產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移的方法嗎？3）設(shè)施）設(shè)施-還有其他GxP問(wèn)題可能帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)嗎？例如，廠房或在不同生產(chǎn)區(qū)壓差不夠的情況下的人員或物料的移動(dòng)是否是引起關(guān)注的原因？有必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)回顧這些問(wèn)題。4）操作標(biāo)準(zhǔn)）操作標(biāo)準(zhǔn)-設(shè)施操作的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于考慮的物料的加工是否足夠？需要專業(yè)的知識(shí)嗎？在處理產(chǎn)品前操作和維修人員需要特別的培訓(xùn)嗎？密閉

16、性需要通過(guò)單獨(dú)的工程控制或是使用附加的程序控制來(lái)管理？這些夠了嗎？如果依賴于工程控制在從一個(gè)產(chǎn)品轉(zhuǎn)移另一個(gè)產(chǎn)品是否會(huì)引入問(wèn)題？如果考慮使用第三方的CMO這些問(wèn)題可能特別相關(guān)。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對(duì)于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對(duì)任何上述的問(wèn)題答案是不是或不容易，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法。機(jī)械轉(zhuǎn)移的削減降低機(jī)械轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：規(guī)程控制（更衣，設(shè)備清潔）；設(shè)備和使用者去除污染的標(biāo)準(zhǔn)和地點(diǎn)；密閉工藝；設(shè)施控制（適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和人員流程，特別是產(chǎn)品共用路線周圍的設(shè)備和路線、4) 在產(chǎn)品分區(qū)內(nèi)必須一直戴手套，關(guān)鍵的操作過(guò)程中需戴雙層手套

17、，比如連接和斷開(kāi)轉(zhuǎn)移系統(tǒng)及清潔時(shí)。潛在被污染的手套要小心脫掉并丟棄以預(yù)防機(jī)械轉(zhuǎn)移；5) 在指定點(diǎn)使用可以避免交叉污染的技術(shù)脫去關(guān)鍵的更衣項(xiàng)目比如如潔凈服、頭罩、鞋套和手套。6) 提供可以保持清潔和臟的設(shè)備、人員、物料等分開(kāi)的流通路線；7) 使用人流、物流氣鎖或二者都用來(lái)隔離工作區(qū)；8) 物理分隔房間來(lái)分隔產(chǎn)品和工藝；9) 使用“衛(wèi)生級(jí)別”材料來(lái)促進(jìn)潛在污染從表面去除；10) 電話和需要人工啟動(dòng)的類似裝置應(yīng)該使用不用手或者觸摸屏式的易于清潔的裝置來(lái)替換；11) 在產(chǎn)品房間或分區(qū)和GxP 區(qū)域間使用電子方法來(lái)傳遞信息和數(shù)據(jù)。如何評(píng)估空氣傳播“潛在的空氣傳播能否控制在預(yù)定的安全水平內(nèi)潛在的空氣傳播能

18、否控制在預(yù)定的安全水平內(nèi)?”評(píng)估空氣傳播是否滿足標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮的因素包括:1）工藝）工藝在生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移或清潔期間是否有產(chǎn)品暴露在室內(nèi)環(huán)境中？工藝過(guò)程是密閉的嗎，生產(chǎn)中物料是否有可能泄露？2）設(shè)施設(shè)施其他的GxP 問(wèn)題是否會(huì)引入風(fēng)險(xiǎn)？例如,對(duì)設(shè)施內(nèi)的人流、物流或不同生產(chǎn)區(qū)域壓差不足是否有考慮？是否有物流和人流氣鎖？如有,是否足夠控制空氣傳播？有必要進(jìn)行一個(gè)更詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)回顧這些問(wèn)題。如果這些因素都可以令人滿意地解決，那么使用多產(chǎn)品共線生產(chǎn)可能對(duì)于物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)和加工可以考慮作為一種可行的選擇。如果對(duì)任何上述的問(wèn)題答案是不是或不容易，那么應(yīng)該考慮一些專用的做法?？諝鈧鞑サ南鳒p降低空氣傳播風(fēng)險(xiǎn)的方法包括：1) 密閉工藝系統(tǒng)；2) 工程控制以降低工藝開(kāi)放程度；3) 采用頂送下排的氣流方式確保操作人員和進(jìn)入的房間都在“干凈的區(qū)域”，而工藝過(guò)程在“臟的區(qū)域”；4) 氣閘；帶或不帶正壓梯度的單氣閘和雙氣閘。5) 人員和物料進(jìn)出的更衣/去污染；6) 使用HVAC(空調(diào)凈化系統(tǒng))和壓差控制使空氣傳播最小化以保護(hù)操作人員和產(chǎn)品。注意許多技術(shù)都與列出來(lái)降低機(jī)械轉(zhuǎn)移的類似。人的控制人的控制PDE的簡(jiǎn)介PDE 的計(jì)算其中:PDE =每日允許暴露值PermittedDailyE