標書具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學合成

1、項目名稱： 具有重要生物活性的天然產(chǎn)物的化學合成首席科學家： 馬大為中國科學院上海有機化學研究所起止年限：2010 年 1 月 -2014 年 8 月依托部門：上海市科委一、研究內容本項目的關鍵科學問題是針對具有重要生物活性的復雜天然產(chǎn)物， 發(fā)展高效和實用的合成路線，以及闡明它們的結構-活性關系和作用機制。本項目的將選擇一批具有抗癌、 抗炎、 抗病毒和免疫等活性的生物堿、 環(huán)酯肽、 皂甙和萜類天然產(chǎn)物為研究對象， 在綜合運用化學各學科新概念、 新知識和新技術的基礎上， 根據(jù)目標分子的結構進行巧妙設計， 發(fā)展高效、 高選擇性的合成策略， 實現(xiàn)一系列具有生物活性復雜天然產(chǎn)物的化學合成。 在合成方式

2、上將重點發(fā)展基于串聯(lián)反應、多組分反應、無保護基合成、原子經(jīng)濟性、催化反應的應用和仿生合成等新合成策略。 通過合成建立天然產(chǎn)物和其類似物的化合物庫， 與生物學家合作進行活性測試，總結相關天然產(chǎn)物的結構- 活性關系。在此基礎上發(fā)展用于化學生物學研究的天然產(chǎn)物分子探針，以發(fā)現(xiàn)相應天然產(chǎn)物的作用靶點。 對于所發(fā)現(xiàn)的活性和選擇性更好的化合物， 我們將深入探索其成為治療重要疾病藥物的可能性。 在進行目標分子的合成和相關生物學研究的同時， 也將關注合成中的反應方法學問題， 發(fā)展一些高效、 選擇性好、 具有普適性的新合成方法。本項目具體的研究內容的如下：1. 開展一些具有具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性，結

3、果新穎，目前還沒有全合成的報道，有一定的合成挑戰(zhàn)性的天然產(chǎn)物進行全合成研究，爭取實現(xiàn)它們的第一次全合成。 這樣的工作也為加快后續(xù)的構效關系研究和結構優(yōu)化打下基礎。所涉及的目標分子包括具有抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒等活性的生物堿類化合物 PF1270A/ B/C, Longeracinphyllin A, Sie b oldine A 和HaouamineA/B； 環(huán)肽類化合物 Piperazimycin A, Chloptosin 和 CelogentinC； 皂甙和萜類化合物 Sepositoside A, Solanoeclepin A, MicrandilactoneA, Maoecrys

4、tal V 和 Ainsliatrimer A/B 等。2. 以天然產(chǎn)物全合成為目標， 發(fā)展和運用有機合成的新概念、 新方法和新技術，從而巧妙設計、發(fā)展具有普適性的高效、高選擇性的天然產(chǎn)物合成策略和全新全合成方法。重點研究基于計算化學、自由基反應、碳正離子中間體、烯酮中間體，包含串聯(lián)反應、多組分反應、無保護基合成、原子經(jīng)濟性、有機小分子催化反應等的新合成策略， 成功實現(xiàn)一系列具有生物活性復雜天然產(chǎn)物的化學合成。所涉及的對象包括：發(fā)展全新的基于不對稱(5+2)+1 反應構建八元碳環(huán)骨架的天然產(chǎn)物全合成方法學，完成天然產(chǎn)物Asteriscanolide 和截短側耳素(Pleuromutilin)

5、的全合成；發(fā)展自然啟發(fā)的、基于合成砌塊含哌啶環(huán)天然產(chǎn)物全合成方法學，建立生物堿Chaetominine , Haouamines A 和 B,以及 stemocurtisin類百部生物堿如Stemocurtisine 和 Sessilifoliamide J 的全新合成路線；發(fā)展分子內自由基偶聯(lián)和環(huán)合反應策略， 實現(xiàn)多聚吲哚類生物堿如 Chimonanthine 和吲哚類生物堿如 Lapidilectine B 的全合成；發(fā)展基于碳正離子重排反應，完成海洋天然產(chǎn)物 Spiniferin-1 ， Cortistatin A 和 Isocyclocitrinol A 的合成等。3. 在現(xiàn)有有機化學

6、理論的指導下，結合相關生物合成研究的成果，通過非酶催化， 仿酶催化和酶催化三種不同類型反應的應用， 實現(xiàn)若干具有重要生理 (生物)活性復雜天然產(chǎn)物的仿生合成，并探索和解決仿生合成中存在的化學選擇性、區(qū)域選擇型和立體選擇性等關鍵問題。同時，通過對基因克隆、基因功能以及相關酶學機制等關鍵科學問題的研究， 探索幾類復雜天然產(chǎn)物的生物合成途徑和機理，及其組合生物合成的可行性，為仿生合成和未來的新藥研發(fā)研究提供必要的理論支持和試驗方法。 同時揭示相關天然產(chǎn)物的生源合成機制。所研究的對象包括具有調控神經(jīng)作用的麥角生物堿、強抗菌作用的平板霉素、強抗月中瘤作用的雙四氫異唾咻生物堿Et - 743和呷咪生物堿C

7、ommunesinA,以及具有強抗月中瘤或抗菌等活性的阿進霉素(Azinomycin)、谷田霉素(Yatakemycin)、Kosinostatin 、Sanglifehrin A 硫肽類抗生素、Tetrocarcin - A (TC-A)和 Chlorothricin (CHL 等天然產(chǎn)物。4. 在以上三個工作的的基礎上，利用自己發(fā)展的合成策略和合成方法，開展上述天然產(chǎn)物的多樣性和生物活性導向的合成研究。 為研究天然產(chǎn)物的活性機制以及結構-活性關系提供結構多樣性和高內涵的類天然產(chǎn)物化合物庫。5. 在以上四個工作的的基礎上，研究一些具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物的結構-活性關系。在此基礎

8、上通過在分子中引入生物素，熒光片段等方法，發(fā)展一些尋找其可能靶分子的的 “ 分子探針 ” ，以了解這些高活性天然產(chǎn)物的可能作用機制， 在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標。6. 利用現(xiàn)代天然產(chǎn)物全合成以及相關方法學研究的良好基礎， 針對某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物資源消耗過大，環(huán)境成本較高和日益增長的需求等問題，以化學合成途徑為研究切入點，發(fā)展高效，簡潔的化學全(半)合成方法與路線，從而提供對于某些資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的更經(jīng)濟性的獲取途徑，同時為基于這些天然產(chǎn)物的結構 - 活性關系研究和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究奠定基礎。高產(chǎn)率、易操作、綠色環(huán)保的合成路線是這個課題追求的

9、目標。所選擇的一些資源有限但是具有藥用前景的對象包括具有抗腫瘤活性的喜樹堿Camptothecin ) 、長春藤堿(Vinbrastine) 和小檗胺 (berbamine) 、云南白藥中的主要活性成分噴腦皂甙(Pennogenin) 、 具有免疫抑制作用的雷公藤內酯醇 (Triptonide) 、具有鎮(zhèn)痛作用的帽柱木堿等。二、預期目標總體目標 :圍繞具有重要生物活性天然產(chǎn)物的化學合成研究中需要解決的關鍵科學問題， 開展多方位多層次的深入研究， 建立富有我國特色的天然產(chǎn)物研究和開發(fā)的關鍵技術和學術體系。 旨在國際上率先完成一批具有重要生物活性的復雜天然產(chǎn)物的全合成； 發(fā)展一批對于資源短缺而藥物

10、前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、 實用的合成路線， 為我國的新藥研究和先進藥物制造提供技術儲備； 發(fā)展一些基于活性天然產(chǎn)物結構的“分子探針”，研究對應天然產(chǎn)物的結構 -活性關系和作用機制， 在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標；同時帶動一些有機合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進我國有機化學的發(fā)展。五年預期目標:1）完成15-20個復雜天然產(chǎn)物的第一次全合成。2）完成3-5類具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性的天然產(chǎn)物的作用機制的研究，爭取發(fā)現(xiàn)1 - 2個新的藥物篩選靶點。3）通過多樣性導向的化學合成，仿生合成和生物合成等方式，得到 2000 - 3000個天然產(chǎn)物的衍生物和類似物，并進

11、行結構-活性關系研究，以期篩選出3 - 5個可以進入有臨床前研究的藥物先導化合物。4）完成5-10個資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物分子的合成路線；爭取得到2條以上適合工業(yè)放大生產(chǎn)的合成工藝。5）發(fā)展5-10種有機合成的新方法。5年內計劃在國際專業(yè)核心刊物上發(fā)表學術論文150 篇。其中爭取在J. Am.Chem. Soc. 和 Angew. Chem. Int. Ed. 這兩個化學類頂尖期刊上發(fā)表論文20篇以上。 同時申請發(fā)明專利 20 項。 培養(yǎng) 80 名博士研究生， 培訓一批專業(yè)技術人員，形成3-4個具有國際先進水平的從事天然產(chǎn)物化學合成研究的科研團隊三、研究方案1 ）總體思路在目標分子的選擇方面，

12、我們將主要考慮那些具有強的生物活性（如抗癌、抗炎、抗病毒，免疫抑制和對中樞神經(jīng)作用）的天然產(chǎn)物，特別是那些來源困難但是有明確藥用前景的天然產(chǎn)物。 同時也考慮其結構特征是否可以使得化學合成的方法和策略研究方面有所突破的天然產(chǎn)物。 這一方面不僅可以促進化學合成本身的進步， 同時所得到的成果也可以為天然產(chǎn)物的生物學研究以及進一步的藥物開發(fā)研究提供物質基礎。在目標分子的合成設計方面， 將充分利用 “ 反合成分析” 的概念， 參考生物合成的途徑， 結合現(xiàn)代有機合成方法學的進展， 如運用金屬或有機小分子催化的反應、 串聯(lián)反應和多組分反應等設計盡可能短的合成路線。 在此過程中要重點考慮易得的原料， 轉化過程

13、中應該盡可能利用價廉、 易得和環(huán)境友好的試劑， 設計的路線應該盡可能會聚， 使最終完成的合成路線簡單、 高效并適合規(guī)?；苽渖踔凉I(yè)化生產(chǎn)。同時也應該考慮設計的路線應滿足合多樣性合成的需要。2）技術途徑及可行性在天然產(chǎn)物的合成路線設計和具體的合成探索中， 我們將根據(jù)設計的合成路線進行具體的研究， 在實踐過程中根據(jù)需要不斷改進和完善合成路線， 力爭盡快得到目標分子。同時，根據(jù)目標分子的結構特點，發(fā)展一些新的、比較通用的合成反應和方法。 如通過串聯(lián)反應、 多組分反應、 金屬或有機小分子催化的反應來構建天然產(chǎn)物中常見的并環(huán)結構和雜環(huán)單元等。 所發(fā)展的新合成反應和方法也要進一步用于“ 多樣性導向合成”

14、 以驗證合成反應或方法的普適性， 并得到一批天然產(chǎn)物的類似物以供生物學研究。對于有進行生物學方面深入研究價值的天然產(chǎn)物， 將結合第一次全合成和參考其他仿生合成和高效合成的研究結果， 利用 “ 多樣性導向合成” 的概念， 設計并合成一些天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，通過生物活性測試闡明結構 -活性關 系。綜合其活性、選擇性、毒性和生物利用度等性質，最后確定一些化合物進行進一步的成藥性探索。另外，根據(jù)結構-活性關系的結果，在分子中引入適當?shù)?標記單元如熒光素，生物素等，以得到活性保持并帶有標記的天然產(chǎn)物類似物。通過和生物學家合作， 用這些分子探針來尋找對應的天然產(chǎn)物的可能作用靶點或者信號轉導的可能通路

15、， 有助于我們理解天然產(chǎn)物的生物活性的成因， 并利用相應的過程建立適當?shù)乃幬锖Y選模型。在針對有明確藥用前景的天然產(chǎn)物發(fā)展出高效的合成路線以后， 結合工業(yè)放大實驗的要求， 進一步改進合成路線， 優(yōu)化合成試劑和操作步驟， 爭取得到可以進行工業(yè)化生產(chǎn)的藥用天然產(chǎn)物的合成工藝。項目組成員都有從事多年天然產(chǎn)物合成研究的經(jīng)歷并取得過具有國際先進水平的成績。 所選擇的目標分子大部分都具有重要的生物活性， 特殊的結構特征。設計的合成路線有比較大的合理性和可行性。 同時， 本項目的啟動將會促進項目組具有不同專業(yè)和不同特長的成員之間相互啟發(fā)，相互借鑒，共同進步。因此，我們有信心5 年以后可以在以下的相關領域取得突

16、破： 1）在國際上率先完成一批具有重要生理活性的復雜天然產(chǎn)物的全合成， 以提高我國有機化學在國際學術界的地位。2）利用新策略和新方法，結合仿生合成和生物合成，發(fā)展一批對于資源短缺而藥物前景明朗的天然產(chǎn)物的高效、 實用的合成路線， 為我國的新藥研究和先進藥物制造提供技術儲備。3）發(fā)展一些基于具有抗癌、抗炎、抗病毒等活性天然產(chǎn)物結構的 “ 分子探針 ” ， 與生物學家合作研究對應的天然產(chǎn)物的結構-活性關系和作用機制，在揭示自然界生物活性規(guī)律的同時為新藥研究提供先導化合物和藥物篩選靶標。4）帶動一些有機合成新方法的發(fā)現(xiàn)，促進有機化學學科本身的發(fā)展。3）創(chuàng)新點與特色： 本項目的創(chuàng)新性在于利用全新的合成

17、策略確定目標分子的合成路線，并充分采用現(xiàn)代合成反應或者發(fā)展新的合成方法學來完成天然產(chǎn)物的化學合成。通過合成不僅可以得到天然產(chǎn)物本身，也可以通過改變中間體等手段， 運用 “ 多樣性導向合成” 的方式得到一批新結構的天然產(chǎn)物類似物或者衍生物，供進一步的結構-活性關系、天然產(chǎn)物的作用機制以及藥物開發(fā)研究使用。這種研究方式代表了國際上在天然產(chǎn)物研究領域的潮流， 也體現(xiàn)了我們在具體的研究對象和創(chuàng)新方法上的特色。本項目的另外一個特色是結合了化學合成、 仿生合成和生物合成方式對于一些天然產(chǎn)物進行合成研究。 在研究過程中， 這些方式可以互相融合， 達到相互促進的作用。 例如化學合成的分子可以變成仿生合成和生物

18、合成的研究對象。 在生物合成過程中得到的產(chǎn)量比較大的中間體， 可以變成化學合成研究的原料。 而有些化學合成中的重要中間體， 可以通過微生物或者酶促反應進行一步或者多步的轉化，提高化學合成的效率。4）課題設置：根據(jù)本項目提出的關鍵科學問題、 研究重點和預期目標， 我們計劃設立以下六個課題開展研究：課題一、復雜天然產(chǎn)物的首次全合成承擔單位：北京大學課題負責人：楊震 教授參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術骨干：王志剛、黃勇、李闖創(chuàng)、賈彥興，伍貽康經(jīng)費比例： 16.0 %課題二、基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)承擔單位：中國科學院上海有機化學研究所課題負責人：姚祝軍研究員參加單位：四川大學主要

19、學術骨干：馬大為、孫建松，楊勁松，唐功利經(jīng)費比例： 24.8 %課題三、天然產(chǎn)物結構多樣性和生物活性導向的合成承擔單位：蘭州大學課題負責人：涂永強 教授主要學術骨干：厙學功，許鵬飛，梁永民，曹小平，樊春安，謝志翔經(jīng)費比例： 16.5 %課題四、資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成承擔單位：中國科學院上海有機化學研究所課題負責人：趙剛 研究員參加單位：北京大學主要學術骨干：余志祥，田偉生，翟宏斌，洪然經(jīng)費比例： 15.3 %課題五、重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成承擔單位：四川大學課題負責人：秦勇 教授參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術骨干：宋振雷，陳小川 , 劉文，劉波經(jīng)費比例： 14.0

20、 %課題六、全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成承擔單位：廈門大學課題負責人：黃培強 教授 參加單位：中國科學院上海有機化學研究所主要學術骨干：李超忠，鄭嘯，丁凱，孫炳峰，胥敏 經(jīng)費比例： 13.4 %5). 各課題間的相互關系其中， 在課題一中， 我們將主要選擇一些目前還沒有合成報道， 具有重要生物活性和復雜結構的天然產(chǎn)物進行合成研究，爭取在國際上完成它們首次全合成。 這樣的工作不僅可以展示我們的合成水平， 同時也為在國際上率先開展相應的天然產(chǎn)物的結構-活性關系研究和進一步的作用機制研究打下基礎。而這部分工作正是第二個課題， 也就是基于天然產(chǎn)物小分子探針的發(fā)現(xiàn)的主要內容。 在第二個課題里， 我們將

21、選擇6 類已經(jīng)有合成基礎的具有很強的生物活性的天然產(chǎn)物進行結構-活性關系研究，在此基礎上發(fā)展出進行化學生物學研究的分子探針和新藥研究的藥物先導化合物。 在課題二中我們將摸索出一些研究天然產(chǎn)物作用機制的研究方法， 為我們在第一個課題和以下四個課題中完成的天然產(chǎn)物和其類似物的進一步生物學研究提供創(chuàng)新思路。在課題三中， 我們將選擇一些有重要生物活性， 并有一定合成基礎的天然產(chǎn)物， 根據(jù) “ 結構多樣性導向 ” 和 “ 生物活性導向 ” 的需求， 開展規(guī)?；暮铣裳芯?， 以建立一個具有高內涵的天然產(chǎn)物類似物的化合物庫。 這個課題產(chǎn)生的結果可以為課題二中進行結構-活性關系研究提供新的化合物來源。同時，在

22、本項目其它五個課題中研究的目標分子， 也可以成為本課題的先導化合物而開展進一步結構多樣性和生物活性導向的合成研究。課題四主要選擇有明確的成藥性前景，但是來源困難的天然產(chǎn)物進行高效、實用的合成路線研究， 以發(fā)展出可以進行大規(guī)模工業(yè)制備的合成工藝。 這些課題的研究結果， 不僅可以為新藥開發(fā)提供堅實的物質基礎， 也可以為課題二提供進行結構-活性關系研究的化合物以及天然產(chǎn)物的合成路線。同時，由于本課題的實用性， 也需要用多種方式來完成， 這里的目標分子也會成為課題五和課題六的研究對象。課題五的研究內容為重要天然產(chǎn)物的仿生和生物合成， 這是一個有別于一般化學合成的課題。 主要是借鑒自然界中天然產(chǎn)物的生物

23、合成途徑， 發(fā)展類似的化學或者化學-生物結合的合成路線。本課題的結果可以為課題二提供進行活性測試的化合物，也可以為其它四個課題的研究提供創(chuàng)新思路。在課題六中， 我們將結合現(xiàn)代有機合成方法學的進展， 同時發(fā)展新的合成方法學， 對于一些天然產(chǎn)物進行創(chuàng)新合成路線的探索。 本課題的結果可以為課題二提供進行活性測試的化合物， 也可以為課題一、 三和四的研究提供新的合成設計。綜上所述，這6 個課題存在很強的相輔相成關系。課題一、三、四、五和六的研究結果都有可能為課題二，即分子探針的發(fā)現(xiàn)提供化合物來源和合成思路。而課題五和六的的研究會向天然產(chǎn)物的首次全合成 （課題一） 以及資源稀缺的藥用天然產(chǎn)物的高效合成研

24、究 （課題四） 提供新的設計思路和解決方法。 而課題一和課題四的研究結果會對天然產(chǎn)物結構多樣性和生物活性導向的合成研究 （課題三）和全新方法和策略的天然產(chǎn)物全合成研究（課題六）提出新的問題。這樣的密切關系使得在項目運行過程中， 各個課題之間能夠達到相互啟發(fā)， 相互促進的效果。四、年度計劃年度研究內容預期目標開展所選定的具有抗癌、抗炎、抗病建立相應的成方法學和合成模型毒和免疫等活性的生物堿、環(huán)酯肽、研究；完成手性合成砌塊的工作，初皂花和菇類天然產(chǎn)物目標分子的全步建立由此出發(fā)的23類天然產(chǎn)物合成研究；發(fā)展針對藥用天然產(chǎn)物的的全合成路線；對于需要展開多樣性第高效合成方法；開展對于部分天然產(chǎn)合成的目標

25、化合物優(yōu)化出較為合理一物的結構多樣性和生物活性導向的的合成路線，為以后的工作提供充足年合成。并初步研究所合成產(chǎn)物的結構的原料保障；同時對一些用于生物學-活性關系；全面地進行后前期研究研究的分子進行發(fā)色基團或生物素基礎的化合物的結構改造工作，同時標記。開展一些復雜天然產(chǎn)物的生物合成擬發(fā)表學術論文2025篇；中請專過程的探索和仿生合成的研究。利4-6項；培養(yǎng)5 8名博士。在前期合成方法研究的基礎上，致力完成目標分子的合成策略，并實現(xiàn)復于復雜天然產(chǎn)物的全合成策略的探雜分子的骨架構建；發(fā)展出2 4種第索，特別是一些重要約用化合物的關高效、實用、綠色環(huán)保的新合成方法，二鍵中間體的圖效合成方法；嘗試進行并

26、完成12個藥用天然產(chǎn)物分子的年關鍵步驟的嘗試，包括創(chuàng)造性地運用合成以及基于新合成方法的3 4個新的合成方法和先進的合成策略，以天然產(chǎn)物的全合成；完成主要關鍵分確認它們在復雜分子合成中的肩效子骨架的仿生合成途徑的構筑以及年度研究內容預期目標性；設計高效的多樣性合成策略，進 TH隹動目標分子的全合成；總結通 過禺效苜成和多樣性tr成建立的化 合物庫及其構效關系；研究將帶肩發(fā) 色基團和生物素的探針分子用于相 關活性的研究，研究青藤堿的抗炎活 性機理。官能團的引入；完成將具有天然產(chǎn)物轉化為生物學機理研究所需要的分子探針的獲取方法。擬發(fā)表學術論文20-25篇，中請專利4-6項；培養(yǎng)15-20名博士。第年

27、在前兩年工作的基礎上，率先完成那 些己經(jīng)建立合成方法和完成模型反 應研究的大然產(chǎn)物目標分子，同時發(fā) 展在核心骨架上引入官能團的關鍵 的合成方法學，對天然產(chǎn)物合成中出 現(xiàn)的合成難題進行針對性的攻關；進 T完善已發(fā)展的合成方法和合成 策略，推進一些難度較大的目標化合 物的全合成；對合成的天然產(chǎn)物及其 類似進行構效關系研究；深入地開展 天然產(chǎn)物探針分子的機理研究，并開 始以噬菌體展示克隆方法篩選完成8-10類復雜天然產(chǎn)物模型分 子的合成和隨后的關鍵反應方法學； 優(yōu)化出能滿足分子多樣性需求的、 普 適性強的合成路線，完成4-5類大 然產(chǎn)物類似物化合物庫的構建；完成 2-4個藥用天然產(chǎn)物的合成路線的 優(yōu)化；完成制備Pal