基因檢測(cè)與用藥

1、基因和用藥指導(dǎo)新用藥時(shí)代科學(xué)的發(fā)展讓許多不可能變?yōu)榱丝赡埽?攀月登空，潛海游龍。如今我們身邊充斥 著諸多高科技的元素，基因一一DNA更是這其中耀眼的明星。日常我們聽到的轉(zhuǎn) 基因大豆、轉(zhuǎn)基因動(dòng)物、DNA眼霜。這些看似高科技外衣下的產(chǎn)品，使我們?cè)絹?越習(xí)慣于聽說基因的消息，那基因 DNA到底離我們有多遠(yuǎn)呢？平日老百姓生活最普通的一部分， 感冒發(fā)燒，到醫(yī)院拿點(diǎn)藥，或者干脆自己到藥 店買點(diǎn)兒藥。好了也便好了，不好只能歸咎于“病毒性的”。遇到大病，醫(yī)生幵 藥也是按照常規(guī)處方，摸著石頭過河?；颊吒呛锖浚牬蠓虻谋闶?。至于 好不好，好到什么程度，那只能說個(gè)人差異了。豈不知，這差異就體現(xiàn)在基因上，而這吃

2、藥也是有講究的。我們的基因決定了我 們吃什么藥管用，吃什么藥不管用。正確合理的用藥是未來個(gè)體化醫(yī)療的重要組 成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用藥，而非死于自然疾病本身?！盎蛑笇?dǎo)用藥” 這個(gè)概念并不等同于一般意義上的“抗生素耐藥”。后者是 針對(duì)侵害人體的細(xì)菌而言，抗生素是一類能夠破壞細(xì)菌生理結(jié)構(gòu)或生長(zhǎng)代謝的物 質(zhì)。細(xì)菌通過不斷的優(yōu)勝劣汰以抗拒抗生素對(duì)它們的殺滅，導(dǎo)致耐藥菌株隊(duì)伍不斷壯大，這導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)，并且這種耐藥形勢(shì)在抗生素濫用的情況下不 斷惡化，以至于出現(xiàn)了“超級(jí)病菌”?！盎蛑笇?dǎo)用藥”則是針對(duì)我們每個(gè)人先天的遺傳基因而言，在一般情況下，基因是伴隨我

3、們一生不變的，上面提到醫(yī)生常規(guī)用藥，同樣的病、同樣劑量的藥， 不同患者服用后療效可能大相徑庭，比如：高血壓，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國現(xiàn)有高 血壓病人約2億。高血壓是心肌梗死、腦卒中發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，高血壓每年 在全球造成的死亡超過700萬人，也就是每分鐘約有13個(gè)人因高血壓而和世長(zhǎng) 辭。很多高 血壓患者有過用藥、療效不佳、換藥的經(jīng)歷。為什么同是高血壓， 同樣的藥卻結(jié)果不一樣呢？答案是: 基因?；驔Q定了一個(gè)人吃何種藥有效、 吃 何沖藥無效，甚至有不良反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有研究表明，部分抗高血壓的藥物降壓療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異主 要是因?yàn)橄嚓P(guān)藥物的代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體的基因多態(tài)性所致。臨床常用抗高血 壓藥

4、物包括利尿劑、13-受體阻滯劑（如美托洛爾、卡維地洛等）、鈣離子拮抗 劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB等，其 中大部分抗高血壓藥物可能 因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性差異，致使 不同患者個(gè)體間出現(xiàn)降 壓效應(yīng)的差異。患者當(dāng)發(fā)現(xiàn)患上高血壓時(shí)，應(yīng)到相關(guān)醫(yī)院咨詢，醫(yī)生幵具化驗(yàn)單檢測(cè)上述基因， 并在醫(yī)生指導(dǎo)下合理選擇藥物，進(jìn)行有針對(duì)性的用藥，以免貽誤病情或造成不 必 要的經(jīng)濟(jì)損失。另一個(gè)重要的基因指導(dǎo)藥物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心絞痛的治療及預(yù) 防，主要通過生成一氧化氮（NO而起血管擴(kuò)張作用。ALDH2線粒體乙醛脫氫酶 2）是使硝酸甘油生成NO的關(guān)鍵酶。攜帶ALDH2rs67

5、1突變基因的個(gè)體，即WMGA） 和MM （AA）的患者，乙醛脫氫酶的活性低，會(huì)使硝酸甘油在體內(nèi)生成NO的效率下降。中國漢族人群中攜帯該突變的比例在 25流右。對(duì)于該基因有突變的患者， 含服硝酸甘油的效果較差，不應(yīng)該把硝酸甘油片當(dāng)作救命藥品。因此對(duì)于有心絞 痛或心肌梗死病史的病人應(yīng)首先檢測(cè) ALDH2的基因型，提前預(yù)知含服硝酸甘油是 否有效，以預(yù)備其他急救藥物。除了上面提到的心血管相關(guān)藥物外， 包括神經(jīng)科常用藥物卡馬西平，該藥的嚴(yán)重 不良反應(yīng)是會(huì)引起危險(xiǎn)的甚至致命的皮膚反應(yīng)（史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死溶解癥），尤其在含人白細(xì)胞抗原等位基因HLA-B* 1502的患者中更容易發(fā)生。20

6、07年12月12日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布關(guān)于卡 馬西平的安全性信息：攜帶 HLA-B * 1502基因的患者在開始使用卡馬西平治療 之前，應(yīng)進(jìn)行HLA-B*1502等位基因檢測(cè)，如檢測(cè)結(jié)果呈陽性，則不宜使用卡馬 西平。在中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓和臺(tái)灣省部分地區(qū)，10%?15% 或更多的患者可能攜帶 HLA-B*1502。未來的個(gè)體化用藥是一個(gè)因人而異、量體裁衣的用藥時(shí)代，非遺傳因素（年齡、 性別、身高、環(huán)境）和遺傳因 素（基因）的綜合考量帯給我們的是一場(chǎng)用藥的 變革，是人們對(duì)于用藥的一種認(rèn)知變革， 病人不再是盲目的服藥，醫(yī)生也不再是 常規(guī)的幵處方。醫(yī)生在幵處方

7、前首先為病人進(jìn)行相關(guān)藥物基因的檢測(cè)，然后根據(jù)基因型給病人開具更合理準(zhǔn)確的用藥方案。這樣既減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生， 避免了不必要的醫(yī)療支出，又能讓患者在最快時(shí)間內(nèi)用最少錢得到最有效的治療。編后：基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥代表著未來個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展方向，讓我們張開臂膀迎接新的用藥時(shí)代的到來！藥物在治療疾病的同時(shí)，也存在著不良反應(yīng)。在美國，即使合理使用治療藥物， 每年仍有200萬以上的住院患者（占總住院患者的6. 7%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)， 其中死亡人數(shù)約為10萬（占總住院患者的0. 3%），由于藥物不良反應(yīng)而死亡的 人數(shù)列于各種原因死亡人數(shù)的第 5位。在上述不良反應(yīng)中，其中部分原因源于人 體遺傳基因的多態(tài)性

8、。通過檢測(cè)藥物相關(guān)基因，可了解基因多態(tài)性和臨床用藥中 產(chǎn)生的無效或不良反應(yīng)的關(guān)系。本文就近年來藥物相關(guān)基因檢測(cè)方面的研究和臨 床藥物效應(yīng)的關(guān)系進(jìn)行了綜述。1、藥物作用和相關(guān)基因檢測(cè)的關(guān)系藥物進(jìn)入機(jī)體經(jīng)歷吸收、分布、代謝和消除4個(gè)過程后排出體外。進(jìn)入體內(nèi)的藥 物和其相關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)相互作用，完成藥物的 代謝和藥效動(dòng)力學(xué)過程。編碼這些代謝酶和靶點(diǎn)蛋白的基因和藥物效應(yīng)密切相關(guān)， 稱為藥物相關(guān)基因。這些基因發(fā)生變異，如基因缺失、單核酸多態(tài)性或基因重復(fù) 等分子改變就可引起在藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平發(fā)生藥物 反應(yīng)的遺傳差異，從而導(dǎo)致藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝和藥效發(fā)生

9、改變， 影響到藥物的治療效果，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這是基因多態(tài)性造成的藥物反應(yīng)個(gè)體差異。 人體內(nèi)有許多基因，每個(gè)基因都存在一系列的突變，單一基因的突變對(duì)藥物作用 的效應(yīng)有影響，因而能使藥物對(duì)患者產(chǎn)生有利、有害、甚至致命的反應(yīng)。如 HLA-B*1502基因和抗癲癇藥物卡馬西平的不良反應(yīng)“史一約綜合征”有密切關(guān) 系。另有報(bào)道將基因檢測(cè)用于指導(dǎo)華法林的最佳使用劑量，由于患者對(duì)華法林的劑量反應(yīng)個(gè)體差異很大，其中造成出血不良反應(yīng)的部分原因在于CYP2C爭(zhēng)口VKORC基因變異。研究發(fā)現(xiàn)。攜帶其中至少 1種基因變異的患者對(duì)華法林的反 應(yīng)更加敏感，因此美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)修改華法林使用說明書，進(jìn)行基因分型以指

10、 導(dǎo)華法林起始和維持治療的最佳劑量。遺傳基因多態(tài)性的存在可能是導(dǎo)致藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體間差異的 原因，因此預(yù)測(cè)藥物療效和不良反應(yīng)的藥物相關(guān)基因檢測(cè)可使臨床醫(yī)生根據(jù)患者 的個(gè)體化基因來確定藥物種類及劑量， 從而提高用藥的有效性和安全性，并減少 藥物治療的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。2、藥物相關(guān)基因檢測(cè)的方法及適合人群2. 1藥物相關(guān)基因檢測(cè)的方法 隨著人類基因組計(jì)劃的順利完成，以及后基因組 各項(xiàng)計(jì)劃的開展和進(jìn)行。通過藥物相關(guān)基因的篩選和探針設(shè)計(jì)，以及臨床驗(yàn)證， 已經(jīng)證實(shí)了藥物相關(guān)基因檢測(cè)的可行性。目前常用的鑒定遺傳變異的基因檢測(cè)技術(shù)有： 傳統(tǒng)技術(shù)有高效的DNA«定手段如 凝膠電泳，包括聚合酶

11、鏈反應(yīng)、等位基因特異的擴(kuò)增、熒光染色高通量基因檢測(cè) 等，利用這些技術(shù)可檢測(cè)一些和藥物作用的靶點(diǎn)或和控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。當(dāng)前國際權(quán)威數(shù)據(jù)庫承認(rèn)的基因（SNP插入/缺失等）檢測(cè)技術(shù)包 括：DNAW序、基因芯片、Taq Man探針技術(shù)、單堿基延伸技術(shù)、鏈接酶擴(kuò)增技 術(shù)、單鏈變性凝膠電泳技術(shù)、限制性內(nèi)切酶多態(tài)分析技術(shù)等。 近幾年發(fā)展起來的 以高度并行性、高通量、微型化和自動(dòng)化為特點(diǎn)的基因芯片技術(shù)及質(zhì)譜分析作為 基因檢測(cè)的最新技術(shù)開始使用于藥物基因組學(xué)研究。目前，個(gè)體化藥物治療的基因診斷芯片已經(jīng)出現(xiàn)。2004年12月，美國FDA批準(zhǔn)“Amplichip 細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)”的個(gè)

12、體化治療基因型診斷芯片使用 于臨床。我國中南大學(xué)臨床藥理研究所 2003年開始研制個(gè)體化藥物治療基因型 診斷產(chǎn)品，現(xiàn)已在高血壓患者的藥物治療相關(guān)基因檢測(cè)中使用。該產(chǎn)品是可檢測(cè)多個(gè)藥物代謝酶及受體的基因突變點(diǎn)，并據(jù)此開發(fā)出指導(dǎo)個(gè)體化用藥的基因芯片， 只需患者2mL血液，便能夠在8h內(nèi)得到結(jié)果，并配合專用軟件，向臨床醫(yī)生提 供明確建議，醫(yī)生可以根據(jù)患者個(gè)體基因型在用藥前選擇藥物及調(diào)整劑量。該研究所還建立了國內(nèi)首家根據(jù)基因型用藥的藥物治療咨詢中心，在我國率先啟動(dòng)了基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療。2.2藥物相關(guān)基因檢測(cè)的適合人群通常需要長(zhǎng)期甚至終身接受某種藥物治療的 患者（如心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物

13、、抗病毒藥物）；有過嚴(yán)重藥物不 良反應(yīng)史或家族成員中有過藥物不良反應(yīng)的人；同時(shí)接受多種藥物治療的患者； 經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者；使用某種藥物效果一直不理想。病情控制不穩(wěn)定的患 者；某些特殊人群：兒童和老年人等適合作藥物相關(guān)基因檢測(cè)。3藥物相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo)意義3.1藥物治療作用敏感性和藥物相關(guān)基因檢測(cè)藥物靶點(diǎn)基因的多態(tài)性和藥物的作用密切相關(guān)，已發(fā)現(xiàn)25種以上藥物靶蛋白的基因多態(tài)性影響藥物效應(yīng)。Enans等研究出有3種多態(tài)性類型(Argl6Gly、GIn27Glu、Thrl6411e)可改變B 2- 腎上腺素受體功能。具有16Gly多態(tài)性的哮喘患者，比具有16Arg的患者對(duì)支氣 管

14、擴(kuò)張藥沙丁胺醇介導(dǎo)的受體下調(diào)脫敏感增加。和16Gly純合子相比，16Arg純合子和16Arg雜合子對(duì)沙丁胺醇的反應(yīng)性分別高 5倍和2倍。在P450酶系中， Furuta等研究證實(shí)奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)和CYP2C1的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有CYP2C19*2 CYP2C19*3異的患者。其奧美拉唑的血漿濃度較高， 藥理作用較強(qiáng)。具有單個(gè)變異等位基因或具有2個(gè)野生等位基因的患者和純合子 變異的患者相比，需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)。 在癌癥治療方面：金沅武等采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性一聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) (PCR-RFLP方法檢測(cè)162例接受鉑類藥物化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者

15、的DNA修復(fù)基因XPD和 XRCC的基因多態(tài)性，比較不同基因型對(duì)化療敏感性的影響。攜 帶Asn/Asn基因型患者的化療失敗風(fēng)險(xiǎn)是至少攜帶一個(gè) Asp等位基因(Asp/Asp 和Asp/Asn基因型)個(gè)體的3倍，而攜帶Arg/Arg基因型患者的化療失敗風(fēng)險(xiǎn) 是至少攜帶一個(gè)Trp等位基因(Arg /Trp和Trp/Trp基因型)個(gè)體的2倍，二者 聯(lián)合多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，攜帶Asp/Asp和Arg/Trp基因型的患者化療有效率最高， 提示DNA修復(fù)基因多態(tài)性可以預(yù)測(cè)晚期非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)鉑類藥物的化療敏 感性。史美祺等報(bào)道XRCC基因多態(tài)性和晚期肺癌對(duì)鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療敏感 性相關(guān)，檢測(cè)XRCC基因型

16、可以預(yù)測(cè)晚期肺癌化療的敏感性；陸建偉等報(bào)道MTHFR 基因C677TA1298C基因型多態(tài)性可以預(yù)測(cè)以氟尿嘧啶(5-FU)為基礎(chǔ)化療方案治 療晚期消化道癌的療效和毒性。此類研究表明檢測(cè)癌癥患者的基因型具有較好的 臨床意義。在高血壓治療方面：陳改玲等研究了緩激肽B 2受體基因啟動(dòng)子一 58T/C等位基因在原發(fā)性高血壓患者中的分布頻率及其多態(tài)性和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)降壓療效之間的關(guān)系。選擇283例12級(jí)原發(fā)性高血壓患者，給予 ACEI 咪達(dá)普利或貝那普利治療6周，觀察降壓療效。采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)結(jié)合單 鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)方法檢測(cè)緩激肽B 2受體基因型。發(fā)現(xiàn)該研究中3種

17、基因型 頻率分別為CC 26 5%, TC 61. 5%, TT 12. 0%,等位基因頻率為 C 0.59，T 0.41 0 ACEI治療后，CC TC和 TT組收縮壓下降值分別為(10 . 9± 11.8)l'mmHg, (15.9土 10.7)mmHg(15.1土 13. 2)mmHg舒張壓下降值分別為(8 .7 土 6.0)mmHg (8.9± 5. 9)mmHg(11 . 2± 5. 5)mmHg3 組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<o. 01)。 因此得出結(jié)論，緩激肽 B 2受體基因啟動(dòng)子一 58T/C多態(tài)性和原發(fā)性高血壓患 者ACEI降壓療

18、效相關(guān)。攜帶T等位基因的患者血壓下降幅度較大。于運(yùn)福等報(bào) 道緩激肽Bl受體1098A/G多態(tài)性和原發(fā)性女性高血壓患者服用 ACEI類藥物的 收縮壓降低相關(guān)。攜帶G等位基因的患者卡托普利降壓療效優(yōu)于野生型攜帶者； 吳壽嶺等報(bào)道a內(nèi)收蛋白基因多態(tài)性和氫氯噻嗪的降壓療效相關(guān)，TT基因型患者的降壓療效最顯著。以上研究結(jié)果表明，在高血壓患者治療中，根據(jù)不同的基 因型選擇不同的降壓藥可以取得良好的降壓效果。還有許多心血管病治療藥物，如地高辛、抗凝藥、抗心律失常藥、調(diào)脂藥等，個(gè) 體有效治療劑量存在相當(dāng)大的差異，藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性是產(chǎn)生這些差異的主 要原因之一。Mulder等研究分析了 88名高脂血癥患者C

19、YP2D基因型和辛伐他 汀降脂作用以及不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)系，攜帶CYP2D(缺陷性等位基因患者每毫克辛伐他汀降低血清膽固醇的作用是野生型純合子的2倍，而攜帶重復(fù)等位基因患者每毫克辛伐他汀降低血清膽固醇的作用僅為野生型純合子的1/ 10o 5位攜帶2個(gè)缺陷性等位基因的患者中有 4位發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥，28例攜帶1個(gè)缺陷性等位基因的患者中有13例由于不良反應(yīng)而停藥。該研究說明，CYP2D6勺基 因型可以幫助預(yù)測(cè)辛伐他汀的療效和不良反應(yīng)。研究表明，通過檢測(cè)對(duì)藥物治療作用具有敏感性或抵抗性的患病人群的基因，可作為同病種不同患者用藥時(shí)的參考指標(biāo)。3. 2藥物不良反應(yīng)和藥物相關(guān)基因檢測(cè)藥物不良反應(yīng)和藥物

20、基因多態(tài)性相關(guān)。 目前已先后發(fā)現(xiàn)多種藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，這些代謝酶包括細(xì)胞色素P450氧化酶CYP2D6 CYP2C1、CYP2C、N乙?；D(zhuǎn)移酶2、巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶等。同 時(shí)，P糖蛋白、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白0ATP2C等轉(zhuǎn)運(yùn)體以及5 一羥色胺受體等對(duì) 藥物臨床治療具有顯著影響的多態(tài)性變異及其機(jī)制也被陸續(xù)闡明。Phillips 等進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)在常引起不良反應(yīng)的27種藥物中59%的 藥物是由一種或一種以上呈多態(tài)性的藥物代謝酶所代謝(發(fā)生在代謝酶活性下降或失活的慢代謝者)，說明藥物不良反應(yīng)確實(shí)和代謝酶基因多態(tài)性有關(guān)聯(lián)。人體 肝臟中藥物代謝主要的CYP異構(gòu)體有CYP1A2 CYP2C9C

21、YP2C1SCYP2D和 CYP3A4 除每種CYP表達(dá)各不相同外，某些 CYPs的表達(dá)是多態(tài)酶，女口 CYP2C9 CYP2C19 和CYP2D6人體中各種多態(tài)酶對(duì)藥物代謝有顯著差異，可使部分人群治療無效 或產(chǎn)生不良反應(yīng)。CYP2C19和 CYP2D相比，CYP2C19代謝藥物種類雖少但臨床 較為常用。CYIP2C19代謝的心血管藥物有普萘洛爾、美托洛爾、普羅帕酮、沙 坦類降壓藥等，CYP2C1多態(tài)性引起的藥物代謝差異在亞洲人所占比例為18. 23%，而西方人僅占2. 15%。目前至少已確定6種有缺陷的等位基因，其 中CYP2C1932(681G>A) CYP2C1933(6363&g

22、t;A分別造成錯(cuò)誤的剪切位點(diǎn)和過早的 終止密碼子，是2種最常見的缺陷型等位基因。具有這種基因型的患者，服用上 述藥物時(shí)，酶的失活會(huì)導(dǎo)致血藥濃度過高， 從而增強(qiáng)藥物不良反應(yīng)。還有研究表 明，HTR2CS因啟動(dòng)區(qū)一 759CZT單核酸置換多態(tài)性和抗精神病藥物利培酮或氯 丙嗪治療導(dǎo)致漢族精神分裂癥患者體質(zhì)量增加相關(guān)聯(lián)，而一 759C/T單核酸置換 是防治和限制體質(zhì)量增加的基因保護(hù)因素；瘦素基因啟動(dòng)子區(qū)一2548G/ A多態(tài)性可能和長(zhǎng)期使用抗精神病藥物的精神分裂患者發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)；拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用，但長(zhǎng)時(shí)間服用可引起乙型肝炎病毒發(fā)生基因突 變，影響治療效果。研究結(jié)果提示，如果能

23、對(duì)患者先進(jìn)行藥物相關(guān)基因檢測(cè)，再開處方，就可對(duì)患 者實(shí)施個(gè)體優(yōu)化治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。3.3致病基因多態(tài)性和藥物相關(guān)基因檢測(cè)和疾病發(fā)生有關(guān)的基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)也有影響，如載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性和老年性滯呆(AD)患者對(duì)膽堿脂 酶抑制劑他克林治療的反應(yīng)相關(guān)。ApoE在不同類型細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的 調(diào)節(jié)中起重要作用，人類 ApoE為多態(tài)蛋白。ApoE4和散發(fā)性和遲發(fā)性AD相關(guān)。 且在具有膽堿能功能障礙的 AD患者中有重要作用，因而攜帶ApoE4的AD患者以 膽堿脂酶抑制劑治療時(shí)效果比 ApoE4陰性的AD患者差。和疾病相關(guān)的代謝酶基 因多態(tài)性可引起藥物代謝能力改變，如果患者存在

24、和所患疾病相關(guān)的藥物代謝酶 基因多態(tài)性，那么相應(yīng)的藥物代謝能力受到了影響，在臨床上應(yīng)注意劑量的調(diào)整。 疾病狀態(tài)下參和藥物I相代謝的人干細(xì)胞色素P450活性和基因表達(dá)可有顯著改 變，多數(shù)情況呈下調(diào)狀態(tài)，能引起藥物清除減慢和不良反應(yīng)的發(fā)生， 少數(shù)情況呈 上調(diào)狀態(tài)。藥物U相代謝酶的活性也可改變。3. 4藥物的相互作用和藥物相關(guān)基因檢測(cè)在聯(lián)合用藥時(shí)，某些藥物的代謝途徑 可能受到相同CYP異構(gòu)酶的催化，影響聯(lián)合用藥的藥物代謝，或使藥物的藥動(dòng)學(xué) 性質(zhì)發(fā)生改變，產(chǎn)生不良反應(yīng)，或使治療失敗。劉昭前等研究結(jié)果表明，CYP2C19 和CYP2C是催化氟西汀N-去甲基代謝的主要 CYF酶，而CYP2C1和 CYP3A是 催化氟西汀0-脫烷基代謝的主要CYF酶；進(jìn)一步的研究還證明，CYP2C1多態(tài)性 對(duì)氟西汀體內(nèi)N-去甲基代謝和體外0-脫烷基代謝的催化作用均呈底物劑量依賴 性和基因劑量效應(yīng)。當(dāng)具有 CYP2C1或CYP2C酶誘導(dǎo)或酶抑制物和氟西汀聯(lián)合用藥時(shí)，這些藥物可以通過影響氟兩汀的氧化代謝而改變氟西汀在人體內(nèi)的藥動(dòng) 學(xué)及療效。目前臨床上已發(fā)現(xiàn)能和氟西汀發(fā)生藥物相互作用的常用藥物包括：抗驚厥類藥物（卡馬西平、苯妥英），B受體阻斷藥（美托洛爾），抗凝藥（華法令）， 苯二氮草類（地西泮、阿普唑侖），抗組胺藥（特非那定）和三環(huán)類抗抑郁藥。另外，基于孕烷受體（P