藥品超說明書使用管理系統(tǒng)規(guī)定

1、藥品超說明書使用管理規(guī)定藥品是特殊的商品，它的使用直接關(guān)乎人的生命健康。藥品說明書 是藥品申請注冊時必備的重要資料，是根據(jù)藥物臨床前動物毒理學(xué)和 藥理學(xué)實驗結(jié)果以及用于指定人群的安全性和有效性臨床試驗數(shù)據(jù) 擬訂的。藥品一經(jīng)批準(zhǔn)注冊，說明書就賦予其保證藥品質(zhì)量、提供使 用者所有的藥物信息、保護(hù)患者用藥安全的法律使命1。在臨床用藥過程中，與藥品說明書不符的情況普遍存在，即藥品使用的適應(yīng)癥、 劑量、病人群體和給藥途徑等不在藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的說明書范圍之內(nèi)， 屬于藥品說明書之外的用法，即超說明書用藥。很多臨床醫(yī)生對說明 書認(rèn)識不足，臨床上普遍存在著的這種用法，其合理性和合法性都有 待商榷。2010年9月上

2、海爆出阿瓦斯汀事件就明確的超說明書用藥， 并且造成了嚴(yán)重的藥物損害。本文明確藥品說明書其相對的法律性 質(zhì)，分析超說明書用藥普遍性的原因和風(fēng)險，促進(jìn)臨床合理用藥，并 盡量減少遺患之間的糾紛。合理合法的超適應(yīng)癥用藥被認(rèn)可因該遵守 一定的原則，否則自2010年7月1日起施行的中華人民共和國 侵權(quán)責(zé)任法將對出現(xiàn)的藥品侵權(quán)的責(zé)任承擔(dān)提供強(qiáng)有力的保證。1藥品說明書的法定相對性在一項針對兒科醫(yī)生臨床用藥調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，228份問卷在關(guān)于 對藥品說明書標(biāo)注的適應(yīng)癥看法一項中，170人認(rèn)為其只是一種指 導(dǎo)，約占75%而25%（58人）的醫(yī)生則認(rèn)為標(biāo)注的功能主治或適應(yīng)癥 是法定的，如圖1所示。藥品說明書中的適應(yīng)癥或功

3、能主治的性質(zhì) 該如何界定呢？中華人民共和國藥品管理法以及藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定等相關(guān)法律、法規(guī)對藥品說明書及其相關(guān)內(nèi)容作了明確規(guī)定和要 求，具有法律和醫(yī)學(xué)上的意義。它又是減少和避免藥物性損害的最直 接、方便和可靠的憑據(jù)。中華人民共和國藥品管理法第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須 按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說明書。 標(biāo)簽或者說明書上必須注 明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、 生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良 反應(yīng)和注意事項。藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定第十條也有同樣規(guī) 定，并且在第三條規(guī)定：藥品說明書和標(biāo)簽由國家食品藥品監(jiān)督管理 局根據(jù)申請人申報

4、的資料及其他相關(guān)信息核準(zhǔn)?？梢钥闯雠R床使用的上市藥品的明書中內(nèi)容都是經(jīng)過 SFDA核準(zhǔn) 認(rèn)可的，說明書中的適應(yīng)癥，用法用量等內(nèi)容是法定的 ，但是它所指 的對象是藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)，而非藥品使用者。2005年版中國藥典（一部）凡例十三規(guī)定：藥材及制劑的功 能與主治系以中醫(yī)或民族醫(yī)學(xué)的理論和臨床用藥經(jīng)驗所做的概括性 描述；天然藥物以適應(yīng)癥形式表述。此項內(nèi)容作為臨床用藥的指導(dǎo)。 2006年修訂的藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定第九條規(guī)定：藥品說 明書應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用 以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。可以看出適應(yīng)癥對于臨床使用來說，僅 僅是一種指導(dǎo)，而非法定。其實藥品說明書在臨

5、床使用上來說是具有 局限性和滯后性的。說明書中所列的數(shù)據(jù)，比如不良反應(yīng)發(fā)生的概率 等都是由一個較小的樣本量測算出來，其臨床試驗等都是在單一病種 下進(jìn)行的，并未涵蓋大多臨床存在的多種疾病共存的患者， 無法具體 測定藥物的相互作用等等。所以說藥品說明書的法律性質(zhì)并不是絕對 的，對象不同，其性質(zhì)也不同。2超說明書用藥的普遍性及原因2.1超說明書用藥普遍存在調(diào)研中的大多數(shù)臨床醫(yī)生也認(rèn)識到藥品說明書標(biāo)注的功能主治 或適應(yīng)癥只是一種臨床用藥指導(dǎo)，是因為臨床上超適應(yīng)癥用藥普遍存 在，而且具有一定的合理性。美國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會將藥品說明書之 外的用法定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在FDA比準(zhǔn) 的說

6、明書之內(nèi)的用法2。它的具體含義包括給藥劑量、適應(yīng)人群、 適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同。 藥品說明書之外的 用法通常經(jīng)過廣泛研究，已有大量文獻(xiàn)報道，與藥物濫用不同。我國 對藥品說明書之外的用法尚無明確立法， 但這一現(xiàn)象在臨床診療活動 中也普遍存在。超適應(yīng)癥用藥在其范疇之內(nèi)。例如藥物百奧蚓激酶是 一種蛋白水解酶，說明書中的適應(yīng)癥表述為適用于缺血性腦血管病中 纖維蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。 但其在心血管疾病、腎 病綜合征、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病血管并發(fā)癥等方面，在臺灣、 北京等地都被廣泛使用，并且由于其降纖和抗血小板的雙重藥理作 用，因而療效得到了充分的認(rèn)可（同時由于百奧

7、蚓激酶是口服制劑， 降纖降到正常范圍后就不會繼續(xù)再降， 所以安全性好，尤其適合中老 年人長期服用。）相關(guān)的文獻(xiàn)也有報道。再如沙丁安醇的適應(yīng)癥中并不包含對于早產(chǎn)的治療，但臨床使用發(fā)現(xiàn)其可以松弛子宮平滑肌，降低子宮肌肉對刺激的應(yīng)急性，抑制子宮收縮，對早產(chǎn)有一定的治療效 果，所以廣泛使用。維生素 C注射液在臨床用藥須知(2005) 和藥品說明書中均規(guī)定：一般治療的使用量在每日100mg500mg而臨床常用量超過此標(biāo)準(zhǔn)的相當(dāng)多。標(biāo)示外用藥這種情況國外也普遍存 在，美國總統(tǒng)計局(General Accounting Office, GAO )的統(tǒng)計資料 顯示90%以上罕見病患者用藥都是標(biāo)示外使用。2.2

8、超說明書用藥原因出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是藥品說明書本身具有滯后性。藥品上市前研究的病例數(shù)少，研究時間短，試驗對象年齡嚴(yán)格控制和研究目的單 一，使得上市藥品的安全性信息和適應(yīng)癥不可能完全完整。隨著藥品上市，臨床經(jīng)驗的增加，臨床試驗的驗證，藥品的適應(yīng)癥或主治功能 都會有所變化，要求說明書隨之更新，但由于要花費大量時間和成本， 如在美國FDA審批一個新藥大約需要8-9年，大約耗資3.68億美 元，而對于已經(jīng)上市藥品新適應(yīng)癥的審批，其所號的時間與資金與新藥幾乎相同。許多制藥公司都不愿意主動更改說明書。 上市后藥品若 要更改說明書，制藥公司需要為藥品新的用法提供大量的安全性和有 效性數(shù)據(jù)。對于制藥企業(yè)而言，

9、利益是其追求的首要目標(biāo)，他們不愿 意對藥物市場潛力小，利潤低的適應(yīng)證進(jìn)行研究投資。另外，企業(yè)在 藥品專利保護(hù)已經(jīng)或即將到期情況下，面臨與仿制藥的激烈競爭，絕大多數(shù)企業(yè)都不會投入資金進(jìn)行藥物擴(kuò)展用途的試驗。這樣使得藥物有價值的用途無法得到審批，只能通過說明書以外的方式用于患者的 治療，這樣就會出現(xiàn)藥品說明書標(biāo)注外用藥，即超說明書用藥。我國 對此并無相關(guān)規(guī)定，國外有一些相關(guān)規(guī)定。美國食品與藥品管理局 (FDA)和美國醫(yī)院藥師協(xié)會都認(rèn)可說明書以外的用法，并不強(qiáng)迫醫(yī)師 必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法， 其他組織如醫(yī)療衛(wèi)生財務(wù) 管理處、美國藍(lán)十字和藍(lán)盾協(xié)會、美國醫(yī)療保險協(xié)會也認(rèn)可。臺灣地 區(qū)衛(wèi)生署

10、對標(biāo)示外使用的態(tài)度也相當(dāng)寬松， 衛(wèi)生署不禁止醫(yī)生的標(biāo)示 外用藥行為，但是要求醫(yī)生必須對患者負(fù)責(zé)，同時根據(jù)藥害救濟(jì)法 的相關(guān)規(guī)定，一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者將無法獲得藥害救濟(jì)。2.3超適應(yīng)癥用藥存在高風(fēng)險雖然國外很多都對藥品標(biāo)示外用法政策相對寬松，但是不容忽視的是標(biāo)示外的使用風(fēng)險要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于審批適應(yīng)癥范圍內(nèi)的使用。許多反對標(biāo)示外使用的專家學(xué)者的主要理由就是標(biāo)示外使用無法嚴(yán)格驗證， 不能說明其安全性和有效性3。據(jù)美國的一位學(xué)者調(diào)查，美國一年 內(nèi)至少有8,000人因藥品標(biāo)示外使用而受到生理上的傷害，包括心 臟病發(fā)作、永久性神經(jīng)傷害、失明等。如在腫瘤治療領(lǐng)域 ，有些醫(yī)生 往往單純根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗或者

11、在一些學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的文章，將美羅華用于乳腺癌治療、格列衛(wèi)用于骨肉瘤的治療等 ，在臨床上產(chǎn)生 嚴(yán)重后果4。如前所述的2010年9月上海市第一人民醫(yī)院對患者 進(jìn)行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有多位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊 等癥狀，其中部分患者幾乎失明。而此藥的生產(chǎn)廠家瑞士羅氏表示阿 瓦斯汀在今年5月才獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，國 內(nèi)的商品名定為安維汀。該藥在中國獲批的惟一適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性直腸 癌，沒有批準(zhǔn)用于眼科治療，而且未來也沒有在中國進(jìn)行眼科方面的 臨床試驗計劃。由此看來將因此藥品標(biāo)示外使用的風(fēng)險不得不引起醫(yī) 生的高度重視。3合理的超適應(yīng)癥用藥盡管臨床超適應(yīng)癥用藥會出現(xiàn)高的用藥風(fēng)險和

12、法律風(fēng)險 ，但是對 于臨床醫(yī)生超適應(yīng)癥合理用藥應(yīng)該得到認(rèn)可。 合理的超適應(yīng)癥用藥需 遵從三個方面：一用藥目的是否僅僅是為了患者利益，而不是試驗研究，或其 他關(guān)乎醫(yī)生自身利益的使用。而且必須保證利益大于可能出現(xiàn)的危 險。二 超適應(yīng)癥使用應(yīng)該有必要的科學(xué)依據(jù)、 會診意見、充分的臨床實踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報道。如國內(nèi)的一些醫(yī)療人士發(fā)現(xiàn)阿瓦斯汀對 老年人常見的濕性黃斑變性有一定的療效，所以有醫(yī)院用它來進(jìn)行眼 部注射，以控制病情。2010年6月，香港視網(wǎng)膜病變協(xié)會的一份報 告指出，阿瓦斯汀只適用于靜脈注射而并非眼內(nèi)注射。因為適用于后者的藥物研發(fā)過程需要更為嚴(yán)謹(jǐn)，以往有因為阿瓦斯汀眼內(nèi)注射后導(dǎo) 致眼部感染的

13、個案，最壞的結(jié)果甚至?xí)?gòu)成生命危險。 顯然阿瓦斯汀 在眼科方面的使用并不具有充足的科學(xué)依據(jù)， 臨床實踐等條件，醫(yī)療 機(jī)構(gòu)貿(mào)然使用，使患者的生命健康權(quán)遭受了巨大的侵害， 應(yīng)該承擔(dān)侵 權(quán)責(zé)任。三 患者享有的知情權(quán)應(yīng)得以實現(xiàn)。在使用說明書之外的用法時， 醫(yī)生應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險。如果說明書 之外的用法目前正在廣泛使用，知情同意書顯得沒有必要，而如果說 明書之外的用法尚未被廣泛接受，醫(yī)生應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種不 可預(yù)測的危險，此時應(yīng)該讓病人簽署知情同意書 5。4出現(xiàn)藥物損害時醫(yī)生的責(zé)任4.1說明書范圍內(nèi)用藥醫(yī)生的責(zé)任在一上述調(diào)研中，228臨床醫(yī)生對適應(yīng)癥之內(nèi)用藥出現(xiàn)藥害事件

14、進(jìn)行判別，其中46%認(rèn)為自己沒有責(zé)任，54%認(rèn)為可能要承擔(dān)責(zé)任， 如圖2所示。按照說明書用藥出現(xiàn)藥害時間醫(yī)生也不是完全的免責(zé)， 因為不同人種、人群、年齡、體質(zhì)狀況、并發(fā)疾病等，都需要醫(yī)師制 定特定的用藥方案，醫(yī)生要考慮疾病的復(fù)雜性以及代謝， 藥物相互作 用等方面，一旦出現(xiàn)問題，可能依然要承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。4.2超說明書用藥醫(yī)生的責(zé)任合理的超適應(yīng)癥用藥，與之前所述范圍內(nèi)使用同樣，醫(yī)生不是完 全免責(zé)的。而對于沒有為了患者利益的用藥，沒有相關(guān)依據(jù)，文獻(xiàn)研 究報道以及患者并不知曉的不合理用藥，比如說試驗性用藥，出現(xiàn)藥害事件醫(yī)生要承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。在瑞士，保險公司拒絕對說明書外用法 支付賠償，醫(yī)師要對藥品說明

15、書外的用法所帶來的危險因素付全責(zé)， 并接受相應(yīng)的訴訟6。上海阿瓦斯汀事件中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生應(yīng)該 完全承擔(dān)的侵權(quán)責(zé)任。4.3發(fā)生藥品損害時醫(yī)療機(jī)構(gòu)的免責(zé)事由由侵權(quán)責(zé)任法第六十條患者有損害，因下列情形之一的，醫(yī) 療機(jī)構(gòu)不承擔(dān)賠償責(zé)任：（一）患者或者其近親屬不配合醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行符合診療規(guī)范的診 療；（二）醫(yī)務(wù)人員在搶救生命垂危的患者等緊急情況下已經(jīng)盡到合 理診療義務(wù)；（三）限于當(dāng)時的醫(yī)療水平難以診療。前款第一項情形中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員也有過錯的， 應(yīng)當(dāng)承 擔(dān)相應(yīng)的賠償責(zé)任。可以看出，臨床上出現(xiàn)藥物損害時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也 并不是完全過錯方，也存在著免責(zé)事由，第一，在不存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)及 其醫(yī)務(wù)人員無過錯時，患者或者其近親屬原因，沒有按照藥品說明書 或者醫(yī)囑使用，擅自改變用法用量而出現(xiàn)損害；第二在緊急情況下已 經(jīng)進(jìn)到合理診療義務(wù)的，如非典時，感染患者使用的大劑量抗生素就 是超說明書使用，但為挽救患者的生命權(quán)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的做法不能被認(rèn) 定為侵權(quán)；第三限于當(dāng)時醫(yī)療水平難以診療， 比如上世紀(jì)六十年代的 反應(yīng)停事件。5小結(jié)藥品說明書中內(nèi)容的法定性是相對的，國家應(yīng)該通過立法和司 法，明確藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書的法律責(zé)任， 對于說明書標(biāo)注的 適應(yīng)癥的新增和篩減等存在