顱內(nèi)出血治療腦水腫藥物

1、.腦血管病腦水腫藥物治療 .LOREM IPSUM DOLOR腦水腫是腦血管病患者病惡化和死亡的重要原因，抗腦水腫治療成為綜合治療中非常重要的環(huán)節(jié)，藥物干預(yù)仍是腦水腫治療的主要手段。 .腦水腫的藥物治療 Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipisicing elit.滲透脫水療法 甘露醇 .LOREM IPSUM DOLOR20%的甘露醇是六碳多元醇，其分子量為163是尿素的三倍，PH值為5-7。為高滲透壓性脫水劑，無毒性，作用穩(wěn)定。甘露醇靜脈注入機(jī)體后，血漿滲透壓迅速提高主要分布在細(xì)胞外液，僅有一小部分（約為總量的3%）在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為糖元，絕

2、大部分（97%）經(jīng)腎小球迅速濾過，造成高滲透壓，阻礙腎小管對(duì)水的再吸收；同時(shí)它能擴(kuò)張腎小動(dòng)脈，增加腎血流量，從而產(chǎn)生利尿作用。所以甘露醇對(duì)機(jī)體的血糖干擾不大對(duì)患有糖尿病的患者仍可應(yīng)用。 . 由于血漿滲透壓迅速提高形成了血-腦脊液間的滲透壓差，水分從腦組織及腦脊液中移向血循環(huán)，由腎臟排出。使細(xì)胞內(nèi)外液量減少，從而達(dá)到減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓目的。甘露醇也可能具有減少腦脊液分泌和增加其再吸收，最終使腦脊液容量減少而降低顱內(nèi)壓。此外，甘露醇還是一種較強(qiáng)的自由基清除劑，能較快清除自由基連鎖反應(yīng)中毒性強(qiáng)、作用廣泛的中介基團(tuán)羥自由基，防止半暗區(qū)組織不可逆性損傷而減輕神經(jīng)功能損害，降低血液粘稠度，改善循環(huán)，故

3、近年已將甘露醇作為神經(jīng)保護(hù)劑用于臨床 .LOREM IPSUM DOLOR甘露醇的降顱壓作用，不僅是單純的利尿，而且主要在于造成血液滲透壓增高，使腦組織的水分吸入血液，從而減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓。一般在靜脈注射后20分鐘內(nèi)起作用，2-3小時(shí)降壓作用達(dá)到高峰，可維持4-6小時(shí)。常用劑量為0.25-0.5克/kg.次.LOREM IPSUM DOLOR但多年的臨床實(shí)踐證明，甘露醇除了能引起低鉀，誘發(fā)或加重心衰，血尿、腎功不全、腎功衰竭及過敏反應(yīng)外還具有下列并發(fā)癥： .LOREM IPSUM DOLOR使腦水腫加重：甘露醇脫水降顱壓有賴于BBB的完整性，甘露醇只能移除正常腦組織內(nèi)的水分，而對(duì)病損的腦

4、組織不僅沒有脫水作用，而且由于血腦屏障破壞，甘露醇可通過破裂的血管進(jìn)入病灶區(qū)腦組織內(nèi)，造成病灶內(nèi)腦水腫形成速度加快，程度加重。對(duì)于腦缺血患者，由于缺血區(qū)血管的通透性增強(qiáng)，甘露醇分子易由血管內(nèi)進(jìn)入缺血區(qū)細(xì)胞間隙，同時(shí)由于甘露醇不能夠被代謝，過多的積聚導(dǎo)致逆向滲透，從而使缺血區(qū)水腫加重。臨床動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)5次以前有降低腦壓，減輕腦水腫作用。5-7次后水腫反而加重。.顱內(nèi)壓反跳明顯：當(dāng)血液內(nèi)的甘露醇經(jīng)腎臟迅速排出后血液滲透壓明顯降低從而使水分從血液內(nèi)向腦組織內(nèi)移動(dòng)顱內(nèi)壓重新升高。顱內(nèi)再出血加重：以往的觀點(diǎn)認(rèn)為腦內(nèi)出血是一個(gè)短暫的過程大約為30-40分鐘，隨著血凝塊的出現(xiàn)而停止；但隨著影象學(xué)的不斷發(fā)展

5、和CT、MRI應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，大約有38%的腦出血患者的血腫在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)，尤其是在6小時(shí)內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)大其擴(kuò)大范圍是約為33%。除了與機(jī)體本身的因素外，主要與不恰當(dāng)?shù)氖褂酶事洞加嘘P(guān)。甘露醇造成再出血的主要原因?yàn)楦事洞际寡[外的腦組織脫水后，可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速加大，腦組織支撐力下降，從而使早期血腫擴(kuò)大；另一方面由于甘露醇將腦組織液迅速吸收入血液內(nèi)發(fā)生短時(shí)的高血容量，使血壓進(jìn)一步升高，加重活動(dòng)性腦出血。.甘露醇的應(yīng)用原則：(1)根據(jù)病人的臨床癥狀和實(shí)際需要，決定脫水劑的用量和用法。并密切觀察顱內(nèi)壓的動(dòng)態(tài)變化，調(diào)整治療方案，做到有效控制，合理用藥。 (2)有意識(shí)障礙者，提示病灶范圍較

6、大，中線結(jié)構(gòu)已受影響，可給予20%甘露醇125毫升，靜脈滴注，q4-6h，并觀察病情和意識(shí)障礙的動(dòng)態(tài)改變，注意用藥后癥狀是否緩解，以便調(diào)整用量和用藥間隔時(shí)間。 (3)若病人昏迷程度加深，腱反射和肌張力逐漸降低，出現(xiàn)對(duì)側(cè)錐體束征或去大腦強(qiáng)直樣反應(yīng)時(shí)，為病灶擴(kuò)大或中線結(jié)構(gòu)移位加重的征象。除應(yīng)給予20%甘露醇250毫升靜脈滴注，進(jìn)行積極的脫水治療外，并應(yīng)加用速尿40mg,并可短期內(nèi)加用地塞米松1020毫克靜脈滴注，每日12次，以上兩藥可同時(shí)或交替應(yīng)用。.LOREM IPSUM DOLOR(4)臨床癥狀較輕，病人神志清楚，無劇烈頭痛、嘔吐，眼底檢查未見視乳頭水腫者，尤其是腔隙性腦梗死或小灶腦梗死可暫不

7、用脫水劑。(5)脫水劑一般應(yīng)用57天。但若合并肺部感染或頻繁癲癇發(fā)作，常因感染、中毒、缺氧等因素，而使腦水腫加重，脫水劑的應(yīng)用時(shí)間可適當(dāng)延長。 應(yīng)用脫水劑的過程中，既要注意是否已達(dá)到了脫水的目的，又要預(yù)防過度脫水所造成的不良反應(yīng)，如血容量不足，低血壓，電解質(zhì)紊亂及腎功能損害等.1：用藥時(shí)機(jī)不推薦甘露醇用作預(yù)防腦水腫。.對(duì)甘露醇的使用時(shí)機(jī)還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn),還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。隨著CT和MRI的廣泛應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)血腫明顯擴(kuò)大的患者比例較高。血腫的擴(kuò)大至少與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位以及血腫形態(tài)等因素有關(guān)。而一旦懷疑有活動(dòng)性出血,甘露醇的使用應(yīng)十分謹(jǐn)慎。因?yàn)楦事洞际寡[以外的組織脫水后,

8、可使血腫-腦組織間的壓力梯度迅速增大,從而促使血腫擴(kuò)張或加重活動(dòng)性出血,導(dǎo)致臨床癥狀惡化。有人建議腦出血患者首次CT檢查后應(yīng)采取積極的措施,維持患者的生命體征,嚴(yán)密觀察病情變化,2448小時(shí)后復(fù)查CT。若病情及血腫大小均穩(wěn)定,則可使用甘露醇等滲透性藥物,以幫助減輕腦組織水腫。目前,對(duì)甘露醇的使用時(shí)機(jī)還沒有統(tǒng)一的觀點(diǎn),還有待于大規(guī)模的前瞻性研究。我們認(rèn)為對(duì)腦出血患者甘露醇的應(yīng)用時(shí)機(jī),應(yīng)考慮患者病情及血腫的大小及部位等,注意個(gè)體化。 .LOREM IPSUM DOLOR對(duì)于腦出血：這個(gè)時(shí)間窗應(yīng)是指從血管破裂出血開始到形成凝血栓子不再出血為止。在這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用甘露醇是危險(xiǎn)的。因?yàn)楦邼B的甘露醇會(huì)逸漏至

9、血腫內(nèi)，血腫內(nèi)滲透壓隨之增高，加劇血腫擴(kuò)大，對(duì)腦細(xì)胞損害加重，并有可能釀成惡果。一般6h后使用，但不能一概而論，要根據(jù)具體情況。只要有活動(dòng)性顱內(nèi)出血，甘露醇應(yīng)用就是禁忌。.滴速問題滴速越快，血漿滲透壓就越高，脫水作用就越強(qiáng)，療效會(huì)越好。然而要注意患者的基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全的患者，滴速過快可能導(dǎo)致致命疾病的發(fā)生。短暫的血容量升高可能引起急性心功能不全;過多的利尿可導(dǎo)致有效血容量不足，可引起血粘稠度增高，會(huì)引起急性心肌梗死、腦梗塞。過快的滴速可能對(duì)腎功能有損傷作用。一般要求在20min內(nèi)滴完。要根據(jù)每個(gè)患者的不同情況而定。.用量問題 甘露醇作為降顱壓藥應(yīng)用于臨床由來已久,但對(duì)

10、其用藥劑量尚有爭論,目前有以下幾種觀點(diǎn):1使用甘露醇主張大劑量1.0g/kg。Wise等曾認(rèn)為大劑量1.0g/kg為有效劑量,有效時(shí)間為46小時(shí)。犬實(shí)驗(yàn),通過監(jiān)測顱內(nèi)壓發(fā)現(xiàn)甘露醇降顱內(nèi)壓最佳劑量亦為1.0g/kg,但有效時(shí)間90120分鐘。他們認(rèn)為對(duì)重癥顱內(nèi)壓升高的患者,如需要迅速有效地降低顱內(nèi)壓時(shí),甘露醇劑量以1.0g/kg為宜,用藥時(shí)間應(yīng)在120分鐘內(nèi)重復(fù)給藥。但也有人認(rèn)為,甘露醇的劑量最大只能達(dá)每6小時(shí)1g/kg,沒有必要再加大劑量或縮短用藥間隔,超過此劑量不能增加脫水作用,而只能增加副作用。.2有人主張使用小劑量甘露醇(0.20.5g/kg)。認(rèn)為小劑量甘露醇降低顱內(nèi)壓作用與大劑量相似

11、,且可避免嚴(yán)重脫水、滲透失衡以及在大劑量時(shí)發(fā)生甘露醇外滲。臨床觀察均發(fā)現(xiàn)采用0.5g/kg的小劑量甘露醇治療急性腦血管病,療效與大劑量相仿,且無毒副作用發(fā)生。采用首劑甘露醇0.75g/kg,以后每2小時(shí)給0.25g/kg或直到血漿滲透壓超過310mOsm/L,這種有規(guī)律和頻繁使用甘露醇,顱內(nèi)壓變化較平穩(wěn)。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,急性腦血管疾病患者往往合并心腎功能的損害,大劑量甘露醇使腎血管收縮增加心腎負(fù)擔(dān)。小劑量甘露醇擴(kuò)容,利尿,擴(kuò)張腎血管,對(duì)腎臟有保護(hù)作用,且小劑量甘露醇降顱壓作用與大劑量相似,因此小劑量甘露醇治療急性腦血管疾病是安全有效的.用量小脫水降顱壓作用就小，用量大、滴速快其副作用就相應(yīng)增

12、高。應(yīng)根據(jù)患者的具體情況認(rèn)真對(duì)待。小灶出血，可用20%的甘露醇125150ml較快速靜滴，每日2次或q8h。比較大的出血灶或嚴(yán)重的缺血性腦水腫可用到125-250ml q4-8h。并要考慮其基礎(chǔ)疾病。有心功能不全、冠心病、腎功能不全傾向的要慎用。并根據(jù)不同情況適當(dāng)加用速尿或/和白蛋白。如果患者有明顯的心，腎疾病應(yīng)優(yōu)選速尿。一部分動(dòng)物試驗(yàn)證明125ml與250ml其脫水作用無明顯差異，但也有試驗(yàn)表明劑量大者脫水作用有一定程度的增加，有量效關(guān)系。最佳能夠使病人血漿滲透壓300-320mOsm/L之間.使用多長時(shí)間 一般73天，個(gè)別嚴(yán)重者143天.甘露醇的反跳機(jī)理及防范措施甘露醇的半衰期為(1.23

13、0.22)h,分布容積(Vd)為426.79ml,藥物動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)在體內(nèi)消除快,分布不很廣泛。研究表明,腦脊液中甘露醇的排出比血清中甘露醇的排出慢,甘露醇可以透過血腦屏障,并在腦脊液中滯留,當(dāng)血中甘露醇濃度降低時(shí),腦脊液中甘露醇仍保持較高濃度,形成新的滲透梯度,從而引起腦壓反跳。反跳時(shí)間多在給藥后1小時(shí)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),高劑量組(760mg/kg)用藥11.5小時(shí)后出現(xiàn)不同程度的反跳現(xiàn)象,測腦脊液中甘露醇濃度(0.910.64)mmol/L;而低劑量組(400mg/kg)無反跳現(xiàn)象,腦脊液中甘露醇濃度較低為(0.650.53)mmol/L,且腦壓下降百分率優(yōu)于高劑量組。顱內(nèi)高壓患者靜注甘露

14、醇降腦壓時(shí),劑量以400mg/kg,輸入速率不要超過50mg/(kg/min)為宜,這樣既可達(dá)到最佳降壓效果,又可防止腦壓反跳。 .甘油 在通過血腦屏障和能量代謝上具有其他滲透劑沒有的優(yōu)勢,降低了“反跳性”腦水腫的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上常用靜脈滴注10%甘油鹽水或10%甘油果糖,劑量為0.81.0 g/(kgd),滴速一般控制在2 mL/min(甘油鹽水)或4 mL/min(甘油果糖),滴速過快或濃度過高可致溶血、血紅蛋白尿,甚至急性腎功能衰竭。 .高滲鹽水 產(chǎn)生滲透性梯度,使腦組織中的水移入至血中。與甘露醇相比,高滲鹽水可能在幾個(gè)方面更適合降低腦水腫:(1)氯化鈉可以完全被完整的血腦屏障清除,當(dāng)血腦屏

15、障完整時(shí),鈉幾乎不能通過(系數(shù)接近1); (2)高滲鹽水可以擴(kuò)張血管容量,提高平均動(dòng)脈壓,改善腦灌注壓; (3)高滲鹽水還有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、神經(jīng)興奮和改善血氧等非滲透性作用9。關(guān)于腦外傷的小規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí),高滲鹽水降低顱內(nèi)壓作用比甘露醇更有效。2%或3%鹽水靜脈輸注每小時(shí)12 mL/kg。234%鹽水靜脈注射用于腦疝和頑固性顱壓增高。高滲鹽水的峰作用出現(xiàn)在用藥后15 min。治療腦水腫時(shí),血鈉目標(biāo)值在145 155 mmol/L,如果臨床需要,血鈉可定在150160mmol/L。.LOREM IPSUM DOLOR高滲鹽水對(duì)患者可能存在潛在危險(xiǎn),包括神經(jīng)和周身兩部分。神經(jīng)并發(fā)癥主要是由血清

16、鈉和滲透壓迅速變化產(chǎn)生的昏迷、抽搐、橋腦中央髓鞘溶解、硬膜下血腫、以及“反跳性”腦水腫等。周身并發(fā)癥有高鈉血癥、高滲性脫水、充血性心力衰竭、低鉀血癥、高氯性酸中毒、凝血異常、靜脈炎、腎功能衰竭。因此,氯化鈉液體加入乙酸鈉,采用深靜脈輸注以及監(jiān)測血鈉、血鉀、血氯、血滲透壓和腎功能均必要。高滲鹽水易產(chǎn)生高鈉血癥,而甘露醇引起低鈉血癥,兩者交替使用可能更為合適。.呋塞米 抑制髓袢升支Na+-K+-Cl-的交換,增加鈉和游離水的排出;還可減少腦脊液(CSF)生成、提高血漿滲透壓,對(duì)腦積水和腦水腫的治療有益。呋塞米常作為腦水腫治療的輔助或聯(lián)合用藥,很少單獨(dú)使用。呋塞米的利尿作用迅速強(qiáng)烈、起效快,初始劑量

17、為1020 mg,靜脈推注,作用持續(xù)時(shí)間為2 h。腎功能不全時(shí)需要較大劑量。長期或大劑量應(yīng)用時(shí),易出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂,高尿酸血癥、高血糖癥等。甘露醇和呋塞米聯(lián)合用藥可減少用量,減少腎功能損害和電解質(zhì)紊亂。.白蛋白 白蛋白是構(gòu)成血漿膠體滲透壓的主要成分。白蛋白注射液能提高血漿膠體滲透壓,使紅細(xì)胞壓積明顯降低,產(chǎn)生血液稀釋,從而有可能減輕腦水腫。理論上,輸入10 g白蛋白只能提高310-5mmol/L的滲透壓,產(chǎn)生脫水的作用不大,而大劑量或較長時(shí)間應(yīng)用還可能滲透到血腦屏障遭到破壞的組織間隙反而加重腦水腫。因此,在ICH治療中并不常規(guī)推薦使用白蛋白。.抗?jié)B出治療糖皮質(zhì)激素 .糖皮質(zhì)激素 其抗腦水腫作用與

18、調(diào)節(jié)血腦屏障、減少CSF生成和增加CSF重吸收有關(guān)。糖皮質(zhì)激素一直用于治療腦腫瘤、部分顱內(nèi)感染和脊髓損傷引起的血管源性水腫。地塞米松是應(yīng)用最廣泛的一種糖皮質(zhì)激素,其半衰期相對(duì)長、鹽皮質(zhì)作用小?；仡櫺苑治?個(gè)小規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),包括206例患者,沒有證據(jù)顯示地塞米松降低ICH患者死亡危險(xiǎn),而不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)照組增加48%,包括感染、糖尿病惡化和胃腸道出血。目前,沒有證據(jù)支持在ICH治療中常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素 .-七葉皂甙鈉 通過刺激腎上腺皮質(zhì)發(fā)揮抗?jié)B出、消腫脹及抗組胺和緩激肽等炎性介質(zhì)的作用,并能恢復(fù)毛細(xì)血管的正常通透性、增加靜脈張力、改善微循環(huán)以及促進(jìn)腦功能恢復(fù),其作用是氫化可的松的78倍,而且沒有激素副反應(yīng)。國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)-七葉皂甙鈉與甘露醇聯(lián)合應(yīng)用,對(duì)ICH后腦水腫有明顯治療作用還能減少甘露醇的用量。不足之處是易出現(xiàn)靜脈炎,局部疼痛。.抑肽酶 有抑制激肽釋放酶、減少緩激肽生成的作用,而激肽釋放-激肽原-激肽系統(tǒng)在ICH血管源性水腫的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。國內(nèi)有研究將其用于ICH后腦水腫的治療,取得較好效果。 .血紅蛋白及其相關(guān)產(chǎn)物抑制劑 鐵是血紅蛋白的主要降解產(chǎn)物, ICH后鐵離子不斷在腦內(nèi)聚積導(dǎo)致鐵超載,引起細(xì)胞毒性腦水腫、神經(jīng)元變性和壞死。去鐵敏(deferox-aminemesylate)是一種鐵離子螯合劑,通過絡(luò)合作用減少局部鐵離子濃度,限