通脈顆粒工藝方案

1、通脈顆粒工藝方案通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案xxxx 藥業(yè)有限公司2016 年驗(yàn)證方案審批表項(xiàng)目名稱通脈顆粒工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證類別驗(yàn)證類型完成日期方案起草部門方案起草人起草日期驗(yàn)證參加人員驗(yàn)證組長(zhǎng)驗(yàn)證范圍 和程度驗(yàn)證范圍：通脈顆粒工藝規(guī)程。程 度：確認(rèn)通脈顆粒工藝規(guī)程的重現(xiàn)性，證明按照通 脈顆粒提取、制劑工藝規(guī)程進(jìn)行操作，能夠生產(chǎn)出符合注冊(cè)標(biāo) 準(zhǔn)和預(yù)定用途的產(chǎn)品。會(huì)簽人員對(duì)驗(yàn)證 方案的審查意見(jiàn)生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人 （簽字）日期質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人 （簽字）日期驗(yàn)證委員會(huì)主任 （簽字）日期目錄一、概 述二、驗(yàn)證目的三、驗(yàn)證小組成員職責(zé)四、工藝文件五、驗(yàn)證方法六、工藝驗(yàn)證七、產(chǎn)品的檢驗(yàn)八、偏差調(diào)查：九、再驗(yàn)證； 十、結(jié)

2、果評(píng)價(jià)與結(jié)論 十一、驗(yàn)證委員會(huì)意見(jiàn) 十二、驗(yàn)證方案培訓(xùn) 附件 1、批生產(chǎn)記錄 附件 2、批檢驗(yàn)記錄一、概述隨著國(guó)家對(duì)通脈顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提升，為確保通脈顆粒能夠符合現(xiàn) 行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，按照驗(yàn)證管理文件規(guī)定對(duì)通脈顆粒生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行再驗(yàn) 證。通過(guò)工藝驗(yàn)證證明通脈顆粒生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、具有重現(xiàn)性。按照該產(chǎn)品 生產(chǎn)工藝規(guī)程能夠穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品。 本工藝驗(yàn)證是在廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、檢驗(yàn)方法、關(guān)鍵生 產(chǎn)設(shè)備及輔助設(shè)施驗(yàn)證合格且在有效期的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。二、驗(yàn)證目的按通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程、有關(guān)GMP管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 及驗(yàn)證文件要求，連續(xù)進(jìn)行三批生產(chǎn)，證實(shí)設(shè)計(jì)的工藝過(guò)程

3、的實(shí)用性，設(shè) 計(jì)的生產(chǎn)工藝和設(shè)計(jì)產(chǎn)品質(zhì)量能夠符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。確認(rèn)本生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、 操作規(guī)程合理、設(shè)備與生產(chǎn)能力相匹配、質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)合理，具有可靠性和 重現(xiàn)性，保證生產(chǎn)處于受控狀態(tài)，確保能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。三、驗(yàn)證小組成員職責(zé)3.1驗(yàn)證小組成員：成員姓名所在部門、職務(wù)組長(zhǎng)生產(chǎn)部長(zhǎng)副組長(zhǎng)質(zhì)量部長(zhǎng)組員-r -h- 口 丄乙員組員QC組員QA組員設(shè)備部長(zhǎng)組員主任組員操作工組員物供部長(zhǎng)負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的審批負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批，負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。3.2生產(chǎn)部負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草、設(shè)計(jì)及實(shí)施.負(fù)責(zé)提供相關(guān)的SOP。3.3設(shè)備部：負(fù)責(zé)提供本

4、設(shè)備的詳細(xì)資料。負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所用儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具的校正。3.4質(zhì)量部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案相關(guān)的檢驗(yàn)及結(jié)果分析。負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的選擇和評(píng)價(jià)。3.5車間負(fù)責(zé)實(shí)施驗(yàn)證方案。負(fù)責(zé)將本部門相關(guān)的驗(yàn)證數(shù)據(jù)收集到方案中，并上報(bào)。四、工藝文件4.1產(chǎn)品概述藥品名稱：通用名：通脈顆粒漢語(yǔ)拼音：Ton gmai Keli劑型：顆粒劑性狀：為棕黃色的顆粒；氣微，味甜，微苦。功能主治：活血通脈。用于缺血性心腦血管疾病，動(dòng)脈硬化, 腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛。規(guī)格：每袋裝10g用法用量：口服。一次10g，一日2 3次。包裝：復(fù)合膜袋。貯藏：遮光，密閉保存。有效期：24個(gè)月。批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 ZXXXXX

5、XXX4.2處方和依據(jù)處方組成及用量：批量：7萬(wàn)袋品名編碼基準(zhǔn)處方（g）處方（kg ）丹參Y-001350350葛根Y-004350350川芎Y-003350350合計(jì)/10501050本處方投料均為飲片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后方可投料。422制劑處方：7萬(wàn)袋/批名稱編碼處方(kg )通脈清膏XXX280-310kg蔗糖XXXX652-514kg制成/7萬(wàn)袋422處方依據(jù)：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn) (WS3-B-0824-91-2015)4.3制劑工藝流程圖工藝流程簡(jiǎn)述以上三味，加水煎煮二次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.08 (55 °C

6、),趁熱濾過(guò)，濾液濃縮至 相對(duì)密度為1.381.40 (55 C)的清膏，加入蔗糖粉適量，制成顆粒， 低溫干燥制成，即得。通脈顆粒工藝流程圖見(jiàn)工藝規(guī)程 XXXXXXXX4.4工藝規(guī)程見(jiàn)通脈顆粒工藝規(guī)程 XXXXXXXX生產(chǎn)工藝過(guò)程介紹：提取部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求確認(rèn)丹參、川芎、葛根三味藥材加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間符合工 藝要求。確認(rèn)煎煮液濃縮符合工藝要求。固體制劑工藝部分確認(rèn)所有關(guān)鍵設(shè)備符合工藝要求。確認(rèn)槽型混合機(jī)所混合物料色澤均勻，所制軟材適中。確認(rèn)搖擺顆粒機(jī)所制顆粒色澤一致，粒度均勻。確認(rèn)干燥所需溫度符合工藝要求，干燥時(shí)間符合規(guī)定。確認(rèn)振蕩篩選粒粒度符合工藝要求確認(rèn)顆粒包裝機(jī)裝

7、量，密封性符合工藝要求。確認(rèn)外包裝工序符合要求。5、驗(yàn)證要求：（提取工藝部分，固體制劑工藝部分）5.1.取樣：本驗(yàn)證樣品的取樣在工序操作過(guò)程中進(jìn)行。5.2 .每個(gè)部位的樣品必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。5.3 .主要參數(shù)：531所有原輔料必須通過(guò)各原輔料測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的所有項(xiàng)目。532裝量差異：每15分鐘取10袋，按裝量差異檢查法，裝量差異 限度在士 4%。該產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證必須連續(xù)生產(chǎn)三批。五、驗(yàn)證方法以通脈顆粒生產(chǎn)工藝規(guī)程 XXXXXXXX為藍(lán)本，以符合GMP車間為生產(chǎn)基本條件，嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān) GMP管 理文件，按照各崗位SOP進(jìn)行操作，在正常生產(chǎn)狀態(tài)下連續(xù)生產(chǎn)三批通 脈顆粒，提取批號(hào)為、;制劑批號(hào)：

8、、。按照相關(guān)的GMP管理文件取樣檢驗(yàn)。通過(guò)各工序的運(yùn)行驗(yàn)證產(chǎn)品的工藝是否合理、產(chǎn)品質(zhì)量是否可達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 要求。六、工藝驗(yàn)證6.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備：生產(chǎn)前檢查：生產(chǎn)車間全面清場(chǎng)合格，有 清場(chǎng)合格證并在 有效期內(nèi)；環(huán)境監(jiān)測(cè)符合 D級(jí)潔凈度要求，生產(chǎn)前必須開(kāi)啟空調(diào)凈化系 統(tǒng)；生產(chǎn)人員經(jīng)崗位培訓(xùn)，考試合格后上崗。所有物料檢驗(yàn)合格，領(lǐng)用量準(zhǔn)確，并有領(lǐng)料人、復(fù)核人簽字。所有標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、崗位操作規(guī)程應(yīng)批準(zhǔn)。6.2提取部分：所有飲片應(yīng)符合公司內(nèi)控飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提取、濃縮：6.2.2.1 操作過(guò)程：（一）將丹參、川芎、葛根投入到多功能提取罐。加水煎煮兩次，第一次加入藥材10倍量的飲用水，煎煮1.5小時(shí)，第二

9、次加入藥材8倍 量的飲用水，煎煮1小時(shí)。合并煎煮液，用120目篩網(wǎng)過(guò)濾，濾液存于 儲(chǔ)液罐。（二）1.先用雙效濃縮器進(jìn)行濃縮。工藝技術(shù)參數(shù)；濃縮溫度：I效 溫度7080 °c；n效溫度 6070 C;真空度：I效真空度-0.04 -0.05MPa ;"效真空度-0.06 -0.08MPa。2.濃縮合并液濃縮至相對(duì)密度1.08左右（70 C）時(shí)停止加熱，趁熱 用120目篩過(guò)濾，濾液打入真空濃縮器進(jìn)行再濃縮。主要工藝參數(shù)。溫 度6070 C；真空度-0.05-0.06 MPa;濃縮至相對(duì)密度 1.381.40 （55 C熱測(cè)）時(shí)，打入收膏間。取樣時(shí)間：濃縮結(jié)束后。取樣量：取xxm

10、l取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項(xiàng)目；相對(duì)密度用密度計(jì)測(cè)定，外觀用目測(cè)檢查。檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.222驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中提取、濃縮工 序進(jìn)行考察，總結(jié)如下：（表一）煎煮項(xiàng)目一'批號(hào)工藝要求加水量10倍、8倍蒸汽壓力0.2 ±0.02Mpa煎煮溫度98 C -100 C煎煮時(shí)間1.5h、1h（表二）雙效濃縮項(xiàng)目 J批-號(hào).一工藝要求蒸汽壓力0.2 ±0.05MPa真空度I效-0.04-0.05MPaU效-0.06 -0.08MPa濃縮 溫度I效70 C 80 CU效60 C 70 C浸膏相對(duì)密度1.08 1.10（表三）真空減壓濃縮"項(xiàng)目

11、批一號(hào)工藝要求蒸汽壓力0.20 ±0.05MPa真空度-0.055 ±0.005MPa濃縮溫度60 ±5 C浸膏相對(duì)密度1.38 1.40 (55 C)出膏量280kg-310kg出膏率約28%鑒別川芎應(yīng)檢出川芎葛根應(yīng)檢出葛根丹參應(yīng)檢出丹參含量丹酚酸B不低于0.75%葛根素不低于1.25%驗(yàn)證結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：QA :日期：6.3固體制劑部分：631制粒：631.1操作過(guò)程：取通脈清膏、蔗糖粉各1份投入槽型混合機(jī)，開(kāi) 啟混合機(jī)，轉(zhuǎn)速為20rpm，攪拌均勻，制成適宜軟材，用 YK160搖擺 式顆粒機(jī)14目尼龍網(wǎng)制粒，將制好的顆粒接入盤中，厚度為2 3cm ,放入

12、推車，50 C 60 C熱風(fēng)循環(huán)烘箱干燥約4小時(shí)，每2小時(shí)翻盤一次， 干燥至顆粒水分小于4%。取樣位置：在熱風(fēng)循環(huán)烘箱上中下不同位置取樣，共取3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。取樣時(shí)間：制粒干燥結(jié)束后。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)各取xxg取樣用具：不銹鋼取樣器。檢查項(xiàng)目：1、目測(cè)檢查2、水分檢查檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中制粒工序進(jìn)行考察，總結(jié)如下:項(xiàng)目、批工藝要求號(hào)制粒14目篩干燥溫度5060 C顆粒性狀大小均勻、色澤一致顆粒三4%上中下上中下上中下水分驗(yàn)證結(jié)論:檢查人：檢驗(yàn)人：復(fù)核人：QA :日期:632選粒6.321操作過(guò)程：用ZSF-2振蕩篩（10目60目）選粒，使選粒后的 粒度小于

13、10%。取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣時(shí)間：在選粒的開(kāi)始（B）、中間（M）、結(jié)束（E）各取樣一次，共 取3個(gè)點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。取樣量：每個(gè)點(diǎn)各取xxg檢查項(xiàng)目：粒度 溶化性 檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.322驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中選粒工序進(jìn)行驗(yàn)證，總結(jié)如下：批號(hào)項(xiàng)目工藝要求BMEBMEB ME粒度不能通過(guò) 一號(hào)篩與 能通過(guò)四溶化性:號(hào)篩的總驗(yàn)證結(jié)論:定檢杳人：復(fù)核人：QA :日期：總混：操作過(guò)程：按EYH-3000A 型二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)操作及維護(hù)保養(yǎng) 程序xxxxxxxx 將合格顆?；旌?0分鐘，轉(zhuǎn)速為6.8rpm,裝潔凈袋' 二維混合機(jī)取樣位置圖：EYH-300維二維運(yùn)合混合機(jī)取樣時(shí)

14、間：總混完畢 取樣用具：不銹鋼取樣器。取樣位置 :在設(shè)備內(nèi)前、中、后部分別取樣，各取三個(gè)點(diǎn)，編號(hào)分別 為 1 ，2 ，3 ，4，5 ，6，7 ，8 ，9 ，分別檢測(cè)丹酚酸 B 和葛根素含量并進(jìn) 行葛根、丹皮、川芎鑒別。取樣量：每個(gè)取樣點(diǎn)取 xxg 檢查項(xiàng)目：性狀、含量測(cè)定：檢驗(yàn)結(jié)果 見(jiàn)附件6.3.3.2 驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中總混工序進(jìn)行驗(yàn)證， 總結(jié)如下：通脈顆?？偦旃ば驍?shù)據(jù)檢測(cè)表冊(cè)、目工藝要求批號(hào)混合時(shí)間/轉(zhuǎn)速性3色0均m,i n/6色至棕褐褐色-aL£x的顆粒；氣微，味甜，微苦。狀物料99.5-99.9%平薄層ILV 口H應(yīng)檢出丹參、葛根、川芎鑒別取樣點(diǎn)OAU

15、C 一 -76 C "Cl OA U C -7 d C含葛含量A 1 23456 7 8912 3 4 5 6 7 o 91 23456 7 89量根 測(cè)1 _素RSD<定1含量1>酚 酸BRSD<口酸B 工乙工藝參數(shù)：1.混合時(shí)間：30分鐘2.轉(zhuǎn)數(shù)：6.8rpm參數(shù)和可接受標(biāo)準(zhǔn)：1.性狀：目視應(yīng)應(yīng)色澤均勻，為淺棕黃色至棕褐色的顆粒；氣微，可接味甜，微苦。2.物料平衡：99.5-99.9%受標(biāo)準(zhǔn)3.薄層鑒別：應(yīng)檢出葛根、丹參和川芎。4.含量：驗(yàn)證結(jié)論葛根素:>0.5%，丹酚酸B : >0.3%RSD <3.0%檢查人：復(fù)核人：QA :日期:634顆

16、粒分裝：6.341操作過(guò)程：依據(jù)控制參數(shù)設(shè)定橫封、縱封溫度，預(yù)熱。達(dá)到設(shè)定參數(shù)后，開(kāi)機(jī)，調(diào)整轉(zhuǎn)速為 60-100袋/min，根據(jù)熱封情 況，調(diào)整各工藝參數(shù)，使批號(hào)清晰，熱封平整，密封，裝量準(zhǔn)確，置周轉(zhuǎn) 筐，裝量差異在士 4%，每15分鐘稱量一次裝量。取樣時(shí)間：隨機(jī)取樣取樣量：xx袋檢查項(xiàng)目：外觀、密封性檢查檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件6.342驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中顆粒分裝工序進(jìn)行 考察，總結(jié)如下：項(xiàng)目一、批號(hào)工藝要求夕卜觀應(yīng)裁切整齊、美觀三期打印應(yīng)正確清晰密封性應(yīng)密封嚴(yán)密裝量差異±4%物料平衡99.0 99.9%驗(yàn)證結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：QA :日期：外包裝：按批包裝指令領(lǐng)取

17、外包裝材料，包裝結(jié)束統(tǒng)計(jì)用量，實(shí)用量、 剩余量、殘損量之和是與領(lǐng)用量相同，物料平衡 100%，包材消耗在定額 范圍內(nèi)。檢查項(xiàng)目：全檢檢驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)附件驗(yàn)證總結(jié)：對(duì)通脈顆粒在連續(xù)三批生產(chǎn)過(guò)程中外包裝工序進(jìn) 行考察，總結(jié)如下：批號(hào)項(xiàng)目、工藝要求成品率三93%紙盒物料平衡100%紙盒耗率1%說(shuō)明書物料平衡100%說(shuō)明書耗率1%外觀*應(yīng)符合規(guī)定*說(shuō)明書數(shù)量、折疊符合要求；批號(hào)、生產(chǎn)日期、 有效期準(zhǔn)確、清晰、端正；紙箱裝量準(zhǔn)確、封口嚴(yán) 實(shí)牢固。驗(yàn)證結(jié)論:檢查人：復(fù)核人：QA :日期：七、產(chǎn)品的檢驗(yàn)7.1按產(chǎn)品的中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。7.2驗(yàn)證中生產(chǎn)通脈顆粒，按質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)進(jìn)行取樣，按檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)

18、行 中間產(chǎn)品、待包裝品、成品檢驗(yàn)。檢驗(yàn)記錄見(jiàn)質(zhì)量部存檔原始記錄。檢驗(yàn) 合格報(bào)告書見(jiàn)通脈顆粒批生產(chǎn)記錄。7.3判斷標(biāo)準(zhǔn)：中間產(chǎn)品、成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。八、偏差調(diào)查：對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中發(fā)生的偏差結(jié)果進(jìn)行說(shuō)明，內(nèi)容包括可 接受標(biāo)準(zhǔn)的正當(dāng)性和對(duì)操作的影響，如果沒(méi)有偏差，則不用填寫。偏差描述：偏差處理并證明其可接受：對(duì)操作、功能和工藝的影響：評(píng)價(jià)者：日期：復(fù)核者：日期：九、再驗(yàn)證；如果存在下列情形之一時(shí)，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝的再驗(yàn)證。生產(chǎn)工藝做了重要修改，需再驗(yàn)證。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程發(fā)生重大變化，需再驗(yàn)證。生產(chǎn)設(shè)施、主要設(shè)備有重大變更，需再驗(yàn)證。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化，需再驗(yàn)證。到達(dá)規(guī)定的再驗(yàn)證周期，需再驗(yàn)證。 十、結(jié)果評(píng)價(jià)與結(jié)論 驗(yàn)證小組對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論。 對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：1